Cullins

A Cullins hidrofób fehérjék családja , amely  az ubiquitin ligázok ( E3) vázaként szolgál . Úgy tűnik, hogy minden eukarióta rendelkezik cullinokkal. A RING fehérjékkel kombinálva culin-RING ubiquitin ligázokat (CRL) képeznek , amelyek nagyon változatosak és számos sejtfolyamatban szerepet játszanak , például a proteolízisben (elpusztítják a sejtfehérjék körülbelül 20%-át [1]). ), epigenetikai szabályozás [2] , szalicilsav által közvetített növényi immunitás munkája [3] [4] .

Funkciók

A Cullin-RING ubiquitin ligázok (CRL-ek), mint például a Cul1 (SCF), szükségesek a fehérjék megcélzásához az ubiquitin által közvetített eliminációhoz; mint ilyenek, összetételükben és funkciójukban változatosak, szabályozzák a folyamatokat a glükózérzékenységtől és a DNS-replikációtól a végtagképződésig és a cirkadián ritmusig [5] . A CRL katalitikus magja a RING fehérjéből és a cullin család egy tagjából áll. Például a Cul1 -ben a Cullin homológ C-terminális doménje köti a RING fehérjét. Úgy tűnik, hogy a RING fehérje az ubiquitin konjugáló enzimek (E2S) dokkolóhelyeként működik. Más fehérjék cullin homológ domént tartalmaznak; ezek a fehérjék közé tartozik az APC2 , az anafázis /cikloszóma stimulációs komplex alegysége , és a PARC, amely a p53 citoplazmatikus horgonyja ; mind az APC2, mind a PARC rendelkezik ubiquitin ligáz aktivitással. A cullins N-terminális régiója változékonyabb, és specifikus adapterfehérjékkel való kölcsönhatásra használják [6] [7] [8] .

Az APC2 kivételével a cullin család minden tagját módosítja a Nedd8 , és több cullin is működik az ubiquitin-függő proteolízisben , amely folyamatban a 26S proteaszóma felismeri, majd lebontja a K48- kapcsolt poliubiquitinnel jelölt célfehérjét. láncok . A Nedd8/Rub1 egy kis ubiquitin-szerű fehérje, amelyről eredetileg a Cdc53-hoz, az SCF (Skp1-Cdc53/Cul1 -F-box protein ) és az E3 ubiquitin-liáz komplex Cullin-komponenséhez konjugáltnak találták a Saccharomyces cerevisiae (baker's )-ben. ). A Nedd8 módosítása most a Metazoa sejtciklus szabályozásának és embriogenezisének alapvetően fontos szabályozási útjaként jelenik meg . A Cullins az egyetlen azonosított szubsztrát a Nedd8-cal történő módosításhoz. A nem-diláció (azaz Nedd8-cal történő módosítás) a Nedd8-maradék kovalens kapcsolódásához vezet a cullin konzervált lizin - maradékához [9] . A Nedd8-nak a Cullinhoz való csatlakoztatása a feltételezések szerint aktiválja Cullint és instabillá teszi. A fordított folyamat, a denediláció, a cullinokat stabillá teszi, és lehetővé teszi az E3 ubiquitin ligáz munkáját, amelyhez cullin szükséges. A denedilációt a COP9 szignáloszóma (CSN) végzi, amely izopeptidáz aktivitással rendelkezik [10] .

Családtagok

Az emberi genom hét gént tartalmaz, amelyek a cullin család fehérjéit kódolják [6] :

• CUL1 , az SCF komplex része
• CUL2 , az ECS komplex része (Elongin С - CUL2 - SOCS doboz)
• CUL3 , a CUL3-BTB komplex része
• CUL4A
• CUL4B
• CUL5
• CUL7
• a távolabbi tagokat ANAPC2 -nek nevezik , amely az anafázisos stimulációs komplexum része .

Klinikai jelentősége

A Cullin-1-ről kimutatták, hogy részt vesz a prosztatarák kialakulásában [11] . A Cullin-4B tumorstimuláló hatással rendelkezik, és számos humán ráktípusban e fehérje túlzott expressziója figyelhető meg [2] , különösen májrákban [12] . A Cullin-RING ubiquitin ligáz különböző lépései, beleértve a nem-dilációt is, fontos célpontjai a rákellenes gyógyszerfejlesztésnek [1] [13] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 Wu S. , Yu L. A cullin-RING ligázok megcélzása a rák kezelésére: indokok, előrelépések és terápiás vonatkozások.  (angol)  // Citotechnológia. - 2015. - doi : 10.1007/s10616-015-9870-0 . — PMID 25899169 .
2. ↑ 1 2 Yuan J. , Jiang B. , Zhang A. , Qian Y. , Tan H. , Gao J. , Shao C. , Gong Y. Felgyorsult hepatocelluláris karcinóma kialakulása CUL4B transzgenikus egerekben.  (angol)  // Oncotarget. - 2015. - PMID 25945838 .
3. ↑ Furniss JJ , Spoel SH Cullin-RING ubiquitin ligázok a szalicilsav által közvetített növényi immunjelátvitelben.  (angol)  // A növénytudomány határai. - 2015. - Kt. 6. - P. 154. - doi : 10.3389/fpls.2015.00154 . — PMID 25821454 .
4. ↑ Bosu DR , Kipreos ET Cullin-RING ubiquitin ligázok: globális szabályozási és aktiválási ciklusok.  (angol)  // Sejtosztódás. - 2008. - Vol. 3. - P. 7. - doi : 10.1186/1747-1028-3-7 . — PMID 18282298 .
5. ↑ Kipreos ET , Lander LE , Wing JP , He WW , Hedgecock EM cul-1 szükséges a C. elegans sejtciklusának kilépéséhez, és egy új géncsaládot azonosít.  (angol)  // Cell. - 1996. - 1. évf. 85, sz. 6 . - P. 829-839. — PMID 8681378 .
6. ↑ 1 2 Petroski MD , Deshaies RJ A cullin-RING ubiquitin ligázok működése és szabályozása.  (angol)  // Természetismertetők. Molekuláris sejtbiológia. - 2005. - 20. évf. 6, sz. 1 . - P. 9-20. doi : 10.1038 / nrm1547 . — PMID 15688063 .
7. ↑ Zheng N. , Schulman BA , Song L. , Miller JJ , Jeffrey PD , Wang P. , Chu C. , Koepp DM , Elledge SJ , Pagano M. , Conaway RC , Conaway JW , Harper JW , Pavletich theNP Structure Cul1-Rbx1-Skp1-F boxSkp2 SCF ubiquitin ligáz komplex.  (angol)  // Természet. - 2002. - 20. évf. 416. sz. 6882 . - P. 703-709. - doi : 10.1038/416703a . — PMID 11961546 .
8. ↑ Goldenberg SJ , Cascio TC , Shumway SD , Garbutt KC , Liu J. , Xiong Y. , Zheng N. A Cand1-Cul1-Roc1 komplex szerkezete feltárja a több alegységtől függő cullin-függő ubiquitin ligasok összeállításának szabályozási mechanizmusait.  (angol)  // Cell. - 2004. - 20. évf. 119. sz. 4 . - P. 517-528. - doi : 10.1016/j.cell.2004.10.019 . — PMID 15537541 .
9. ↑ Pan ZQ , Kentsis A. , Dias DC , Yamoah K. , Wu K. Nedd8 a cullinon: gyorsforgalmi út építése a fehérjepusztításhoz.  (angol)  // Onkogén. - 2004. - 20. évf. 23. sz. 11 . - P. 1985-1997. - doi : 10.1038/sj.onc.1207414 . — PMID 15021886 .
10. ↑ Cullin-3. Evolúciós homológok .  (határozatlan) (nem elérhető link)
11. ↑ Jiang H. , He D. , Xu H. , Liu J. , Qu L. , Tong S. A Cullin-1 elősegíti a sejtproliferációt a sejtciklus szabályozásán keresztül, és újdonság a prosztatarákban.  (angol)  // Nemzetközi klinikai és kísérleti patológia folyóirat. - 2015. - Kt. 8, sz. 2 . - P. 1575-1583. — PMID 25973042 .
12. ↑ Mok M. Ts , Cheng AS CUL4B: egy új epigenetikai hajtóerő a Wnt/β-catenin-dependens hepatocarcinogenesisben.  (angol)  // The Journal of Patology. - 2015. - Kt. 236. sz. 1 . - P. 1-4. - doi : 10.1002/path.4512 . — PMID 25664533 .
13. ↑ Bulatov E. , Ciulli A. Cullin-RING E3 ubiquitin ligázok célzása gyógyszerkutatáshoz: szerkezet, összeállítás és kismolekulájú moduláció.  (angol)  // The Biochemical Journal. - 2015. - Kt. 467. sz. 3 . - P. 365-386. - doi : 10.1042/BJ20141450 . — PMID 25886174 .

Irodalom

• Petroski MD , Deshaies RJ A cullin-RING ubiquitin ligázok funkciója és szabályozása.  (angol)  // Természetismertetők. Molekuláris sejtbiológia. - 2005. - 20. évf. 6, sz. 1 . - P. 9-20. doi :/ nrm1547 . — PMID 15688063 .
• Chen Z. , Sui J. , Zhang F. , Zhang C. Cullin család fehérjéi és tumorigenezis: genetikai asszociáció és molekuláris mechanizmusok.  (angol)  // Journal of Cancer. - 2015. - Kt. 6, sz. 3 . - P. 233-242. - doi : 10.7150/jca.11076 . — PMID 25663940 .
• Enchev RI , Schulman BA , Peter M. Fehérje neddiláció: a cullin-RING ligázokon túl.  (angol)  // Természetismertetők. Molekuláris sejtbiológia. - 2015. - Kt. 16. sz. 1 . - P. 30-44. - doi : 10.1038/nrm3919 . — PMID 25531226 .

Linkek

• Cullin család - Sanger Institute honlapja.
• MeSH Cullin+Proteins