Idiopátiás hiperszomnia

Az idiopátiás hiperszomnia  egy neurológiai rendellenesség, amelyet elsősorban a túlzott nappali álmosság jellemez. [1] A történelem során a betegséget ritkán diagnosztizálták, és a korai diagnózis nehéz. Az idiopátiás hiperszomnia krónikus, egész életen át tartó állapot, és emiatt gyengítőnek tekintik. [2] A betegséggel kapcsolatos tudatosság szintje továbbra is alacsony, ami gyakran a betegségben szenvedők megbélyegzéséhez vezet. A betegségre nincs gyógymód, de számos off-label gyógyszer áll rendelkezésre a tünetek enyhítésére, és elsősorban narkolepszia kezelésére használják . [3]

Az orvosi szakirodalomban az idiopátiás hiperszomniának is vannak olyan nevei, mint IG, IHC, primer hypersomnia vagy centrális hipersomnia. A Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve az idiopátiás hiperszomniát úgy határozza meg, mint túlzott nappali álmosságot, narkolepszia vagy más alvászavarok nélkül. [4] Az idiopátiás hiperszomniát olyan körülmények között diagnosztizálják, ahol nincs más orvosi diagnózis, amely másodlagos hiperszomnia kialakulására utalhatna , és túlzott álmosság jellemzi az éjszakai alvás normál minősége és mennyisége ellenére (és néha a fokozott éjszakai alvás ellenére is) . Egyes tudósok úgy vélik, hogy az idiopátiás hiperszomnia a cirkadián ritmust szabályozó agyi rendszerekkel kapcsolatos problémák eredménye . [5] Néhány évvel ezelőtt a benzodiazepinek osztályába tartozó gyógyszerekhez hasonló anyagot találtak egyes idiopátiás hiperszomniában szenvedő betegek agy- gerincvelői folyadékaiban , amely megfelelő hatást gyakorolt ​​a GABA -ra , egy neurotranszmitterre, amelyről úgy gondolják, hogy felelős az egyén éberségi szintjéért [6] ] .

Osztályozás

Az elsődleges és másodlagos hiperszomnia megkülönböztetése mellett az Alvási Zavarok Nemzetközi Osztályozása (ICSD) 2001-ben a következő típusú hypersomnia-t osztályozta: idiopátiás hypersomnia, narkolepszia és visszatérő hypersomnia (pl. Kleine-Levin-szindróma ). [5]

Az ICRC 2001-ben az idiopátiás hiperszomniát a következőképpen határozza meg: "a központi idegrendszer olyan rendellenessége, amely normális vagy hosszan tartó éjszakai alvási epizódhoz és túlzott álmossághoz kapcsolódik, amely hosszan tartó (1-2 órás) NREM alvási epizódokból áll." [2] Az ICRS kezdetben az idiopátiás hiperszomnia két formáját dokumentálta: „1) poliszimptomatikus forma éjszakai és nappali alvással, abnormálisan hosszú időtartamú, „részegtelenített” hatással az ébredésre; 2) monoszimptómás forma, amely csak túlzott nappali álmosságban nyilvánul meg. Ezeket a formákat később „hosszú alvási idővel járó idiopátiás hiperszomniának”, illetve „hosszú alvási idő nélküli idiopátiás hiperszomniának” nevezték el. [7]

Ez a besorolás folyamatosan bővült, mivel az újabb kutatások összefüggést állapítottak meg a narkolepszia és az idiopátiás hiperszomnia között. [8] Jelenleg az ICRC harmadik kiadása jelenik meg, és az új osztályozás a hypocretin -hiányos narkolepsziát "1-es típusú narkolepsziának" fogja nevezni, amely szinte mindig a kataplexiához kapcsolódik . A többi hiperszomniát a REM alvási fázisok jelenléte szerint osztályozzák . Ezeket 2-es típusú "narkolepsziának" nevezik, 2 vagy több REM alvási epizóddal az alvási látencia teszttel (STLS) mérve, és "idiopátiás hiperszomniának" 2-nél kevesebb REM alvási epizóddal. [9]

Azonban "nincs bizonyíték arra, hogy a patofiziológia vagy a terápiás válasz szignifikánsan különbözik a hiperszomniában REM alvással vagy anélkül, alvási látencia teszttel mérve." [9] Tekintettel az idiopátiás hiperszomnia és a narkolepszia közötti átfedésre, a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve ( DSM-5 ) ötödik kiadása frissítette az elsődleges hiperszomniák osztályozását is. Az idiopátiás hiperszomniát hosszú alvási idővel vagy anélkül átsorolták, és „nagy alvászavarnak” nevezték el. Ezen túlmenően, a „súlyos alvászavar” magában foglalja az összes hipersomnia-szindrómát, amelyet nem az alacsony hypocretin okoz, beleértve nemcsak az idiopátiás hiperszomniát, hanem a kataplexia nélküli narkolepsziát és a hosszan tartó (napi 10 óránál több) alvást igénylő betegeket is. [9] [10] [11]

Epidemiológia

Az idiopátiás hiperszomnia tünetei jellemzően serdülőkorban jelentkeznek, bár később is jelentkezhetnek. [12] A rendellenesség általában lassan, több hónap vagy év alatt alakul ki, és ezalatt az időszak alatt rendszerint rosszabbodik. [8] A kezdetben progresszív, idiopátiás hypersomnia leggyakrabban stabilizálódik és egy életen át tart. [2] Spontán remisszió a betegek 10-15%-ánál fordul elő. [13] [14]

Korlátozott epidemiológiai adatok szerint az idiopátiás hypersomnia némileg elterjedt a nők körében (1,8-1). [15] Gyakoriak a családi esetek, 25%-tól 66%-ig terjednek, egyértelmű örökletes tényező nélkül." [7]

Az idiopátiás hiperszomniát régóta ritka betegségnek tekintik, amelyről úgy tartják, hogy tízszer ritkább, mint a narkolepsziánál. [7] Bár az idiopátiás hiperszomnia valódi prevalenciája nem ismert, prevalenciája 1:10 000 és 1: 25 000 (hosszú alvási forma) és 1: 11 000 és 100 000 (a nem alvás forma) között van. . [16] A pontosabb értékelést "nehezíti az egyértelmű biológiai markerek hiánya" és az "egyértelmű diagnosztikai kritériumok" hiánya. [17]

Mivel az idiopátiás hiperszomnia ritka betegségnek számít, nem kap megfelelő figyelmet a hatóságok és a kutatók részéről. A betegség a legszélesebb körben ismert Észak-Amerikában és Európában, ahol programok vannak a betegségben szenvedő betegek és családok megsegítésére. [tizennyolc]

Tünetek

Az idiopátiás hiperszomniában szenvedő betegek túlzott álmosságot tapasztalnak a nap folyamán, annak ellenére, hogy „megfelelő vagy gyakrabban rendkívül sok alvást (pl. több mint 10 órát naponta)” alszanak. [5] Az alvás általában mély, és az ébredés még többszöri riasztás esetén is nehézkes. Annak ellenére, hogy több alvásra van szüksége, mint amennyit a szervezet igényel, az ilyen betegek nyugtalanul ébrednek, és nyávogásszerű állapotban is szenvedhetnek , amelyet súlyos formában gyakran "alvásrészegnek" neveznek (jelentős tájékozódási zavar ébredéskor) . [19] A nappali szunyók általában elég hosszúak (akár több óráig is), hogy ne legyenek frissítőek (míg a szunyókálások frissítenek narkolepsziában). [5] Alvásparalízis és hipnagógia is előfordulhat . [nyolc]

Számos tanulmány kimutatta az egyéb tünetek gyakoriságának növekedését idiopátiás hiperszomniában szenvedő betegeknél, bár nem világos, hogy ezeket a tüneteket idiopátiás hypersomnia okozza-e. [8] [20] Ezek a tünetek közé tartozik a szívdobogás, az emésztési problémák és a testhőmérséklet szabályozása, valamint a kognitív problémák, beleértve a memória-, figyelem- és koncentrációs problémákat. [20] Az idiopátiás hiperszomnia esetén a szorongás és a depresszió nagy valószínűséggel egy krónikus betegségre adott válasz. [8] A vegetovaszkuláris dystonia tüneteit jegyezték fel , mint például a végtagok zsibbadása és hidegsége, ájulás és fejfájás. [20] Az étkezési vágy és az impotencia összefüggésbe hozható az idiopátiás hiperszomniával is. Ezenkívül néhány beteg "túlérzékenységet tapasztal a nyugtatókra, például érzéstelenítőkre, altatókra vagy alkoholra". [21] A tünetek intenzitása gyakran hetek, hónapok vagy évek között változik, és érdemes megjegyezni, hogy a nőknél néha a tünetek a menstruáció előtt súlyosbodnak. [21] Sok beteg krónikusan késik a munkából és az iskolából [22] , és idővel elveszítheti a családi, közösségi, szakmai vagy más életterületeken való működési képességét. [23]

Etiológia

Ellentétben a kataplexiával járó narkolepsziával , amelynek egyértelmű oka van (a hypocretin-termelő neuronok autoimmun pusztulása), az idiopátiás hiperszomnia oka egészen a közelmúltig ismeretlen volt, innen ered ennek a rendellenességnek a neve. A kutatók azonban számos, a HCI-vel kapcsolatos rendellenességet azonosítottak, amelyek további kutatásokkal segíthetnek meghatározni a betegség etiológiáját. [9]

Kísérleti állatokban a noradrenerg neuronok pusztulása hipersomnia jelenséget okozott; az adrenerg neuronok károsodása szintén hipersomniához vezet. Az idiopátiás hiperszomnia a noradrenalin rendszer hibás működésével és az agy- gerincvelői folyadék csökkent hisztaminszintjével is összefügg . [24] A kutatók kóros túlérzékenységet találtak a GABA -val (az agyban a szedációért felelős fő vegyi anyaggal) szemben a centrális hiperszomniában, nevezetesen idiopátiás hypersomniában, kataplexia nélküli narkolepsziában és hosszú alvásidővel rendelkező betegek egy csoportjában. Egy kis (500-300 dalton) természetes eredetű biológiailag aktív anyagot (valószínűleg peptidet , mivel tripszinre érzékeny ) sikerült kimutatniuk a betegek agy-gerincvelői folyadékában. Bár ennek az anyagnak a kémiai szerkezetének további azonosítása szükséges, ebben a szakaszban már "altatónak" nevezik, mivel kimutatták, hogy a GABA-receptorok fokozott reaktivitását okozza, ami fokozza a szedációt vagy az álmosságot. [25] [26]

Diagnosztika

Az idiopátiás hiperszomniát a történelem során „nehéz volt korán diagnosztizálni”, különösen azért, mert a túlzott nappali álmosságot számos más állapot is okozhatja. Így a diagnózis idején sok beteg már sok éve szenvedett ettől a betegségtől [2] .

Tovább bonyolítja a diagnózist, hogy az idiopátiás hypersomniában nincsenek egyértelmű klinikai megnyilvánulások. Míg a narkolepszia kataplexiával és REM-alvás epizódjaival , a Klein-Levin-szindróma pedig hiperfágiával (kényszeres étkezési sóvárgással) és hiperszexualitással jár , az idiopátiás hiperszomniának nincsenek ilyen nyilvánvaló tünetei, kivéve talán az "alvási részegséget". "Ennélfogva megvolt az a tendencia, hogy a túlzott nappali álmosság minden nehéz esetét idiopátiás hiperszomniának minősítsék." Például a felső légúti rezisztencia szindrómát és a késleltetett alvásfázis szindrómát korábban összekeverték az idiopátiás hiperszomniával, de idővel ezeket a rendellenességeket tanulmányozták és elkülönítették az elsődleges hypersomniától, így az orvosok ma már megbízhatóbban tudják kizárni a túlzott nappali álmosság ezen okait annak érdekében, hogy idiopátiás hiperszomnia diagnosztizálása. [27] Mindazonáltal még a hiperszomnia egyéb okainak fennállása esetén is gondosan fel kell mérni ezen etiológiai tényezők hatását a túlzott nappali álmosság panaszára, és ha a nappali álmosságra irányuló összes kezelés nem enyhíti, az idiopátiás hiperszomniát kell diagnózisnak tekintendő. » [28]

A túlzott nappali álmosság súlyossága számszerűsíthető szubjektív skálákkal, mint például az Epworth Sleepiness Scale vagy a Stanford Sleepiness Scale, valamint objektív tesztekkel, beleértve az alvási késleltetést is. [7] [29]

Az idiopátiás hiperszomniában szenvedő betegeknél a poliszomnográfia általában, bár nem mindig, rövid alvási késleltetést, megnövekedett nem-REM-alvási arányt és az alvás közbeni alvás magas hatékonyságát mutatja. "A REM-latenciák és a könnyű alvás és a REM-alvás százalékos aránya normális volt a normálhoz képest." [13]

Fontos megjegyezni, hogy bár az alvási látencia általában rövid idiopátiás hipersomniában, a klinikai kép nem mindig egyezik az MTLS-éval. Valójában „az 5 percnél hosszabb alvási késleltetés nem ritka a klinikailag súlyos hipersomniában szenvedő betegeknél”. [2]

Míg az MTLS a legjobb eszköz a túlzott nappali álmosság diagnosztizálására, nem képes rögzíteni a megbízhatatlan nappali álmosságot, amely gyakran előfordul idiopátiás hiperszomniában. Bonyolítja a diagnózist, hogy a kutatók több csoportja normális MTLS-eredményeket talált olyan betegeknél, akiknél úgy tűnik, hogy idiopátiás hiperszomniában szenvednek. Ezért, ha idiopátiás hiperszomnia gyanúja merül fel, a tudósok folyamatos, 24 órás poliszomnográfia elvégzését javasolják . [23] Ezen túlmenően, a cerebrospinális folyadék elemzése is elvégezhető a megfelelő hipokretinszint ellenőrzésére (a kataplexiával járó narkolepszia kizárására), valamint annak megállapítására, hogy a páciens agy-gerincvelői folyadéka növeli-e a GABA-receptor-érzékenységet (ami sok esetben az alapja lehet idiopátiás hypersomnia és narkolepszia kataplexia nélkül). [5] Általánosságban elmondható, hogy nagyon kevés olyan laboratórium van, amely képes elvégezni a cerebrospinális folyadék ilyen elemzését. Azt is fontos megjegyezni, hogy bár a narkolepszia szorosan összefügg az en:HLA-DQB1 *0602 genotípussal, [9] a HLA tipizálás nem megbízható módszer az idiopátiás hiperszomnia pozitív diagnózisában [27] annak ellenére, hogy egyes jelentések szerint a HLA Cw2 és a DRS gyakoriságának növekedése idiopátiás hiperszomniában szenvedő betegeknél." [27]

Terápia

Az idiopátiás hiperszomnia jelenleg gyógyíthatatlan. Ezenkívül, mivel a betegség hátterében álló mechanizmus nem teljesen ismert, a kezelési kísérletek általában a tünetek enyhítésére összpontosítanak. Bár számos , az FDA által jóváhagyott gyógyszer létezik a narkolepszia kezelésére, az idiopátiás hiperszomnia kezelésére nincs jóváhagyott gyógyszer. Így a narkolepszia kezelésére használt analeptikumokat gyakran alkalmazzák az idiopátiás hiperszomnia esetében is. "Az ilyen típusú kezelést nem vizsgálták alaposan idiopátiás hipersomniában szenvedő betegeknél, és egyes betegek nem tapasztalnak jelentős javulást a tünetekben, miközben ezeket a gyógyszereket szedik." [harminc]

A jelenlegi kutatások azonban azt sugallják, hogy néhány más gyógyszer ígéretes az idiopátiás hiperszomnia kezelésére. "Miután jobban megértjük az álmosságot és az álmatlanságot szabályozó agyi rendszereket, a tudósok könnyebben tudnak olyan kezeléseket kifejleszteni, amelyek megcélozzák ezeket a rendszereket." [harminc]

A gyógyszerek mellett a viselkedésterápia és az alváshigiénia kiegészítése javasolt, bár ezek a betegség lefolyását csekély mértékben befolyásolják. [31] Az alvás ütemezése haszontalan, mivel az alvás mindig hosszú és nem frissít." [13] Bár a CBT nem csökkenti a nappali álmosságot, célja leggyakrabban az, hogy segítse a betegeket csökkenteni negatív érzelmi reakcióikat (pl. frusztráció ). , düh . , depresszió ) a betegség tüneteivel.Ezen túlmenően, mivel az idiopátiás hiperszomnia "egy házasság felbomlásához vezethet, a beteg párjával a tünetekről és a kezelési lehetőségekről folytatott átfogó konzultáció része lehet a betegség átfogó kezelési tervének. A rokonok, barátok, kollégák oktatása segíti a beteg életminőségének javítását e gyógyíthatatlan betegség jelenlétében.

Általában az idiopátiás hypersomnia ( off label ) kezelésére használt gyógyszerek csak részben segítenek megbirkózni a betegség tüneteivel.

Pszichostimulánsok

Számos pszichostimuláns létezik, amelyeket az FDA jóváhagyott a narkolepszia által okozott túlzott álmosság kezelésére. Ide tartozik például a metilfenidát (Ritalin) és a dextroamfetamin . A szelegilinnek is lehet némi hatékonysága, mivel "elsősorban az amfetamin metabolikus prekurzora, hatásainak nagy részét az amfetamin metabolizmusán keresztül fejti ki". [9] Míg a stimulánsok rövid és középtávon hatékonyak lehetnek az álmosság csökkentésében, hosszú távon ritkán hatásosak, mivel a betegek ellenállóvá válnak ezekkel a hatásokkal szemben. Ezenkívül vannak kellemetlen mellékhatások, beleértve a szívproblémákat, az erőszakos viselkedést és a függőséget. [harminc]

A mazindol egy amfetaminszerű stimuláns, "amely hatékony a narkoleptikumok hipersomniájának kezelésében".

Analeptikumok és gátlók

A narkolepszia kezelésére használt analeptikumok közé tartozik a modafinil és az armodafinil . Farmakológiájuk nem teljesen ismert, de ezek a gyógyszerek "úgy tűnik, hogy befolyásolják az agy kémiáját, amely elősegíti az ébrenlétet". [30] Növelik a hipotalamusz hisztamin szintjét , [32] és ismert, hogy dopamin transzporterekhez kötődnek , ezáltal gátolják a dopamin újrafelvételét. A modafinil kellemetlen mellékhatásokat okozhat, beleértve az émelygést, fejfájást, szájszárazságot egyes betegeknél, míg mások nem számolnak be javulásról még viszonylag magas dózisok esetén sem. [33]

Az atomoxetin (Európában a Reboxetine) egy adrenerg újrafelvétel-gátló, amely fokozza az ébrenlétet (általában kevésbé hatékony, mint a dopaminra ható gyógyszerek). [9]

A Ritanserin egy szerotonin antagonista, amely "javította a nappali éberséget és a szubjektív alvásminőséget a hagyományos narkolepszia elleni gyógyszerekkel kezelt betegeknél". Adjuváns (más elsődleges gyógyszerek adalékanyaga) gyógyszernek szánják, és bár az Egyesült Államokban nem elérhető, Európában elérhető. [34]

Nátrium-hidroxi-butirát

A nátrium-oxibutirát ( Xyrem™ ) egy ritka betegségek gyógyszere , amelyet kifejezetten a narkolepszia kezelésére fejlesztettek ki. Úgy tűnik, hogy elősegíti a mély alvást és javítja a nappali álmosságot (valamint a kataplexiát) narkoplexiában szenvedő betegeknél; azonban "hatékonysága idiopátiás hypersomnia ellen nem bizonyított". [harminc]

2021-ben a Xywav [35] engedélyt kapott az idiopátiás hiperszomnia kezelésére .

A hisztaminra ható gyógyszerek

"A hisztaminnak az ébrenlétet elősegítő szerepe alapján (az antihisztaminok, például a difenhidramin gyakori mellékhatása az álmosság), hisztamin-célzott gyógyszerek fejlesztés alatt állnak." [30] Vizsgálat alatt áll, hogy a H3 antagonisták (pl. olyan vegyületek, mint a Pitolysant , amelyek ébrenlétet elősegítő hisztamin-aminokat bocsátanak ki) hasznosak-e ébrenlétet elősegítő gyógyszerekként az idiopátiás hiperszomnia kezelésében. [9]

A GABA-ra ható gyógyszerek

Tekintettel arra, hogy a túlaktív GABA-receptorok képesek kiváltani az idiopátiás hiperszomnia tüneteit, jelenleg olyan gyógyszereket vizsgálnak, amelyek ellensúlyozhatják ezt a hatást: ezek közé tartozik a klaritromicin és a flumazenil .