E-box

Az E-box (Enhancer Box) egy olyan DNS-szekvencia, amely az eukarióták bizonyos promóterrégióiban található , és amely fehérjekötő helyként működik, és megállapították, hogy szabályozza a génexpressziót neuronokban , izmokban és más szövetekben. [1] Az ilyen DNS-szekvencia specifikációja a CANNTG (ahol N bármely nukleotid lehet ), palindrom kanonikus szekvenciával . A CACGTG [2] -t transzkripciós faktorok ismerik fel és kötik hozzá a géntranszkripció elindításához . Miután a transzkripciós faktorok az E-boxon keresztül kötődnek a promoterekhez, más enzimek is kötődhetnek a promoterhez, és elősegíthetik az mRNS átírását a DNS -ből .

Felfedezés

Az E-boxot a Susumu Tonegawa és a  Walter Gilbert Laboratories együttműködésében fedezték fel 1985-ben, mint a nehézlánc immunglobulin -fokozók vezérlőelemét .  [3] [4] Azt találták, hogy a szövetspecifikus transzkripciót fokozó elemben egy 140 bázispárból álló régió elegendő a transzkripció különböző szintjének növeléséhez a különböző szövetekben és szekvenciákban. Feltételezték, hogy bizonyos szövetek által termelt fehérjék részt vesznek ezekben az erősítőkben, hogy aktiválják a génkészleteket , amikor a sejtek differenciálódnak.

1989-ben David Baltimore laboratóriuma felfedezte az első két E-boxhoz kapcsolódó fehérjét, az E12-t és az E47-et. [5] Ezek az immunglobulin fokozók fehérje heterodimerekként kapcsolhatók össze bHLH doméneken keresztül. 1990-ben egy másik E-fehérje, az ITF-2A (később E2-2Alt néven) felhasználásával azt találták, hogy lehetséges egy immunglobulint könnyűlánc -fokozókhoz kötni . [6] Két évvel később a HeLa sejtekből származó cDNS -könyvtár vizsgálatakor egy harmadik E-box-kötő fehérjét, a HEB-et fedezték fel . [7] Az E2-2 splicing variánst 1997-ben fedezték fel, és az izomspecifikus gének promóter -gátlását találták . [nyolc]

Azóta a kutatók megállapították, hogy az E-box befolyásolja a géntranszkripciót egyes eukariótákban , és olyan E-box kötőfaktorokat találtak, amelyek azonosítják az E-Box konszenzusos szekvenciáit [9] Több kísérlet kimutatta, hogy az E-box a cirkadián órát tartalmazó transzkripciós-transzlációs visszacsatolási hurok szerves része.

Összekapcsolás e-box segítségével

Az E-box kötő fehérjék fontos szerepet játszanak a transzkripciós aktivitás szabályozásában. Ezek a fehérjék általában tartalmaznak egy alapvető hélix -hurok-hélix fehérje szerkezeti motívumot , amely lehetővé teszi számukra, hogy dimerként kötődjenek .  [10] Ez a motívum két amfipatikus α-hélixből áll, amelyeket egy vagy több β-kanyart képező aminosavak kis szekvenciája választ el egymástól . Ezen α-hélixek közötti hidrofób kölcsönhatások során a dimerizáció stabilizálódik. Ezenkívül minden bHLH monomernek van egy mag régiója, amely segíti a bHLH monomer és az E-box közötti kölcsönös felismerést (a mag régió kölcsönhatásba lép a DNS nagy barázdájával ). A DNS -motívumtól ("CAGCTG" vagy "CACGTG") függően a bHLH fehérje különböző bázikus csoportokat tartalmaz.

Az E-box kötődést egerekben a Zn2 + modulálja . A CT-ben gazdag régiók (CTRR-ek), amelyek az E-boxtól körülbelül 23 nukleotiddal feljebb helyezkednek el, elengedhetetlenek a BMAL1 / NPAS2 és BMAL1/ CLOCK cirkadián gének E-box kötéséhez, transzaktivációjához (a genetikai expresszió sebességének növeléséhez) és transzkripciójához. komplexek. [tizenegy]

A különböző E-boxok kötődési specifitása tükröződik funkciójukban. A különböző funkciójú e-boxok különböző mennyiségű és típusú kötőfaktorral rendelkeznek. [12]

Az E-box konszenzusszekvenciája általában CANNTG; Vannak azonban más, hasonló sorrendű E-boxok is, amelyeket nem kanonikus E-boxoknak neveznek. Ide tartoznak, de nem kizárólagosan:

• A CACGTT szekvencia 20 bp-ra van a PER2 géntől felfelé, és szabályozza annak expresszióját [13]
• A CAGCTT szekvencia a MyoD -t használja fő erősítőként [14]
• CACCTCGTGAC szekvencia a humán és patkány APOE proximális promoter régiójában , amely a lipoproteinek fehérje komponense . [tizenöt]

Szerep a cirkadián órán

Az E-box génszabályozás és a cirkadián óra közötti kapcsolatot 1997-ben fedezték fel, amikor Hao, Allen és Hardin (Texas A&M Egyetem Biológiai Tanszéke) elemezte a Drosophila melanogaster génoszcillációs periódusának ritmikusságát . [16] Egy cirkadián transzkripciót fokozó gént találtak egy 69 bp DNS -fragmensben . A fehérjeszinttől függően az enhanszer növeli az mRNS transzkripció szintjét LD (világos-sötét) és DD (állandó sötét) körülmények között is. Az enhanszerre a génexpresszió szintjének növeléséhez volt szükség, de nem a cirkadián ritmushoz. Önállóan is működik a BMAL1 / CLOCK komplex célpontjaként.

Az E-box fontos szerepet játszik a cirkadián génekben ; Eddig kilenc zárt cirkadián gént azonosítottak: PER1 , Per2 , BHLHB2 , BHLHB3 , CRY1 , DBP , Nr1d1 , Nr1d2 és RORC . [17] Mivel az E-box több cirkadián génhez kapcsolódik, lehetséges, hogy a hozzá kapcsolódó gének és fehérjék "fontos és sérülékeny pontjai a cirkadián rendszerben". [tizennyolc]

Az E-box a cirkadián fázisú transzkripciós faktorok öt legnagyobb családjának egyike, és a legtöbb szövetben megtalálható. [19] Összesen 320 gént szabályozó E-box található az SCN-ben ( suprachiasmaticus nucleus ), a májban , az aortában , a mellékvesékben , a WAT-ban ( fehér zsírszövet ), az agyban , a pitvarban , a kamrában , a prefrontális kéregben , a vázizomzatban , a BAT-ban. barna zsírszövetek ) és a koponyaboltozat csontjai.

Az E-box az ÓRA -függő elemekhez hasonlóan (EL-box; GGCACGAGGC) is fontos az óraszabályozó gének cirkadián ritmusának fenntartásában . A normál E-boxhoz hasonlóan az E-boxhoz hasonló óravezérlők is indukálhatják a BMAL1 /CLOCK transzkripciót, ami aztán más, géneket tartalmazó EL-boxokban (Ank, DBP, Nr1d1) történő expresszióhoz vezethet. [20] Vannak azonban különbségek az EL-box és a hagyományos E-box között. A Dec1 és DEC2 elnyomása erősebben hat az E-boxra, mint az EL-boxra. Ezenkívül a Hes1, amely egy másik konszenzus szekvenciához (CACNAG, N-box néven ismert), elnyomó hatást mutat az EL-boxban, de nem az E-boxban.

Mind a nem kanonikus E-box, mind az E-box-szerű szekvencia kritikus a cirkadián oszcilláció szempontjából. Az ezen a területen végzett legújabb kutatások azt feltételezik, hogy minden kanonikus vagy nem kanonikus E-box, amely egy hasonló E-box szekvenciát követ, és közöttük van 6 bp intervallum, szükséges kombináció a cirkadián transzkripcióhoz. [21] A szilikoanalízis azt is kimutatja, hogy az intervallum más ismert óraszabályozó génekben is létezett.

A fehérjék szerepe az E-box kötődésben

Számos fehérje kötődik az E-boxhoz, és befolyásolja a géntranszkripciót .

CLOCK-BMAL1 komplex

Ez a komplex az emlősök cirkadián ciklusának szerves része, és létfontosságú a cirkadián ritmus fenntartásában.

Tudva, hogy a kötődés aktiválja a géntranszkripciót a promoter régióban, a kutatók 2002-ben felfedezték, hogy a DEC1 és a DEC2 (bHLH transzkripciós faktorok) elnyomják a CLOCK-BMAL1 komplexet a BMAL1 közvetlen kölcsönhatása és/vagy az E-box elemekért való versengés révén. Arra a következtetésre jutottak, hogy a DEC1 és a DEC2 az emlősök molekuláris órájának szabályozói. [22]

2006-ban Ripperger és Schibler úgy találta, hogy ennek a komplexnek az E-box kötődése felgyorsítja a DBP cirkadián transzkripcióját és a kromatin átmeneteket (a kromatinról fakultatív heterokromatinra való átállást ). [23] Arra a következtetésre jutottak, hogy a CLOCK szabályozza a DBP expresszióját azáltal, hogy az első és második intronban található enhanser régiók E-box motívumaihoz kötődik .

C-Myc (onkogén)

A C-Myc, a Myc transzkripciós faktort kódoló gén fontos szerepet játszik az emlőssejtek szaporodásának és apoptózisának szabályozásában .

1991-ben a kutatók megvizsgálták, hogy a c-Myc képes-e kötődni a DNS -hez, ha azt E12-vel dimerizálja . Az E6 kiméra fehérje dimerjei képesek kötődni az E-box elemhez (GGCCACGTGACC), amelyet más HLH fehérjék is felismertek. [24] Az E6 kifejezése elnyomta a c-Myc függvényt, amely meghatározta a kettő közötti kapcsolatot.

1996-ban felfedezték, hogy a Myc heterodimerizálódik a MAX -mal, és ez a heterodimer komplex képes kötődni az E-box CAC(G/A)TG szekvenciához és aktiválni a transzkripciót. [25]

1998-ban arra a következtetésre jutottak, hogy a c - Myc funkciója bizonyos gének E-box elemeken keresztüli transzkripciójának aktiválásától függ. [26]

MyoD

A MyoD az Mrf bHLH családból származik, és fő szerepe a miogenezisben, az izomszövet képződésében van. [9] A család további tagjai közé tartozik a myogenin, Myf5 , Myf6 , Mist1 és NEX-1.

Amikor a MyoD az E-box CANNTG motívumhoz kötődik, megindul az izomdifferenciálódás és az izomspecifikus fehérjék expressziója. [27] A kutatók eltávolították a rekombináns MyoD különböző részeit, és arra a következtetésre jutottak, hogy a MyoD a benne lévő elemek segítségével összekapcsolja az E-boxot és az izomspecifikus α7 integrin gén és a szarkomer sMtCK promoterszekvenciájának tetraplex szerkezetét .

A MyoD szabályozza a HB-EGF-et ( heparin-kötő EGF-szerű növekedési faktor ), amely az EGF ( Epidermal Growth Factor ) család tagja, és serkenti a sejtnövekedést és proliferációt. [9] Fontos szerepet játszik a hepatocelluláris karcinóma , a prosztatarák , a mellrák , a nyelőcsőrák és a gyomorrák kialakulásában .

A MyoD nem kanonikus MyoG E-boxokhoz is tud kötődni, és szabályozza annak kifejeződését. [28]

MyoG

A MyoG a MyoD transzkripciós faktorok családjába tartozik. A MyoG-kötő E-box nélkülözhetetlen a neuromuszkuláris junction kialakulásához, mint HDAC-Dach2- miogenin jelátviteli útvonal a vázizom génexpressziójában . [29] Csökkent MyoG expressziót találtak tünetekkel járó izomsorvadásban szenvedő betegeknél. [harminc]

A MyoG és a MyoD mioblasztok differenciálódását is kimutatták . [31] Úgy hatnak, hogy transzaktiválják a katepszin B promoter aktivitását és indukálják expresszióját az mRNS -ben .

E47

Az E47 az E2A alternatív illesztésével jön létre E47-specifikusan kódolt bHLH exonokba . Szerepe a szövetspecifikus génexpresszió és differenciálódás szabályozása. Sok kinázt kapcsoltak az E47-hez, köztük a 3PK-t és az MK2-t. Ez a két fehérje komplexet képez az E47-tel, és csökkenti annak transzkripciós aktivitását. [32] Kimutatták, hogy a CKII és a PKA in vitro is foszforilálja az E47-et. [33] [34] [35]

Más fehérjekötő E-boxokhoz hasonlóan az E47 is kötődik az E-box CANNTG szekvenciájához. A homozigóta E2A knockout egerekben a B-sejtek fejlődése leáll a DJ elhelyezési szakasz előtt, és a B-sejtek nem tudnak érni. [36] Kimutatták, hogy az E47 heterodimerként (E12-vel együtt) [37] vagy homodimerként (de gyengébb) kötődik. [38]

Friss kutatások

Bár a BMAL1/CLOCK és az E-box kölcsönhatásának szerkezeti alapja nem ismert, a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a BMAL1/CLOCK fehérjedomének bHLH-motívumai nagyon hasonlóak más E-box kristályos fehérjék bHLH-jaihoz, mint pl. Myc /Max. [39] Ez arra utal, hogy specifikus bázisokra van szükség ennek a nagy kötési affinitásnak a támogatásához. Ezenkívül a cirkadián E-box körüli régióban a szekvencia-korlátozások nem teljesen ismertek: úgy gondolják, hogy ez szükséges, de nem elégséges; A cirkadián transzkripció létrejöttéhez az e-boxokat véletlenszerűen kell elhelyezni egymástól a genetikai szekvenciában . Az E-boxokkal kapcsolatos legújabb tanulmányok több köthető fehérje megtalálására, valamint a kötődésgátlás további mechanizmusainak felfedezésére összpontosítottak.

A svéd Uppsalai Egyetem legújabb tanulmánya az AST2-Rack1 komplexet a BMAL1-CLOCK komplex E-boxhoz való kötődésének gátlásával kapcsolja össze. [40] A kutatók megvizsgálták az Astakine-2 szerepét a melatonin által kiváltott cirkadián szabályozásban rákfélékben, és megállapították, hogy az AST2 szükséges a BMAL1-CLOCK komplex E-boxhoz való kötődésének gátlásához. Ezenkívül azt találták, hogy a melatonin szekréciója felelős az AST2 expresszió szabályozásáért, és azt feltételezték, hogy az E-box kötődés gátlása hatással van az CLOCK-ra minden AST2 molekulával rendelkező állatban.

A Nanjing Egyetem Orvostudományi Karának kutatói azt találták, hogy az FBXL3 (F-box/leucinban gazdag protein ismétlődések) amplitúdója az E-boxon keresztül fejeződik ki. [41] FBXL3-hiányos egereket tanulmányoztak, és azt találták, hogy ez szabályozza a cirkadián ritmusok visszacsatolási hurkát , befolyásolva a cirkadián periódust.

A Harvard Medical School kutatói által 2013. április 4-én közzétett tanulmány szerint az E-doboz mindkét oldalán lévő nukleotidok befolyásolják, hogy mely transzkripciós faktorok kötődhetnek magához az E-dobozhoz. [42] Ezek a nukleotidok határozzák meg a szál 3-D térbeli elrendeződését a DNS -ben, és korlátozzák a transzkripciós faktorok kötődési méretét. A vizsgálat különbségeket mutatott ki a mátrixkötésben az in vivo és az in vitro ( in vivo és in vitro ) között.

Jegyzetek

1. ↑ Massari, M.E.; Murre, C. Helix-loop-helix proteins: transzkripció szabályozói eukarióta organizmusokban   // Molecular and Cellular Biology : folyóirat. - 2000. - Vol. 20 , sz. 2 . - P. 429-440 . - doi : 10.1128/mcb.20.2.429-440.2000 . — PMID 10611221 .
2. ↑ Chaudhary, J; Skinner, M K. Az alapvető hélix-hurok-hélix fehérjék a c-fos promoter szérumválaszelemén belüli E-boxban hatnak, hogy befolyásolják a hormon által kiváltott promoter aktivációt Sertoli sejtekben  //  Mol Endocrinol : folyóirat. - 1999. - május ( 13. évf. , 5. sz.). - P. 774-786 . - doi : 10.1210/mend.13.5.0271 . — PMID 10319327 .
3. ↑ Ephrussi, A; Church, G.M.; Tonegawa, S; Gilbert, W. B. immunglobulin fokozó és sejtes faktorok vonalspecifikus kölcsönhatásai in vivo  //  Science : Journal. - 1985. - 1. évf. 227. sz . 4683 . - P. 134-140 . - doi : 10.1126/tudomány.3917574 . — PMID 3917574 .
4. ↑ Templom, GM; Ephrussi, A; Gilbert, W; Tonegawa, S. Cell-type-specific contacts to immunoglobulin enhancers in nuclei  (angol)  // Nature : Journal. - 1985. - 1. évf. 313. sz . 6005 . - P. 798-801 . - doi : 10.1038/313798a0 . — . — PMID 3919308 .
5. ↑ Murre, C; McCaw, PS; Vaessin, H; Caudy, M; Jan, L.Y.; Cabrera, C.V.; Buskin, JN; Hauschka, SD; Lassar, A. B.; és mások; Weintraub, Harold; Baltimore, David et al. A heterológ hélix-hurok-hélix fehérjék közötti kölcsönhatások olyan komplexeket hoznak létre, amelyek specifikusan kötődnek egy közös DNS-szekvenciához  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1989. - augusztus ( 58. kötet , 3. szám ). - P. 537-544 . - doi : 10.1016/0092-8674(89)90434-0 . — PMID 2503252 .
6. ↑ Henthorn, P; Kiledjian, M; Kadesch, T. Két különböző transzkripciós faktor, amelyek megkötik az immunglobulin fokozó microE5/kappa 2 motívumot  //  Science : Journal. - 1990. - 1. évf. 247. sz . 4941 . - P. 467-470 . - doi : 10.1126/tudomány.2105528 . - . — PMID 2105528 .
7. ↑ Hu SJ, Olson EN; Kingston, R E. HEB  //  Mol Cell Biol : folyóirat. - 1992. - 1. évf. 12 , sz. 3 . - P. 1031-1042 . — PMID 1312219 .
8. ↑ Chen, B; Lim, R W. Fizikai és funkcionális kölcsönhatások az Id3 és az ITF-2b transzkripciós inhibitorok között. Bizonyíték az izomspecifikus génexpressziót szabályozó új mechanizmusra  // J Biol Chem  : folyóirat  . - 1997. - január ( 272. évf . , 4. sz.). - P. 2459-2463 . doi : 10.1074 / jbc.272.4.2459 . — PMID 8999959 .
9. ↑ 1 2 3 Mädge B.: E-Box. In: Schwab M. (szerk.) Encyclopedia of Cancer: SpringerReference (www.springerreference.com). Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2009. doi : 10.1007/SpringerReference_173452
10. ↑ Ellenberger, T; Fass, D; Arnaud, M; Harrison, S C. Az E47 transzkripciós faktor kristályszerkezete: E-box felismerés egy alaprégió hélix-hurok-hélix dimer által  // Genes Dev  : folyóirat  . - 1994. - április ( 8. köt. 8. sz . ). - P. 970-980 . doi : 10.1101 / gad.8.8.970 . — PMID 7926781 .
11. ↑ Muñoz; Michelle Brewer; Ruben Baler. A BMAL/CLOCK/E-Box komplex aktivitásának modulálása CT-ben gazdag cisz-ható elem által   // Molekuláris és sejtendokrinológia : folyóirat. - 2006. - 20. évf. 252. sz . 1-2 . - 74-81 . o . - doi : 10.1016/j.mce.2006.03.007 . — PMID 16650525 .
12. ↑ Bose; Boockfor FR A prolaktin gén expressziójának epizódjai a GH3 sejtekben több cirkadián elem szelektív promóter kötődésének függvényei  //  Endocrinology : Journal. - 2010. - 20. évf. 151. sz . 5 . - P. 2287-2296 . - doi : 10.1210/en.2009-1252 . — PMID 20215567 .
13. ↑ Yoo, S.H.; Ko, CH; Lowrey, P. L.; Buhr, E. D.; Song, EJ; Chang, S.; Yoo, OJ; Yamazaki, S.; Lee, C.; és mások et al. A nem kanonikus E-box fokozó in vivo indítja el az egér 2. periódusának cirkadián oszcillációit  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal  . - 2005. - 20. évf. 102 , sz. 7 . - P. 2608-2613 . - doi : 10.1073/pnas.0409763102 . — PMID 15699353 .
14. ↑ Zhang, X.; Patel, S. P.; McCarthy, JJ; Rabcsevszkij, A. G.; Goldhamer, DJ; Esser, KA A MyoD magjavítóban nem kanonikus E-box szükséges a cirkadián expresszióhoz vázizomban  // Nucleic Acids Res  . : folyóirat. - 2012. - Kt. 40 , sz. 8 . - P. 3419-3430 . doi : 10.1093 / nar/gkr1297 . — PMID 22210883 .
15. ↑ Enrique, Salero; Cecilio, Gimenez; Francisco, Zafra. {{{title}}}  (eng.)  // Biochem J. : folyóirat. - 2003. - március ( 370. évf. , 3. sz.). - P. 979-986 .
16. ↑ Hao, H; Allen, D. L.; Hardin, P E. Egy cirkadián fokozó közvetíti a PER-függő mRNS ciklust Drosophila melanogasterben  //  Mol Cell Biol : folyóirat. - 1997. - július ( 17. évf. , 7. sz.). - P. 3687-3693 . — PMID 9199302 .
17. ↑ Panda, S; AntochMP; Miller BH; SuAI; Schook AB; Straume M; Schultz P.G.; Kay SA; TakahashiJS; Hogenesch JB Az egér kulcsútvonalainak koordinált átírása a cirkadián óra segítségével  (angol)  // Cell  : napló. - Cell Press , 2002. - május ( 109. kötet , 3. szám ). - P. 307-320 . - doi : 10.1016/S0092-8674(02)00722-5 . — PMID 12015981 .
18. ↑ Herzog, Erik. Neuronok és hálózatok napi ritmusban  (angol)  // Nature Reviews Neuroscience  : Journal. - 2007. - október ( 8. évf. , 10. sz.). - P. 790-802 . - doi : 10.1038/nrn2215 . — PMID 17882255 .
19. ↑ Yan, Jun; Haifang Wang; Yuting Liu; Chunxuan Shao. Génszabályozó hálózatok elemzése az emlős cirkadián ritmusában  // PLOS Computational Biology  : folyóirat  . - 2008. - október ( 4. évf. , 10. sz.). — P.e1000193 . - doi : 10.1371/journal.pcbi.1000193 . - Iránykód . — PMID 18846204 .
20. ↑ Uesima, T; Kawamoto T; Honda KK; Noshiro M; Fujimoto K; Nakao S; Ichinose N; Hashimoto S; Gotoh O; Kato Y. A BMAL1  / CLOCK és HES1  cirkadián szabályozásában részt vevő új EL-box órához kapcsolódó elem azonosítása // Gene : folyóirat. - Elsevier , 2012. - December ( 510. évf. , 2. sz.). - P. 118-125 . - doi : 10.1016/j.gene.2012.08.022 . — PMID 22960268 .
21. ↑ Nakahata, Y; Yoshida M; Takano A; Soma H; Yamamoto T; Yasuda A; Nakatsu T; Takumi T. Az E-box-szerű elemek közvetlen ismétlésére van szükség az óragének sejt-autonóm cirkadián ritmusához  (angol)  // BMC Mol Biol : folyóirat. - 2008. - január ( 9. évf. , 1. sz.). — 1. o . - doi : 10.1186/1471-2199-9-1 . — PMID 18177499 .
22. ↑ Honma, S; Kawamoto, T; Takagi, Y; Fujimoto, K; Sato, F; Noshiro, M; Kato, Y; Honma, K. A Dec1 és a Dec2 az emlősök molekuláris órájának szabályozói  //  Nature : Journal. - 2002. - 20. évf. 419 , sz. 6909 . - P. 841-844 . - doi : 10.1038/nature01123 . — . — PMID 12397359 .
23. ↑ Ripperger, J A.; Schibler, U. Ritmikus CLOCK-BMAL1 kötődés több E-box motívumhoz cirkadián Dbp transzkripciót és kromatin átmeneteket hajt  (angol)  // Nat. Genet  : folyóirat. - 2006. - március ( 38. évf. , 3. sz.). - P. 369-374 . - doi : 10.1038/ng1738 . — PMID 16474407 .
24. ↑ Prendergast, GC; Ziff, E B. Metiláció-érzékeny szekvencia-specifikus DNS-kötés a c-Myc alaprégió által  //  Science : Journal. - 1991. - január ( 251. évf. , 4990. sz.). - P. 186-189 . - doi : 10.1126/tudomány.1987636 . - . — PMID 1987636 .
25. ↑ Desbarats, L; Gaubatz, S; Eilers, M. Különböző E-box-kötő fehérjék megkülönböztetése a c-myc endogén célgénjénél  // Genes Dev  : Journal  . - 1996. - február ( 10. évf. , 4. sz.). - P. 447-460 . doi : 10.1101 / gad.10.4.447 . — PMID 8600028 .
26. ↑ Xiao, Q; Klaassen, G; Shi, J; Adachi, S; Seivy, J; Hann, S R. A transzaktiváció-hibás c-MycS megtartja a proliferáció és az apoptózis szabályozásának képességét  // Genes Dev  : Journal  . - 1998. - December ( 12. évf. , 24. sz.). - P. 3803-3808 . doi : 10.1101 / gad.12.24.3803 . — PMID 9869633 .
27. ↑ Shklover, J; Etzioni, S; Weisman-Shomer, P; Yafe, A; bengáli, E; Fry, M. A MyoD átfedő, de különálló elemeket használ az izomspecifikus gének szabályozó szekvenciáinak E-box és tetraplex struktúráinak megkötésére  //  Nucleic Acids Res : folyóirat. - 2007. - Vol. 35 , sz. 21 . - P. 7087-7095 . - doi : 10.1093/nar/gkm746 . — PMID 17942416 .
28. ↑ Bergström, D.A.; Penn, BH; Strand, A.; Perry, R. L.; Rudnicki, M. A.; Tapscott, SJ A MyoD-kötés és a szignáltranszdukció promóter-specifikus szabályozása együttműködik a génexpresszió mintázatában   // Mol . sejt : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 9 , sz. 3 . - P. 587-600 . - doi : 10.1016/s1097-2765(02)00481-1 . — PMID 11931766 .
29. ↑ Tang, H; Goldman, D. A vázizomzat aktivitásfüggő génszabályozását hiszton-deacetiláz (HDAC)-Dach2-miogenin jelátviteli kaszkád közvetíti  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 2006. - 20. évf. 103 , sz. 45 . - P. 16977-16982 . - doi : 10.1073/pnas.0601565103 . - . — PMID 17075071 .
30. ↑ Ramamoorthy, S; Donohue, M; Buck, M. Csökkent Jun-D és miogenin expresszió az emberi cachexia izomsorvadásában   // American Physiological Society : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 297. sz . 2 . - P.E392-401 . - doi : 10.1152/ajpendo.90529.2008 . — PMID 19470832 .
31. ↑ Jane, D.T.; Morvay, L. C.; Koblinski, J.; Yan, S.; Saad, F. A.; Sloane, BF; és mások et al. Bizonyíték arra, hogy az E-box promoter elemek és a MyoD transzkripciós faktorok szerepet játszanak a katepszin B gén expressziójának indukciójában a humán myoblast differenciálódás során   // Biol . Chem. : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 383. sz . 12 . - P. 1833-1844 . - doi : 10.1515/BC.2002.207 . — PMID 12553720 .
32. ↑ Neufeld; b.; ; Hoffmeyer, A.; Jordan, BWM; Chen, P.; Dinev, D.; Ludwig, S.; Rapp, UR et al. A szerin/treonin kinázok 3pK és a MAPK-aktivált protein kináz 2 kölcsönhatásba lép az E47 alapvető helix-hurok-hélix transzkripciós faktorral, és elnyomja annak transzkripciós aktivitását  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2000. - Vol. 275. sz . 27 . - P. 20239-20242 . - doi : 10.1074/jbc.C901040199 . — PMID 10781029 .
33. ↑ Johnson; Wang X.; Hardy S.; Taparowsky, EJ; Konieczny, SF A kazein kináz II növeli az MRF4 és a MyoD transzkripciós aktivitását, függetlenül azok közvetlen foszforilációjától   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1996. - 1. évf. 16 , sz. 4 . - P. 1604-1613 . — PMID 8657135 .
34. ↑ Slone; Shen CP; McCarrick-Walmsley R.; Kadesch T. Az E47 foszforilációja, mint a B-sejt-specifikus aktivitás potenciális meghatározója   // Mol . sejt. Biol. : folyóirat. - 1996. - 1. évf. 16 , sz. 12 . - P. 6900-6908 . — PMID 8943345 .
35. ↑ Shen; Kadesch T. B-sejt-specifikus DNS-kötés E47 homodimerrel  (angol)  // Mol. sejt. Biol. : folyóirat. - 1995. - 1. évf. 15 , sz. 8 . - P. 4518-4524 . — PMID 7623842 .
36. ↑ Bain; ; Izon, DJ; Amsen, D; Kruisbeek, A.M.; Weintraub, B.C.; Krop, I; Schlissel, MS; Feeney, AJ; Van Roon, M. et al. Az E2A fehérjék szükségesek a B-sejtek megfelelő fejlődéséhez és az immunglobulin gén átrendeződésének elindításához  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1994. - Vol. 79 , sz. 5 . - P. 885-892 . - doi : 10.1016/0092-8674(94)90077-9 . — PMID 8001125 .
37. ↑ Lézár; Davis R.L.; Wright W.E.; Kadesch T.; Murre C.; Voronova A.; Baltimore D.; Weintraub H. A miogén HLH fehérjék funkcionális aktivitása hetero-oligomerizációt igényel E12/E47-szerű fehérjékkel in vivo  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1991. - Vol. 66 , sz. 2 . - P. 305-315. . - doi : 10.1016/0092-8674(91)90620-e . — PMID 1649701 .
38. ↑ Murre; McCaw PS, Vaessin H., Caudy M., Jan LY, Jan YN, Cabrera CV, Buskin JN, Hauschka SD, Lassar AB, ; Vaessin, H; Caudy, M; Jan, L.Y.; Jan, YN; Cabrera, C.V.; Buskin, JN; Hauschka, SD; Lassar, AB et al. A heterológ hélix-hurok-hélix fehérjék közötti kölcsönhatások olyan komplexeket hoznak létre, amelyek specifikusan kötődnek egy közös DNS-szekvenciához  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1989. - Vol. 58 , sz. 3 . - P. 537-544 . - doi : 10.1016/0092-8674(89)90434-0 . — PMID 2503252 .
39. ↑ Muñoz, E; Brewer, M; Baler, R. Circadian Transcription: GONDOLKODÁS AZ E-BOXON KÍVÜL  // J Biol Chem  : folyóirat  . - 2002. - szeptember ( 277. évf . , 39. sz.). - P. 36009-36017 . - doi : 10.1074/jbc.m203909200 . — PMID 12130638 .
40. ↑ Wattanasurorot, A; Saelee, N; Phongdara, A; Roytrakul, S; Jiranavichpaisal, P; Söderhäll, K; Söderhäll, I. Astakine 2 – a sötét lovag, amely összekapcsolja a melatonint a cirkadián szabályozással a rákfélékben  //  PLOS Genetics : folyóirat. - 2013. - március ( 3. köt. , 3. sz. ). — P.e1003361 . - doi : 10.1371/journal.pgen.1003361 .
41. ↑ Shi, G; Xing, L; Liu, Z; Qu, Z; Wu, X; Dong, Z; Wang, X; Gao, X; Huang, M; és mások; Yang, L.; Liu, Y.; Ptacek, LJ; Xu, Y. et al. Az FBXL3 kettős szerepe az emlősök cirkadián visszacsatolási hurokban fontos a periódusmeghatározás és az óra robusztussága szempontjából  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States  : Journal  . - 2013. - Kt. 110 , sz. 12 . - P. 4750-4755 . - doi : 10.1073/pnas.1302560110 . - . — PMID 23471982 .
42. ↑ Gordân, R; Shen, N; Dror, én; Zhou, T; Horton, J; Rohs, R; Bulyk, M.L. Az e-box kötőhelyeket szegélyező genomiális régiók befolyásolják a bHLH transzkripciós faktorok DNS-kötési specifitását a DNS alakon keresztül   // Cell Rep : folyóirat. - 2013. - április ( 3. köt. , 4. sz.). - P. 1093-1104 . - doi : 10.1016/j.celrep.2013.03.014 . — PMID 23562153 .