Tirozin kináz 2

A TYK2 nem receptor tirozin-protein kináz ( angolul  non-receptor tirozin-protein kinase TYK2 ) a TYK2 gén által emberben kódolt enzim [1] [2] .

A TYK2 volt az első leírt JAK családtag (e család többi tagja a JAK1 , JAK2 és JAK3 ) [3] . Részt vesz az IFN-α , IL-6 , IL-10 és IL-12 jelátvitelében .

Funkció

A TYK2 gén a tirozin kináz fehérjecsalád egy tagját kódolja , pontosabban a Janus kinase (JAK) családot . Ez a fehérje az I. és II. típusú citokinreceptorok citoplazmatikus doménjéhez kötődik, és a citokinreceptor alegységek foszforilációján keresztül citokin jeleket terjeszt . Emellett az I. és III. típusú interferon jelátviteli útvonalának is része. Mint ilyen, a tirozin-kináz 2 szerepet játszhat a vírusellenes immunitásban [2] .

Az emlős JAK család négy tagból áll: JAK1, JAK2, JAK3 és tirozin kináz 2 (Tyk2) [3] . A JAK fehérjék és a citokin jelátviteli utak közötti kapcsolatot először akkor azonosították, amikor az I. típusú interferon (IFN-I) jelátvitelben részt vevő gének vizsgálata kimutatta, hogy a citokinreceptorok által aktivált Tyk2 [4] szükséges elem .. A Tyk2-nek szélesebb és mélyebb funkciói vannak az emberi szervezetben, mint azt korábban gondolták egérmodellek elemzése alapján , amely kimutatta, hogy a Tyk2 elsősorban az IL-12 és az IFN-I jelátviteli útvonalakban működik. A Tyk2-hiány akutabb következményekkel jár az emberi sejtekben , mint az egérsejtekben. Az IFN-α és -β és IL-12 jelátvitel mellett azonban a Tyk2 kritikus szerepet játszik az IL-23 , IL-10 és IL-6 jelátviteli útvonalakban . Így a Tyk2 befolyásolhatja a GP-130 keresztül továbbított IL-6 jeleket , ami közös a citokinek nagy családjában, beleértve az IL-6- ot , IL-11- et , IL-27- et , IL -31-et. , oncostatin M (OSM), ciliáris neurotróf faktor , kardiotropin 1 , CLCF1 és LIF . A közelmúltban kimutatták, hogy az IL-12 és IL-23 olyan ligandumokat és receptor alegységeket tartalmaz, amelyek aktiválják a Tyk2-t. Az IL-10 kritikus gyulladásgátló citokin, az IL-10-hiányos egerek pedig végzetes szisztémás autoimmun betegségekben szenvednek .

A Tyk2-t az IL-10 aktiválja, a tirozin-kináz 2 hiánya pedig befolyásolja az IL-10 jelekre adott válaszkészséget [5] . Fiziológiás körülmények között az immunsejteket általában számos citokin szabályozza, és egyértelműnek tűnik, hogy a különböző citokin jelátviteli útvonalak közötti áthallás részt vesz a JAK-STAT [6] jelátviteli útvonal szabályozásában .

Szerepe a gyulladásos folyamatokban

Ma már széles körben elfogadott, hogy az atherosclerosis sejtes és molekuláris gyulladásos események eredménye [7] . A vaszkuláris gyulladást a helyileg gyulladt erek által termelt angiotenzin II fokozott aktivitása okozhatja, és indukálja az IL-6 szintézisét és szekrécióját. Ez a citokin, amely a JAK/ STAT3 útvonalon keresztül  felelős a máj angiotenzinogén szintézisének indukálásáért , ami aktiválódik. membránreceptorokon keresztül , amelyek nagy affinitással rendelkeznek a célsejtekhez. Ezeket a receptorokat IL-6R GP-130 toborzási láncnak nevezik, ez a lánc a tirozin kinázokkal (Jak 1/2 és Tyk2) kapcsolódik [8] . Az IL-4 és IL-13 citokinek szintje megemelkedett a krónikus asztmában szenvedő egyének tüdejében . Úgy gondolják, hogy az IL-4/IL-13 komplexeken keresztül történő jelzés az IL-4Rα láncokon keresztül történik, amelyek felelősek a JAK-1 és Tyk2 kinázok aktiválásáért [9] . A Tyk2 szerepe a rheumatoid arthritisben közvetlenül nyilvánvaló azoknál a Tyk2-hiányos egereknél, amelyek rezisztensek voltak az ízületi gyulladásra [10] . A Tyk2-hiányos egerek kis mennyiségű IFN-α-ra nem reagálnak, de általában nagy koncentrációjú IFN-α/β-ra reagálnak [6] [11] . Ezenkívül ezek az egerek normálisan reagálnak az IL-6-ra és IL-10-re, ami arra utal, hogy a Tyk2 nem nélkülözhetetlen az IL-6 és IL-10 jelátviteléhez, és nem játszik fontos szerepet az IFN-α jelátvitelben. Bár a Tyk2-hiányos egerek fenotípusosan normálisak, abnormális választ mutatnak a gyulladásos folyamatokra különböző sejtekben [12] . A legérdekesebb fenotípust a Tyk2-hiányos makrofágokban figyelték meg: lipopoliszacharidokkal (LPS) végzett stimuláció hatására csökkent a nitrogén-monoxid termelés . Ezen túlmenően az LPS jelátvitel molekuláris mechanizmusainak tisztázása kimutatta, hogy az egerekben a Tyk2 és IFN-β hiány rezisztenciát eredményez az LPS által kiváltott endotoxin sokkkal szemben, míg a STAT1 hiányos egerek  érzékenyek [13] . A Tyk2 inhibitor kifejlesztése racionális megközelítésnek tűnik a gyógyszerfejlesztésben [14] .

Klinikai jelentősége

A TYK2 gén mutációját összefüggésbe hozták a hiperimmunglobulin E szindrómával (HIES), egy elsődleges immundeficienciával , amelyet az immunglobulin E emelkedett szintje jellemez [15] [16] [17] .

Kölcsönhatások más fehérjékkel

A tirozin-kináz 2-ről kimutatták, hogy kölcsönhatásba lép a FYN [18] , PTPN6 [19] , IFNAR1 [20] [21] , Ku80 [22] és GNB2L1 [23] sejtekkel .

Jegyzetek

1. ↑ Krolewski JJ , Lee R. , Eddy R. , Shows TB , Dalla-Favera R. Új humán tirozin kináz gének azonosítása és kromoszóma feltérképezése.  (angol)  // Onkogén. - 1990. - 1. évf. 5, sz. 3 . - P. 277-282. — PMID 2156206 .
2. ↑ 1 2 Entrez gén: TYK2 tirozin kináz 2 . (határozatlan)
3. ↑ 1 2 Stark GR , Kerr IM , Williams BR , Silverman RH , Schreiber RD Hogyan reagálnak a sejtek az interferonokra.  (angol)  // Annual review of biochemistry. - 1998. - 1. évf. 67. - P. 227-264. - doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.227 . — PMID 9759489 .
4. ↑ Velazquez L. , Fellous M. , Stark GR , Pellegrini S. A protein tirozin kináz az interferon alfa/béta jelátviteli útvonalban.  (angol)  // Cell. - 1992. - 1. évf. 70, sz. 2 . - P. 313-322. — PMID 1386289 .
5. ↑ Shaw MH , Freeman GJ , Scott MF , Fox BA , Bzik DJ , Belkaid Y. , Yap GS Tyk2 negatívan szabályozza az adaptív Th1 immunitást az IL-10 jelátvitel közvetítésével és az IFN-gamma-függő IL-10 reaktiváció elősegítésével.  (angol)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2006. - Vol. 176. sz. 12 . - P. 7263-7271. — PMID 16751369 .
6. ↑ 1 2 Shimoda K. , Kato K. , Aoki K. , Matsuda T. , Miyamoto A. , Shibamori M. , Yamashita M. , Numata A. , Takase K. , Kobayashi S. , Shibata S. , Asano Y. , Gondo H. , Sekiguchi K. , Nakayama K. , Nakayama T. , Okamura T. , Okamura S. , Niho Y. , Nakayama K. A Tyk2 korlátozott szerepet játszik az IFN alfa jelátvitelben, bár az IL-12-hez szükséges - közvetített T-sejt funkció.  (angol)  // Immunity. - 2000. - Vol. 13. sz. 4 . - P. 561-571. — PMID 11070174 .
7. ↑ Ross R. Érelmeszesedés – gyulladásos betegség.  (angol)  // The New England Journal of Medicine. - 1999. - 1. évf. 340, sz. 2 . - 115-126. o. - doi : 10.1056/NEJM199901143400207 . — PMID 9887164 .
8. ↑ Brasier AR , Recinos A. 3rd , Eledrisi MS Vascularis gyulladás és a renin-angiotenzin rendszer.  (angol)  // Arterioszklerózis, trombózis és érbiológia. - 2002. - 20. évf. 22. sz. 8 . - P. 1257-1266. — PMID 12171785 .
9. ↑ Wills-Karp M. Az asztma egérmodelljei az immunrendszer diszregulációjának megértésében humán asztmában.  (angol)  // Immunfarmakológia. - 2000. - Vol. 48, sz. 3 . - P. 263-268. — PMID 10960667 .
10. ↑ Shaw MH , Boyartchuk V. , Wong S. , Karaghiosoff M. , Ragimbeau J. , Pellegrini S. , Muller M. , Dietrich WF , Yap GS A Tyk2 pszeudokináz domén természetes mutációja a B10 megváltozott érzékenységének hátterében áll. az egereket fertőzésre és autoimmunitásra.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - 1. évf. 100, nem. 20 . - P. 11594-11599. - doi : 10.1073/pnas.1930781100 . — PMID 14500783 .
11. ↑ Karaghiosoff M. , Neubauer H. , Lassnig C. , Kovarik P. , Schindler H. , Pircher H. , McCoy B. , Bogdan C. , Decker T. , Brem G. , Pfeffer K. , Müller M. Részleges károsodás citokin válaszok Tyk2-hiányos egerekben.  (angol)  // Immunity. - 2000. - Vol. 13. sz. 4 . - P. 549-560. — PMID 11070173 .
12. ↑ Potla R. , Koeck T. , Wegrzyn J. , Cherukuri S. , Shimoda K. , Baker DP , Wolfman J. , Planchon SM , Esposito C. , Hoit B. , Dulak J. , Wolfman A. , Stuehr D. , Larner AC Tyk2 tirozin kináz expressziója szükséges a mitokondriális légzés fenntartásához az elsődleges pro-B limfocitákban.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 2006. - Vol. 26. sz. 22 . - P. 8562-8571. - doi : 10.1128/MCB.00497-06 . — PMID 16982690 .
13. ↑ Karaghiosoff M. , Steinborn R. , Kovarik P. , Kriegshäuser G. , Baccarini M. , Donabauer B. , Reichart U. , Kolbe T. , Bogdan C. , Leanderson T. , Levy D. , Decker T. , Müller M. Az I-es típusú interferonok és a Tyk2 központi szerepe lipopoliszacharidok által kiváltott endotoxin sokkban.  (angol)  // Természet immunológia. - 2003. - 1. évf. 4, sz. 5 . - P. 471-477. doi : 10.1038 / ni910 . — PMID 12679810 .
14. ↑ Thompson JE JAK protein kináz inhibitorok.  (angol)  // Droghírek és perspektívák. - 2005. - 20. évf. 18, sz. 5 . - P. 305-310. - doi : 10.1358/dnp.2005.18.5.904198 . — PMID 16193102 .
15. ↑ Minegishi Y. , Saito M. , Morio T. , Watanabe K. , Agematsu K. , Tsuchiya S. , Takada H. , Hara T. , Kawamura N. , Ariga T. , Kaneko H. , Kondo N. , Tsuge I. , Yachie A. , Sakiyama Y. , Iwata T. , Bessho F. , Ohishi T. , Joh K. , Imai K. , Kogawa K. , Shinohara M. , Fujieda M. , Wakiguchi H. , Pasic S. , Abinun M. , Ochs HD , Renner ED , Jansson A. , Belohradsky BH , Metin A. , Shimizu N. , Mizutani S. , Miyawaki T. , Nonoyama S. , Karasuyama H. ​​A humán tirozin-kináz 2 hiányáról árulkodik szükséges szerepet játszik a veleszületett és szerzett immunitásban szerepet játszó több citokin jelben.  (angol)  // Immunity. - 2006. - Vol. 25, sz. 5 . - P. 745-755. - doi : 10.1016/j.immuni.2006.09.009 . — PMID 17088085 .
16. ↑ Watford WT , O'Shea JJ Humán tyk2 kináz hiány: egy másik elsődleges immunhiányos szindróma.  (angol)  // Immunity. - 2006. - Vol. 25, sz. 5 . - P. 695-697. - doi : 10.1016/j.immuni.2006.10.007 . — PMID 17098200 .
17. ↑ Minegishi Y. , Karasuyama H. >Hyperimmunoglobulin E szindróma és tirozin-kináz 2-hiány.  (angol)  // Az allergia és a klinikai immunológia jelenlegi véleménye. - 2007. - Vol. 7, sz. 6 . - P. 506-509. - doi : 10.1097/ACI.0b013e3282f1baea . — PMID 17989526 .
18. ↑ Uddin S. , Sher DA , Alsayed Y. , Pons S. , Colamonici OR , Fish EN , White MF , Platanias LC A p59fyn interferon-aktivált Jak kinázokkal való interakciója.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 1997. - 1. évf. 235. sz. 1 . - P. 83-88. - doi : 10.1006/bbrc.1997.6741 . — PMID 9196040 .
19. ↑ Yetter A. , ​​Uddin S. , Krolewski JJ , Jiao H. , Yi T. , Platanias LC Az interferonfüggő Tyk-2 tirozin kináz és a hematopoietikus sejtfoszfatáz társulása.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1995. - 1. évf. 270, sz. 31 . - P. 18179-18182. — PMID 7629131 .
20. ↑ Richter MF , Duménil G. , Uzé G. , Fellous M. , Pellegrini S. A Tyk2 JH régiók specifikus hozzájárulása az IFNAR1 interferon alfa/béta receptor komponens kötéséhez és expressziójához.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1998. - 1. évf. 273. sz. 38 . - P. 24723-24729. — PMID 9733772 .
21. ↑ Kumar KG , Varghese B. , Banerjee A. , Baker DP , Constantinescu SN , Pellegrini S. , Fuchs SY Az interferon alfa receptor bazális ubiquitin-független internalizációját egy lineáris endocitikus motívum Tyk2-mediált maszkolása akadályozza meg.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283. sz. 27 . - P. 18566-18572. - doi : 10.1074/jbc.M800991200 . — PMID 18474601 .
22. ↑ Adam L. , Bandyopadhyay D. , Kumar R. Az interferon-alfa jelátvitel elősegíti a p95Vav sejtmagról citoplazmára történő újraeloszlását, valamint a Vav, Ku80 és Tyk2 több alegység komplex kialakulását.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 2000. - Vol. 267. sz. 3 . - P. 692-696. - doi : 10.1006/bbrc.1999.1978 . — PMID 10673353 .
23. ↑ Usacheva A. , Tian X. , Sandoval R. , Salvi D. , Levy D. , Colamonici VAGY A WD-motívumot tartalmazó fehérje RACK-1 scaffold proteinként funkcionál az I. típusú IFN receptor-signaling komplexen belül.  (angol)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2003. - 1. évf. 171. sz. 6 . - P. 2989-2994. — PMID 12960323 .

Irodalom

• Firmbach-Kraft I. , Byers M. , Shows T. , Dalla-Favera R. , Krolewski JJ tyk2, a nem receptor tirozin kináz gének új osztályának prototípusa.  (angol)  // Onkogén. - 1990. - 1. évf. 5, sz. 9 . - P. 1329-1336. — PMID 2216457 .
• Partanen J. , Mäkelä TP , Alitalo R. , Lehväslaiho H. , Alitalo K. K-562 humán leukémia sejtekben expresszált feltételezett tirozin kinázok.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - 1. évf. 87. sz. 22 . - P. 8913-8917. — PMID 2247464 .
• Colamonici O. , Yan H. , Domanski P. , Handa R. , Smalley D. , Mullersman J. , Witte M. , Krishnan K. , Krolewski J. Az I. típusú interferon alfa alegységének közvetlen kötődése és tirozin foszforilációja receptort a p135tyk2 tirozin-kináz.  (angol)  // Molekuláris és sejtbiológia. - 1994. - 1. évf. 14. sz. 12 . - P. 8133-8142. — PMID 7526154 .
• Novak U. , Harpur AG , Paradiso L. , Kanagasundaram V. , Jaworowski A. , Wilks AF , Hamilton JA Colony-stimulating faktor 1-indukált STAT1 és STAT3 aktivációt a Tyk2 foszforilációja kíséri makrofágokban és Tyk2 és JAK1 fibroblasztokban.  (angol)  // Blood. - 1995. - 1. évf. 86, sz. 8 . - P. 2948-2956. — PMID 7579387 .
• Domanski P. , Yan H. , Witte MM , Krolewski J. , Colamonici OR A Tyk-2 tirozin kináz homodimerizációja és intermolekuláris tirozin foszforilációja.  (angol)  // FEBS betűk. - 1995. - 1. évf. 374. sz. 3 . - P. 317-322. — PMID 7589562 .
• Yetter A. , ​​Uddin S. , Krolewski JJ , Jiao H. , Yi T. , Platanias LC Az interferon-dependens tirozin-kináz Tyk-2 asszociációja a hematopoietikus sejtfoszfatázzal.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1995. - 1. évf. 270, sz. 31 . - P. 18179-18182. — PMID 7629131 .
• Maruyama K. , Sugano S. Oligo-capping: egyszerű módszer az eukarióta mRNS-ek cap szerkezetének oligoribonukleotidokkal való helyettesítésére.  (angol)  // Gene. - 1994. - 1. évf. 138. sz. 1-2 . - P. 171-174. — PMID 8125298 .
• Trask B. , Fertitta A. , Christensen M. , Youngblom J. , Bergmann A. , Copeland A. , de Jong P. , Mohrenweiser H. , Olsen A. , Carrano A. A 19-es humán kromoszóma fluoreszcencia in situ hibridizációs térképezése: 540 kozmid és 70 gén vagy DNS-marker citogenetikai sávjának elhelyezkedése.  (angol)  // Genomika. - 1993. - 1. évf. 15, sz. 1 . - P. 133-145. — PMID 8432525 .
• Platanias LC , Uddin S. , Yetter A. , ​​Sun XJ , White MF Az I-es típusú interferon receptor közvetíti az inzulinreceptor szubsztrát 2. tirozin foszforilációját.  //  The Journal of biological chemistry. - 1996. - 1. évf. 271. sz. 1 . - P. 278-282. — PMID 8550573 .
• Gauzzi MC , Velazquez L. , McKendry R. , Mogensen KE , Fellous M. , Pellegrini S. A Tyk2 interferon-alfa-dependens aktiválásához pozitív szabályozó tirozinok foszforilációja szükséges egy másik kináz által.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1996. - 1. évf. 271. sz. 34 . - P. 20494-20500. — PMID 8702790 .
• Uddin S. , Gardziola C. , Dangat A. , Yi T. , Platanias LC A c-cbl protoonkogén termékének kölcsönhatása a Tyk-2 protein tirozin kinázzal.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 1996. - 1. évf. 225. sz. 3 . - P. 833-838. - doi : 10.1006/bbrc.1996.1259 . — PMID 8780698 .
• Zou J. , Presky DH , Wu CY , Gubler U. A béta1 és béta2 interleukin-12 receptor alegységek citoplazmatikus régiói közötti különbségek és a JAK kinázok.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. - 1. évf. 272. sz. 9 . - P. 6073-6077. — PMID 9038232 .
• Miyakawa Y. , Oda A. , Druker BJ , Ozaki K. , Handa M. , Ohashi H. , Ikeda Y. A thrombopoietin and thrombin indukálja a Vav tirozin foszforilációját emberi vérlemezkékben.  (angol)  // Blood. - 1997. - 1. évf. 89. sz. 8 . - P. 2789-2798. — PMID 9108397 .
• Uddin S. , Sher DA , Alsayed Y. , Pons S. , Colamonici OR , Fish EN , White MF , Platanias LC A p59fyn interakciója interferonnal aktivált Jak kinázokkal.  (angol)  // Biokémiai és biofizikai kutatási kommunikáció. - 1997. - 1. évf. 235. sz. 1 . - P. 83-88. - doi : 10.1006/bbrc.1997.6741 . — PMID 9196040 .
• Burfoot MS , Rogers NC , Watling D. , Smith JM , Pons S. , Paonessaw G. , Pellegrini S. , White MF , Kerr IM . Az 1. inzulinreceptor szubsztrát Janus kináz-függő aktiválása interleukin-4, onkosztatin M, válaszként, és az interferonok.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. - 1. évf. 272. sz. 39 . - P. 24183-24190. — PMID 9305869 .
• Gauzzi MC , Barbieri G. , Richter MF , Uzé G. , Ling L. , Fellous M. , Pellegrini S. A Tyk2 amino-terminális régiója fenntartja az interferon alfa receptor 1 szintjét, amely az interferon alfa/béta receptor komponense .  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - 1. évf. 94. sz. 22 . - P. 11839-11844. — PMID 9342324 .
• Suzuki Y. , Yoshitomo-Nakagawa K. , Maruyama K. , Suyama A. , Sugano S. Teljes hosszúságú és 5'-véggel dúsított cDNS-könyvtár készítése és jellemzése.  (angol)  // Gene. - 1997. - 1. évf. 200, nem. 1-2 . - P. 149-156. — PMID 9373149 .
• Ahmad S. , Alsayed YM , Druker BJ , Platanias LC Az I. típusú interferon receptor a CrkL adapter fehérje tirozin foszforilációját közvetíti.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. - 1. évf. 272. sz. 48 . - P. 29991-29994. — PMID 9374471 .