| Molnupiravir | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | (( 2R , 3S , 4R , 5R )-3,4-dihidroxi-5-(4-(hidroxi-imino)-2-oxo-3,4-dihidropirimidin-1( 2H )-il)tetrahidrofurán- 2-il)-metil-izobutirát |
| Bruttó képlet | C13H19N3O7 _ _ _ _ _ _ _ |
| Moláris tömeg | 329.31 |
| CAS | 2349386-89-4 |
| PubChem | 145996610 |
| gyógyszerbank | 15661 |
| Összetett | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A Molnupiravir (fejlesztési kódok MK-4482 és EIDD-2801, Lagevrio márkanevek) egy orálisan aktív vírusellenes gyógyszer . Elnyomja egyes RNS-vírusok replikációját. A COVID-19 kezelésére használják SARS-CoV-2-vel fertőzött egyéneknél [1] . Ez az N4-hidroxi-citidin (más néven EIDD-1931) szintetikus nukleozid származékán alapuló prodrug úgy fejti ki vírusellenes hatását, hogy a vírus RNS replikációja során másolási hibákat okoz [ 2 ] [3] .
A gyógyszert az Emory Egyetemen az influenza A kezelésére fejlesztette ki a Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE) egyetemi gyógyszergyár. Ezután a miami székhelyű Ridgeback Biotherapeutics vásárolta meg, amely később megállapodást kötött a Merck & Co.-val. további gyógyszerfejlesztéshez [4] .
2021. november 4-én az Egyesült Királyság volt az első ország, amely jóváhagyta a molnupiravir használatát a COVID-19 kezelésére [5] [6] .
A molnupiravir gátolja a vírus szaporodását azáltal, hogy elősegíti a mutációk terjedését a vírus RNS replikációja során az RNS-irányított RNS polimeráz által [7] . Ribonukleozid analóggá metabolizálódik, amely a citidinre , β-DN 4-hidroxi- citidin-5'-trifoszfátra (más néven EIDD-1931 5'-trifoszfátra vagy NHC-TP-re) hasonlít [8] [9] [10] . A replikáció során a vírusenzim az NHC-TP-t beépíti az újonnan létrehozott RNS - be, ahelyett, hogy a valódi citidint használná [10] .
A molnupiravir két formája ( tautomer ) között válthat , az egyik a citidint (C), a másik pedig az uridint (U) utánozza [11] . Az NHC-TP-t nem ismerik fel hibának a vírusellenőrző exonukleáz enzimek , amelyek a mutált nukleotidokat korrigált változatokkal helyettesíthetik [7] . Amikor a virális RNS-polimeráz megpróbálja lemásolni a molnupiravirt tartalmazó RNS-t, néha C-ként, néha U-ként értelmezi [11] . Ez több mutációt okoz az összes következő másolatban , mint amennyit a vírus túlélni tud, ezt a hatást vírushiba katasztrófának vagy halálos mutagenezisnek nevezik [12] .
A molnupiravir első szintézisét az Emory University által 2018-ban benyújtott szabadalom írta le [13] .
Az első lépésben acetont használnak védőcsoportként , hogy az uridin három hidroxilcsoportjából kettőt közömbössé tegyenek az izovajsavanhidriddel történő kezelés során, amely a harmadik hidroxilcsoportot észterévé alakítja . Az 1,2,4-triazollal és foszforil-kloriddal végzett kezelés reakcióképes intermediert eredményez, amelyben a triazol egy része hidroxil -aminnal helyettesíthető . Végül a védőcsoport hangyasavval történő eltávolítása az anyagot molnupiravirré alakítja [13] .
A molnupiravir alternatív szabadalmaztatott útjait fontolgatták [14] .
A Molnupiravirt az Emory Egyetemen fejlesztette ki az egyetem Drug Innovation Ventures at Emory (DRIVE). 2014-ben a DRIVE elindított egy DTRA által finanszírozott szűrési projektet , hogy olyan vírusellenes gyógyszert találjanak, amely a venezuelai lóencephalitis vírusát (VEEV) célozza, ami az EIDD-1931 felfedezéséhez vezetett [11] . Amikor az EIDD-2801 (molnupiravir) prodrugmá alakult, a vegyület más RNS-vírusok, köztük az influenza, az ebola, a chikungunya és a különböző koronavírusok ellen is aktivitást mutatott [11] .
Az amerikai Biomedical Advanced Research and Development Administration (BARDA) korábbi vezetője, Rick Bright által 2020 áprilisában benyújtott panasz aggodalmát fejezte ki a molnupiravir további fejlesztésének finanszírozásával kapcsolatban a hasonló, mutagén tulajdonságokkal rendelkező (születési rendellenességeket okozó) gyógyszerek miatt. ). A gyógyszer hatóanyagát feltáró korábbi cég, a Pharmasset felhagyott vele. Ezeket az állításokat George Painter, a DRIVE vezérigazgatója cáfolta. Állítása szerint a molnupiravir toxicitásának vizsgálatait végezték el. Az Egyesült Államok és az Egyesült Királyság szabályozó hatóságainak átadott adatok 2020 tavaszán lehetővé tették az embereken végzett további biztonságossági vizsgálatok elvégzését. A DRIVE és a Ridgeback Biotherapeutics azt is elmondta, hogy jövőbeni állatbiztonsági tanulmányokat terveznek. A molnupiravir mutagén tulajdonságait HPRT teszttel igazolták CHO-K1 sejteken : kimutatták, hogy a β-DN 4-hidroxicitidin dózisfüggő módon (3 μM-ig) mutagén hatást fejt ki a sejtekre, feltehetően a megfelelő sejteken keresztül. dezoxiribonukleozid forma [15] .
Miután 2020 márciusában felfedezték a molnupiravir SARS-CoV-2 elleni aktivitását , a gyógyszert a „Biztonság, tolerálhatóság és farmakokinetika” kísérleti tanulmányban tesztelték egészséges önkénteseken az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban. 2020 júniusában a Ridgeback Biotherapeutics bejelentette, hogy megkezdi a II. fázisú vizsgálatokat, hogy tesztelje a gyógyszer hatékonyságát a COVID-19 kezelésére [16] . Júliusban két tanulmányt végeztek az Egyesült Államokban és az Egyesült Királyságban kisszámú kórházi és nem kórházi betegen [17] . 2020 júliusának végén, anélkül, hogy orvosi adatokat még nyilvánosságra hoztak volna, a Merck , amely együttműködött a Ridgeback Biotherapeutics céggel a gyógyszer kifejlesztésében, bejelentette azon szándékát, hogy a molnupiravirt a kutatás késői szakaszába helyezi, 2020 szeptemberétől kezdődően [18] . 2020. október 19-én a Merck egy évig tartó Phase 2/3 vizsgálatba kezdett, amely a kórházi betegekre összpontosított [19] .
2020. december 3-án a Nature folyóiratban megjelent egy cikk a Covid-19-cel fertőzött görények molnupiravir-kezelésének vizsgálatának eredményeiről [20] . A tanulmány megállapította, hogy a gyógyszer "hatékony" volt, ha szájon át adták be fertőzött görényeknek, és 24 órával a gyógyszer bevétele után gátolta a vírus átvitelét a görények között.
2021. október 1-jén a Merck bejelentette, hogy a 2/3 fázisú klinikai vizsgálatot felügyelő független tanácsadó testület a vizsgálat korai leállítását javasolta a betegek számára nyújtott előnyök erős bizonyítéka miatt (körülbelül 48%-os csökkenés a kórházi kezelés vagy a halálozás kockázatában); az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága ( FDA ) egyetértett a döntéssel – áll a cég közleményében. A Merck azt tervezi, hogy beszerzi a vészhelyzeti felhasználási engedélyt az Egyesült Államokban, és regisztrációt kér más országok szabályozó hatóságainál. A vállalat azt is bejelentette, hogy a gyógyszert generikus gyártók számára engedélyezi, hogy felgyorsítsa elérhetőségét [21] [22] [23] [24] [25] .
A cég későbbi közleménye szerint a kórházi kezelés elleni hatékonyság továbbra sem 48, hanem 30 százalékos. A gyógyszert szedők közül azonban csak egy beteg halt meg, a placebót szedők közül pedig kilenc [26] .
A gyógyszer klinikai vizsgálatai Ukrajnában is folynak [27] .
2021 júniusában az Egyesült Államok Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztériuma kötelezettséget vállalt arra, hogy 1,2 milliárd USD értékű molnupiravirt (ami körülbelül 1,7 millió teljes gyógyszerkúrának felel meg) a gyártótól, a Mercktől, ha a gyógyszer sürgősségi felhasználási engedélyt (EUA) kap. Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA).
2021 októberében az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Humán Gyógyszerekkel Foglalkozó Bizottsága (CHMP) elindította a molnupiravir folyamatos felülvizsgálatát.
2021 novemberében a molnupiravirt jóváhagyta az Egyesült Királyságban a Medicines and Health Products Regulatory Agency (MHRA) a megerősített COVID-19 fertőzések kezelésére. Az MHRA az Egyesült Királyságban érvényes feltételes forgalomba hozatali engedélyt, valamint Észak-Írországra vonatkozóan sürgősségi felhasználási engedélyt adott ki. Az októberben aláírt megállapodás értelmében az Egyesült Királyság várhatóan 480 000 adag molnupiravirt kap idén.
Ausztrália 300 000 tanfolyamot vásárolt. 2021 októberében az új-zélandi gyógyszerszállító Pharmac 60 000 adagot vásárolt.
2021 novemberében a Bangladesh General Medicines Authority (DGDA) jóváhagyta a Beximco Pharmaceuticals és az Eskayef Pharmaceuticals által Emorivir és Monuvir márkanéven gyártott molnupiravir forgalomba hozatali engedélyét. A Beximco volt az első gyártó, aki piacra dobta a molnupiravir tabletták általános (generikus) változatát. A generikus gyógyszer teljes tanfolyamának költsége 33 dollár [28] . Összehasonlításképpen, az Egyesült Államok kormánya tanfolyamonként 700 dolláros áron vásárolja meg a gyógyszert [28] .
2021. december 23-án engedélyezve az Egyesült Államokban való használatra [29] .
Oroszországban a molnupiravir licenc alapján történő előállítását az R-Pharm tervezi [30] . A generikus molnupiravirt Oroszországban Esperavir márkanéven jegyezték be [31] , amelyet a Promomed vállalatcsoport [32] állít elő az AO Biochemist üzemben [33] 200 és 400 mg-os kapszulákban [32] .