A rapamicin emlős célpontja

A rapamicin  emlős célpontja ( TOR; rapamicin emlős célpontja (mTOR); FK506-kötő fehérje, 12-rapamycin-asszociált protein 1 (FRAP1) ) egy szerin - treonin specifikus protein kináz , amely a sejtben az intracelluláris multimolekuláris jelátvitel alegységeként létezik. TORC1 és TORC2 komplexek . Ezen komplexek részeként a TOR szabályozza a sejtek növekedését és túlélését. A TORC1 komplex az immunszuppresszáns rapamicin célpontja (ez magyarázza a "rapamycin célpontja" fehérje nevét).

Michael Hall vezette tudóscsoport fedezte fel a Bázeli Biozentrum Egyetemen 1991-ben [1] .

Funkciók

A TOR1 és a TOR2 központi szerepet játszanak a sejtnövekedés szabályozásában. Bár ezek a fehérjék szerkezetileg hasonlóak, funkciójuk nem ugyanaz. A TOR1 megzavarása szinte nincs hatással a sejtekre, és a TOR2 megzavarása az aktin citoszkeleton szerveződéséhez, a szfingolipid szintézishez , az endocitózishoz és a sejtciklus G2/M fázisának leállásához vezet. Mindkét fehérje megsértése a sejtciklus leállásához vezet a G0 fázisban. Így a TOR2-nek két működési területe van: az egyik független, a másik a TOR1-hez kapcsolódik, de mindkét út különböző fázisokban  vezet a sejtciklus szabályozásához.

TOR emlősök

Aktiválás

Az mTOR-on kívül az mTORC1 komplex további fehérjéket is tartalmaz: raptor ( a TOR regulációhoz  kapcsolódó fehérje ), mLST8 ( emlős halálos Sec13 fehérjével 8 ) vagy GβL és PRAS40 ( prolinban gazdag PKB/AKT szubsztrát, 40 kDa ) [2 ] ] .   

Az mTORC1-et növekedési faktorok vagy aminosavak aktiválják . Ezen túlmenően, amikor az mTORC1-et aminosavak aktiválják, a jelet a Rag GTPázok közvetítik, és a komplex áthelyeződéséhez vezet. Amikor az mTORC1-et növekedési faktorok aktiválják, a jel bekapcsolja a TSC1 - TSC2 foszforilációt az AKT1 által , ami az RHEB GTPáz aktiválásához vezet, amely közvetlenül aktiválja az mTORC1-et. Az mTORC1 aktiválása az mRNS transzláció kulcsfontosságú szabályozóinak foszforilálásával serkenti a fehérje bioszintézist . Az mTORC1 foszforilálja az EIF4EBP1 gátló fehérjét , amely ennek eredményeként felszabadul, és feloldja a 4E transzlációs iniciációs faktor ( eIF4E ) blokkolását. Ezenkívül az aktivált mTORC1 foszforilálja és aktiválja a p70 riboszomális proteinkináz S6-t (S6K1), amely szintén stimulálja a fehérjeszintézist [3] . A rapamicin gátolja az mTORC1-et és blokkolja a sejtproliferációt, amelyet transzplantációban a leukocita proliferáció gátlására és az immunválasz elnyomására használnak .

Az mTORC2 komplex az mTOR-ral együtt GβL-t, rictort ( a TOR rapamicin  -érzéketlen társa ), mSin1-et ( emlős stressz-aktivált protein kináz (SAPK)-interacting protein 1 ) és protort (rictorral megfigyelt fehérje ) tartalmaz [2] .   

Az mTORC2-t csak növekedési faktorok aktiválják. A jelátviteli útvonalon az mTORC2 a Rho GTPázok előtt helyezkedik el, és szabályozza az aktin citoszkeleton szerveződését, a sejtek túlélését és a lipid metabolizmust. Az mTORC2 szubsztrátok közé tartozik az AKT, az SGK ( szérum glükokortikoid-indukált kináz ) és a protein kinase C egyes izoformái [ 3] .  Az mTORC2, ellentétben az mTORC1-gyel, nem érzékeny az immunszuppresszáns rapamicinre .

Gátlás

A legismertebb mTOR inhibitor a rapamicin bakteriális toxin . A rapamicinnél és származékánál az everolimusznál hatékonyabb inhibitor a PP242, amely mind az mTORC1-et, mind az mTORC2-t gátolja. [4] [5] Szintén klinikai vizsgálatokban szerepel a sapanisertib , egy kísérleti orális , rendkívül szelektív mTOR-kináz-inhibitor (amely gátolja mind az mTORC1-et, mind az mTORC2-t), amely versenyez az adenozin-trifoszfáttal . [6]

A sejtben az mTOR-t a sestrin család fehérjéi gátolják [7] (lásd SESN1 és SESN2 ). A TORC1 gátlásával a sestrinek átprogramozhatják a sejteket, hogy alkalmazkodjanak a stresszes körülményekhez. Az mTOR p53 által közvetített szabályozása tőlük függ, ami lehetővé teszi, hogy a p53 elnyomja a sejtnövekedést és megvédje az idősek betegségeit . [8] [9]

Az mTORC1 gátlása elősegíti a maximális élettartam növekedését . [10] Ez az mTOR-gátlás azonban nem akadályozza meg az öregedés jeleit és tüneteit, hanem megnöveli az élettartamot azáltal, hogy elnyomja bizonyos életkorlátozó patológiákat idősebb állatokban. [11] [12] Azonban úgy tűnik, hogy az étrend korlátozása és az mTOR gátlása jelentősen meghosszabbítja az élettartamot és késlelteti az öregedést a nagymértékben eltérő mechanizmusok és utak révén. [12]

TOR élesztő

Szerkezet

A TOR erősen konzervált az eukariótákban , az élesztőben két paralóg képviseli : TOR1 és TOR2. Mindkét paralóg tömege 282 kDa, és 67%-ban azonosak. Az FKBP-rapamycin komplex mindegyikkel kölcsönhatásba léphet (a rapamicin csak ebben a komplexben aktív). Minden TOR-nak hasonló tartománystruktúrája van . Az N-terminálishoz közelebb a HEAT ismétlődések nyomon követhetők (a hungtingtinben , a 3-as longation faktorban, a PP2A A alegységében és a T OR1 fehérjékben találhatók), amelyek α-hélixeket képeznek, és a TOR komplexek kötőrégiói. A központi FAT domén és a C-terminális FATC domén a kináz és az FRB domént határolja. Az FRB domén az FKBP-rapamycin kötőhely.

Élesztő TORC1 és TORC2 komplexek

A TORC1 komplex a Kog1, Lst8, Tco89 fehérjékből áll, és tartalmazhat akár TOR1-et, akár TOR2-t. Tömege 2 MDa, és feltehetően ez a komplex egy dimer . A rapamicin érzékeny és TOR-megosztott funkciót lát el. A sejtben a vakuólum membránján koncentrálódik .

Az EGO ( menekülés a rapamicin által kiváltott g rowth arrest) komplex a TORC1 fő szabályozója. Négy fehérjéből áll: a palmitikus és mirisztiolált Ego1 fehérjéből, az Ego3 transzmembrán fehérjéből és két GTP -ázból, Gtr1 és Gtr2. Ez a komplex érzékeny a leucin extracelluláris szintjére és az aminosavak intravacuoláris szintjére . A komplexben lévő GTPázok konfigurációjától függően a TORC1 aktiválódik vagy inaktiválódik. Aktivált állapotban a komplex serkenti a sejtnövekedést az Sch9 foszforiláción keresztül , fokozva az anabolikus folyamatokat, valamint csökkentve a katabolikus folyamatokat és a stresszválasz programokat.

A TORC1 komplex emellett felgyorsítja az öregedést, gátolja azt , az Sch9 blokkolása pedig meghosszabbítja az élesztőgombák , férgek , legyek és egerek élettartamát. Az egyik ismert inhibitor a rapamicin . A klinikai biológiában  transzplantációban  használják a leukocita proliferáció gátlására és az immunválasz elnyomására .

A TORC2 komplexum tartalmazza a TOR2-t, Avo1-et, Avo2-t, Avo3-at, Bit61-et (és/vagy a Bit2 paralógját) és az Lst8-at (2C. ábra). A plazmamembrán közelében található , nem érzékeny a rapamicinre , és a fent leírt második funkciót látja el. A TORC2 foszforilálja az Ypk-t és az SLM-et, ami aktin citoszkeleton szerveződéshez, szfingolipid szintézishez és endocitózishoz vezet .

Lásd még

• Rapamycin
• PI3K/AKT/mTOR jelátviteli útvonal

Jegyzetek

1. ↑ Heitman J., Movva NR, Hall MN Célok a sejtciklus leállítására az immunszuppresszív rapamicin által élesztőben  //  Science : Journal. - 1991. - augusztus ( 253. köt. , 5022. sz.). - P. 905-909 . - doi : 10.1126/tudomány.1715094 . — PMID 1715094 .
2. ↑ 12 Sejtjel- biológia . Hozzáférés dátuma: 2013. július 24. Az eredetiből archiválva : 2013. augusztus 29. (határozatlan)
3. ↑ 1 2 Mendoza MC, Er EE, Blenis J. The Ras-ERK and PI3K-mTOR pathways: cross-talk andkompensation  // Trends Biochem Sci. - 2011. - T. 36 , sz. 6 . - S. 320-328 . - doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . — PMID 21531565 .
4. ↑ Feldman, M.E., Apsel, B., Uotila, A., Loewith, R., Knight, ZA, Ruggero, D. és Shokat, KM (2009). Az mTOR aktív helyű inhibitorai az mTORC1 és mTORC2 rapamicin-rezisztens kimeneteit célozzák meg. PLoS Biol, 7(2), e1000038. PMID 19209957 PMC 2637922 doi : 10.1371/journal.pbio.1000038
5. ↑ Lu, Z., Shi, X., Gong, F., Li, S., Wang, Y., Ren, Y., ... & Hou, G. (2020). A RICTOR/mTORC2 befolyásolja a tumorgenezist és az mTOR-gátlók terápiás hatékonyságát nyelőcső laphámsejtes karcinómában. Acta Pharmaceutica Sinica B, 10(6), 1004-1019. PMID 32642408 PMC 7332809 doi : 10.1016/j.apsb.2020.01.010
6. ↑ Voss, MH, Gordon, MS, Mita, M., Rini, B., Makker, V., Macarulla, T., ... & Burris, HA (2020). Az mTORC1/2 inhibitor sapanisertib (TAK-228) 1. fázisú vizsgálata előrehaladott szolid daganatokban, expanziós fázissal vese-, endometrium- vagy hólyagrákban. British Journal of cancer, 123(11), 1590-1598. PMID 32913286 PMC 7686313 doi : 10.1038/s41416-020-01041-x
7. ↑ Gyümölcslégy  modellben a fehérje az öregedés természetes gátlója . ScienceDaily (2010. március 5.). Letöltve: 2019. május 2. Az eredetiből archiválva : 2019. május 2.
8. ↑ Budanov, A.V. és Karin, M. (2008). p53 A Sestrin1 és Sestrin2 célgének összekapcsolják a genotoxikus stresszt és az mTOR jelzést. Cell, 134(3), 451–460. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.028
9. ↑ Kishimoto, Y., Kondo, K. és Momiyama, Y. (2021). A Sestrin2 védő szerepe ateroszklerotikus és szívbetegségekben. International Journal of Molecular Sciences, 22(3), 1200. PMID 33530433 PMC 7865804 doi : 10.3390/ijms22031200
10. ↑ Dumas, SN és Lamming, DW (2020). Következő generációs stratégiák a geroprotekcióhoz mTORC1 gátláson keresztül. The Journals of Gerontology: A sorozat, 75(1), 14-23. PMID 30794726 PMC 6909887 doi : 10.1093 / gerona / glz056
11. ↑ Neff, F., Flores-Dominguez, D., Ryan, DP, Horsch, M., Schröder, S., Adler, T., ... & Ehninger, D. (2013). A rapamicin meghosszabbítja az egér élettartamát, de korlátozott hatással van az öregedésre. The Journal of klinikai vizsgálat, 123(8), 3272-3291. PMID 3863708 PMC 3726163 doi : 10.1172/JCI67674
12. ↑ 1 2 Unnikrishnan, A., Kurup, K., Salmon, A.B. és Richardson, A. (2020). A rapamicin étrend-korlátozás utánzó? The Journals of Gerontology: A sorozat, 75(1), 4-13. PMID 30854544 PMC 6909904 doi : 10.1093/gerona/glz060

Irodalom

• Saxton RA, Sabatini DM (2017. március). „mTOR jelzés a növekedésben, az anyagcserében és a betegségekben” . sejt . 168 (6): 960-976. DOI : 10.1016/j.cell.2017.02.004 . PMC  5394987 . PMID28283069  . _
• Oleksak, P., Nepovimova, E., Chrienova, Z., Musilek, K., Patocka, J., & Kuca, K. (2022). Kortárs mTOR-inhibitor állványzatok a betegségek lebontásához: Szabadalmi áttekintés (2015–2021). European Journal of Medicinal Chemistry, 114498. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114498
• Mao, B., Zhang, Q., Ma, L., Zhao, DS, Zhao, P. és Yan, P. (2022). Az mTOR-gátlókkal kapcsolatos kutatás áttekintése . Molecules, 27(16), 5295. doi : 10,3390 /molecules27165295
• Robert A. Saxton, David M. Sabatini (2017). mTOR jelzés a növekedésben, az anyagcserében és a betegségekben . Cell, 168(6):960–976 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
• Loewith R, Hall MN. 2011. A rapamicin (TOR) célpontja a tápanyag-jelátvitelben és a növekedésszabályozásban. Genetics 189(4):1177-201
• Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo J, Bonenfant D, Oppliger W, Jenoe P, Hall M. 2002. Két TOR komplex, amelyek közül csak az egyik rapamicin érzékeny, eltérő szerepet játszik a sejtnövekedés szabályozásában. Mol Cell 10, 457–468
• Stan, R., MM McLaughlin, R. Cafferkey, RK Johnson, M. Rosenberg és munkatársai, 1994 Az FKBP12-rapamycin és a TOR közötti kölcsönhatás konzervált szerinmaradékot foglal magában. J Biol. Chem. 269: 32027–32030
• Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, NR Movva és munkatársai, 1993 A rapamicin célpontja az élesztőben, a TOR2, a G1 progressziójához szükséges foszfatidilinozitol-kináz esszenciális homológja. Cell 73: 585–596
• Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt és MN Hall, 2000 A HEAT ismétlések közvetítik a Tor2p plazmamembrán lokalizációját élesztőben. J Biol. Chem. 275: 37011–37020
• Barbet, NC, U. Schneider, SB Helliwell, I. Stansfield, MF Tuite és munkatársai, 1996 A TOR szabályozza a transzláció iniciációját és a korai G1 progressziót élesztőben. Mol. Biol. 7. cella: 25–42
• Bjedov, I., JM Toivonen, F. Kerr, C. Slack, J. Jacobson et al., 2010 Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster. Cell Metab. 11:35–46
• Harrison, DE, R. Strong, ZD Sharp, JF Nelson, CM Astle és munkatársai, 2009 A késői korban táplált rapamicin meghosszabbítja az élettartamot genetikailag heterogén egerekben. Nature 460: 392–395
• Kaeberlein, M., RW Powers III. KK Steffen, EA Westman, D. Hu et al., 2005 Az élesztő replikatív élettartamának szabályozása TOR és Sch9 által tápanyagokra adott válaszként. Science 310: 1193–1196
• Vellai, T., K. Takacs-Vellai, Y. Zhang, AL Kovacs, L. Orosz et al., 2003 Genetics: influence of TOR kinase on lifespan in C. elegans. Nature 426: 620

Linkek

• http://www.TargetmTOR.com
• mTor jelátviteli útvonal