| Sirolimus | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| Bruttó képlet | C 51 H 79 NO 13 |
| CAS | 53123-88-9 |
| PubChem | 5284616 |
| gyógyszerbank | 00877 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| ATX | L04AA10 |
| Az adagolás módjai | |
| intraperitoneális injekció [d] ,orálisésintravénás infúzió | |
| Más nevek | |
| Rapamycin | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
szirolimusz , rapamicin , immunszuppresszáns [1] , amelyet a szervátültetések kilökődésének elkerülésére használnak [2] [3] ; gyakran alkalmazzák veseátültetéseknél [4] . Megakadályozza a T- és B-sejtek aktiválódását azáltal, hogy elnyomja az interleukin-2- re (IL-2) adott válaszukat . A szirolimuszt aktívan használják stentelésben [5] . Hatékonyságot mutatott egerek autoimmun betegségek kezelésében is [6] .
A rapamicin története 1965-ben kezdődött, amikor egy kanadai expedíció a Rano Cau-hegy melletti Húsvét-szigetet (helyileg Rapa Nui) fedezte fel, és talajmintákat gyűjtött. A mintákat lefagyasztották, és néhányuk Ayerstnél kötött ki. Bevált Suren Sehgal (Suren Sehgal [7] ), aki 1972-ben, 7 év után izolálta a Streptomyces hygroscopicus baktériumot, amely gombaellenes hatású anyagot bocsátott ki. Az anyagot rapamicinnek nevezték el. A drog elnevezése ennek a szigetnek a "Rapa Nui" natív nevéből származik [8] . Suren Pakisztánban született, apja gyógyszergyár tulajdonosa volt, Suren pedig gyermekkora óta érdeklődött a drogok iránt. 16 évesen beiratkozott az egyetemre, majd tudományos munkája befejezése után Kanadába költözött.
Több éven át tartó kutatások során kiderült, hogy erős hatással van az immunitásra és még sok másra. Ayerst azonban nem érdekelte ez a szer, mert 1983-ban pénzügyi problémák miatt megszorítások kezdődtek, a montreali laboratóriumot bezárták, az alkalmazottak többségét pedig elbocsátották.
A cég bezárásakor elrendelték a meglévő biológiai minták megsemmisítését. De Suren Sehgal nem engedelmeskedett a parancsnak, és hazavitt egy zacskó Streptomyces hygroscopicus mintát, amelyet a hűtőszekrényében tároltak. Sehgalt egy princetoni laboratóriumba szállították, és a csomag szárazjégcsomagban költözött vele. A vezetőségváltás után (Wyeth 1987-ben kivásárolta az Ayerstet) Sehgal meggyőzte a vezetőséget, hogy folytassa a munkát a baktériumon. Nyilvánvalóan talált érveket, és 1999-ben a rapamicint jóváhagyta az FDA, majd 1999 szeptemberében Rapamune márkanéven kiadták [9] .
A rapamicin a receptorához, az FKBP12 citoplazmatikus fehérjéhez (FK-kötő fehérje 12) kötődve gátolja az mTOR -t, ami után ez a komplex felismeri az mTOR 1 komplex (mTORC1) FRB doménjét (FKBP12-Rapamycin Binding domain). Ez a kötődés az mTORC1 destabilizálódását eredményezi [10] , amely állítólag szabályozza az autofágiát, a transzlációs szabályozást, a transzkripciós szabályozást és néhány más, a sejtnövekedéssel és túléléssel kapcsolatos funkciót.
A szirolimusz elnyomja az interleukin-2- re adott választ is, és így megakadályozza a T- és B-sejtek aktiválódását, és ezáltal az immunválaszt.
A rapamicin fő előnye a kalcineurin inhibitorokkal szemben az alacsony vesetoxicitása . A kalcineurin inhibitorokat hosszú ideig szedő betegek gyakran szenvedtek vesekárosodástól vagy akár krónikus veseelégtelenségtől. Ezeket a szindrómákat a kalcineurin inhibitorok helyett szirolimusz alkalmazásával elkerülték. Ez a hatás különösen a hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegek vesetranszplantációja során volt érezhető, mivel a betegség gyakran kiújult a kalcineurin-gátlók alkalmazása esetén. Bárhogy is legyen, 2008. október 7-én az FDA figyelmeztetést adott ki a rapamicin alkalmazása által okozott lehetséges vesekárosodásról. A szirolimusz alkalmazásának lehetséges mellékhatásai a posztoperatív sebek gyógyulása és a thrombocytopenia is lehetnek . Ezen okok miatt sok egészségügyi központ nem részesíti előnyben a rapamicin felírását közvetlenül a transzplantáció után, hanem csak néhány hét elteltével.
A rapamicin antiproliferatív hatását a stentelés utáni vaszkuláris resztenózis megelőzésére is alkalmazták . A polimerizált rapamicin réteg kialakulása a sztentek felületén csökkenti a plakkképződés valószínűségét a szűkületes erekben, és ezáltal megakadályozza azok újbóli beszűkülését a műtét utáni gyógyulási időszakban. Feltételezhető azonban, hogy az ilyen sztentek növelhetik az érrendszeri trombózis kockázatát.
Az első Sirolimus-eluáló koszorúér stentek a Cypher márkanév alatt kerültek forgalomba, és ma már számos gyártótól beszerezhetők.
A rapamicint a biológiai kutatásokban kémiailag indukált dimerizációs szerként használják. A fehérje dimerizációhoz két hibrid fehérjét expresszáló sejtvonalakat használnak, amelyek közül az egyik az FRB domént, a másik az FKBP domént tartalmazza. Az ilyen fúziós fehérjék csak rapamicin jelenlétében dimerizálódnak. Ez a módszer lehetővé teszi a fehérjék lokalizációjának és kölcsönhatásainak ellenőrzését és tanulmányozását.
A szirolimusz tüdőtranszplantáció során történő alkalmazásának egyik mellékhatása az intersticiális pneumonitis kialakulásának kockázata . Ennek a jelenségnek a mechanizmusa még mindig nem teljesen ismert.
Mint minden immunszuppresszáns, a rapamicin is elnyomja szervezetünk veleszületett rákellenes védekező mechanizmusait, ami hozzájárul a daganatok kialakulásához, ami normál körülmények között nehéz lenne. Bizonyíték van arra, hogy azoknál a rákos betegeknél, akik rapamicint szedtek, a daganatok kialakulásának aránya magasabb volt, mint az ép immunrendszerű betegeknél. Számos tudományos közlemény azonban azt jelzi, hogy a rapamicin bizonyos dózisai fokozhatják a szervezet daganatokkal szembeni immunválaszát, vagy akár lebomlását is okozhatják.
A rapamicin nemcsak az mTORC1 komplexet képes gátolni, hanem a kapcsolódó mTORC2 komplexet is. Az mTORC2 működési zavara „diabetesszerű” szindrómákat, például inzulinérzékenységet és csökkent glükóztoleranciát okozhat .
A rapamicin bioszintézisét két multienzim komplex végzi: a poliketid-szintáz 1 (PKS) és a nem riboszómális peptidil-szintáz (NRPS). A PKS három enzimkomplexből áll: RapA, RapB és RapC, amelyek úgy vannak felszerelve, hogy a poliketidlánc megnyúlásának első 4 lépése a RapA-ban, a következő 6 lépés a RapB-ben, és az utolsó 4 lépés a lineáris szintézisét fejezi be. poliketid, előfordulnak a RapC-ben. Ezután a lineáris poliketidet NRPS módosítja. A RapP komplex az L-pipekolátot a poliketid terminális végéhez köti, és a poliketid ciklizálva prerapamicin intermedier terméket képez [11]
Továbbá a prerapamycin (2. ábra) 5 átalakuláson megy keresztül (3. ábra), amelyek a rapamicin végtermékének kialakulásához vezetnek. Kezdetben a RapI (SAM-dependens O-metiltranszferáz (MTase)) hatására a prerapamycin a C39-nél O-metilálódik. Ezután a RapJ (citokróm P450 monooxigenáz) karbonilcsoportot ad a C9-hez. A RapM, a következő MTáz, O-metilálja a C16-ot. Ezután a RapN, egy másik P450 monooxigenáz hidroxilcsoportot képez a C27-en, amelyet a RapQ azonnal O-metilál, így rapamicint kap.
Kimutatták, hogy a szirolimusz gátolja a bőr Kaposi-szarkóma kialakulását vesetranszplantált betegeknél. Bizonyíték van arra, hogy a rapamicin hasznos lehet a gumós szklerózis (TSC) kezelésében is, egy veleszületett betegség, amelyben a betegek jóindulatú daganatokat alakítanak ki az agyban, a tüdőben, a vesében, a bőrben és más szervekben. Az mTOR-gátlók alkalmazása hozzájárult a TSC daganatok remissziójához. In vitro vizsgálatok alapján azt javasolták, hogy a rapamicin gátolja a HIV terjedését a szervezetben azáltal, hogy gátolja a CCR5 receptorok képződését és elősegíti az autofágiát . Egereknél megfigyelték, hogy a szirolimusz gátolja az autizmus és az Alzheimer-kór kialakulását .
2006-ban mutatták ki először, hogy a rapamicin meghosszabbítja az eukarióták életét [12] .Kezdetben ezt a hatást élesztősejtekben figyelték meg . Megállapítást nyert, hogy a rapamicin hatását a TOR-kinázra gyakorolt hatása határozza meg , mivel más TOR-gátlók is növelték a sejtek élettartamát az állófázisban.
2009-ben a Nature folyóiratban megjelent publikáció az egerek maximális élettartamának növekedését mutatta ki [13] . A kísérletben fiatal (9 hónapos) és már idős (20 hónapos – 60 emberi évnek megfelelő) egyedeket 14 ppm rapamicinnel etettek . Így kimutatták, hogy a rapamicinnel kezelt egerek leghosszabb élettartama átlagosan 9%-kal nőtt hímeknél és 14%-kal nőstényeknél [13] .
Így a rapamicin az első olyan farmakológiai szer, amelyről kimutatták, hogy növeli az emlősök élettartamát. A vizsgálatok pedig kimutatták [13] [14] [15] , hogy ez a hatás nem függ az állat nemétől.
Kapcsolat az öregedés ütemévelA várható élettartam növekedése nem feltétlenül jelenti azt, hogy az öregedés lelassult. Egy másik magyarázat lehet az életet lerövidítő patológiák, például a rosszindulatú daganatok gátlása . Az egerek gyakran rosszindulatú daganatok miatt halnak meg. Egy kísérlet annak megértésére, hogy a rapamicint kapott egerek miért élnek tovább, azt mutatták, hogy az egerek halálozásának fő oka a daganatok (több mint 70%). A rapamicin pedig rákellenes tulajdonságainak köszönhetően megnöveli az élettartamot , lassítja és gátolja az új daganatok kialakulását és a régiek növekedését [16] [17] [18] .
Az öregedés során a legtöbb szövet és szervrendszer jellegzetes molekuláris, szerkezeti és funkcionális változásokon megy keresztül.
A keringési rendszerre gyakorolt hatásKiderült, hogy a szirolimusz állatok viszonylag hosszú ideig tartó szedése (1 éven belül olyan koncentrációban, amelynél a várható élettartam megnövekedett - 14 ppm) a szív térfogatának és súlyának csökkenéséhez vezet [19] . Ezenkívül a rapamicin növeli a vörösvértestek számát csökkent vörösvérsejtszámú fenotípusú egerekben , és ráadásul életkortól függetlenül [19] .
A csontvázra és az inakra gyakorolt hatásokSzámos jellegzetes változás van (a trabekuláris vázrendszer csökkenése és a gerinc kifotikus elváltozásainak progressziója [20] , amelyek a test vázában az öregedés során jelentkeznek . Az öregedés ezen jeleinek vizsgálata kimutatta, hogy a rapamicin nem befolyásolja a csontvázat általában és különösen a csontokat, másrészt jelentősen javítja az inak biomechanikai tulajdonságait [20] [21] .
A fizikai aktivitásra gyakorolt hatásAz egerek öregedésével csökken a terület felfedezésének vágya, és általában csökken a mozgási aktivitás [14] [22] . Fiatal (7 hónapos) és érett (18 hónapos) egyedeken végzett kísérletek azt mutatták, hogy a rapamicint kapott egerek motoros funkciói magasabbak voltak, mint azok, amelyek nem kaptak [14] . Ezenkívül az izomtevékenység ezen javulása fiatal és felnőtt egyéneknél is megfigyelhető.
Hatások a látásraAz egereknél az életkor előrehaladtával látásproblémák alakulnak ki, szürkehályog alakul ki a szem elülső részében (65) . Tanulmányok kimutatták, hogy a rapamicin nem javítja az idősebb egyének látását, sőt, talán még negatívan is befolyásolja a szem specifikus szerkezeti jellemzőit (megváltoztatja a sűrűségét).
Hatás az immunitásraKiderült, hogy egerekben a rapamicin valamilyen módon befolyásolhatja a T-sejtek számát , és úgy tűnik, hogy ellensúlyozni tudja a számuk korral járó változását [19] . Részletesebben, a rapamicin képes csökkenteni a CD25+ CD4+ és CD44 hi T sejtek számát és növelni a γδ populációt .
Anyagcserére gyakorolt hatásKimutatták, hogy a rapamicin legalább egy vizsgált kohorszban képes fokozni a légzéscserét [19] , ami kétségtelenül figyelmet és további kutatást érdemel.
Bizonyíték van arra, hogy azok az egerek, amelyek egy adott időtartam alatt kevesebb kalóriát fogyasztottak, átlagosan tovább éltek. . Ezért egyesek azt sugallják, hogy a rapamicin lelassítja az egerek általános anyagcseréjét , és ugyanolyan hatással van rájuk, mint az alacsony kalóriatartalmú étrendekre. Azoknál az egereknél, amelyek 20 hónapos korukban váltottak át alacsony kalóriatartalmú étrendre, kisebb hatást tapasztaltak a várható élettartam meghosszabbítására, mint a rapamicin esetében. Lehetséges, hogy a rapamicin öregedésgátló szerként is használható idősek számára; ez kényelmes, mivel nem igényli a gyógyszer egész életen át tartó használatát. Nem szabad azonban megfeledkezni arról, hogy a rapamicin nagy dózisai elnyomhatják az egyén immunrendszerét , így fogékonyabbak lesznek a fertőzésekre .
Hatások a tanulásra és a memóriáraEgy klasszikus fiziológiai kísérlet ( Barnes' Maze ) segítségével kimutatták, hogy a rapamicin javítja a tanulást és javítja a memóriát genetikailag módosított egerekben [21] .
| Immunszuppresszánsok | |
|---|---|