Az inverzió egy kromoszóma-átrendeződés , amelyben a kromoszóma egy szegmense 180 ° -kal elfordul. Az inverziók kiegyensúlyozott intrakromoszómális átrendeződések. Létezik paracentrikus (a fordított fragmentum a centromer egyik oldalán fekszik) és pericentrikus (a centromer a fordított fragmentum belsejében van) inverzió. Az inverziók szerepet játszanak az evolúciós folyamatban , a speciációban és a termékenységi zavarokban.
Az inverziók általában nem befolyásolják a hordozó fenotípusát . Az inverzióban abnormális fenotípus alakulhat ki, ha a törés a génen belül van, vagy ha az átrendeződés deregulálja a gént. A meiózis során aberráns rekombináns kromoszómák képződése miatt az inverziós heterozigóták termékenysége csökkent , ugyanezen okból valószínű, hogy rendellenes fenotípusú utódokat szülnek.
A meiózis áthaladása során az I. profázisban szinapszis megy végbe a homológ kromoszómák között , amely után lehetséges az átkelés és a rekombináció közöttük. Az inverziós heterozigótaság megnehezíti a homológ szekvenciák keresését a kromoszóma szinapszis során. A rövid heterozigóta inverziók általában nehézségeket okoznak a szinapszis során, de általában az ún. szinaptikus illeszkedés (vagy szinaptikus illeszkedés) folyamata indul el, amelynek eredményeként nem homológ szinapszis (heteroszinapszis) következik be. az inverzió helyén, amelyben a rekombináció tilalma van. A kellően kiterjedt heterozigóta inverziók teljes értékű homológ szinapszist alkothatnak az inverziós hurok kialakulása miatt, így az átkelés az invertált régión belül is megtörténhet [1] .
Ha a meiózis során a pericentrikus inverzióhoz heterozigóta keresztezi az invertált régiót, akkor abnormális rekombináns kromoszómák képződnek duplikációval és delécióval. A paracentrikus inverziót célzó heterozigótákban az invertált régión belüli átkelés egy dicentrikus kromoszóma és egy acentrikus fragmentum kialakulásához vezet. Mindkét esetben a létrejövő rekombináns kromoszómákkal rendelkező ivarsejtek genetikailag kiegyensúlyozatlanok, és az ilyen ivarsejtekből életképes utódok kialakulásának valószínűsége alacsony [2] .
Így az inverzióra vonatkozó heterozigótaság az inverzión belüli rekombináció elnyomásához vezet két fő mechanizmus miatt: a rekombináció tilalma miatt heteroszinapszis esetén, valamint a rekombináns termékek megjelenésének alacsony valószínűsége miatt az utódokban a genetikai egyensúlyhiány miatt. az ivarsejtek.
Az inverziók kimutatásának három fő megközelítése van: klasszikus genetikai elemzés, citogenetikai és teljes genom szekvenálási adatok alapján [3] . A leggyakoribb a citogenetikai megközelítés.
Az inverziókat először genetikai elemzéssel fedezték fel: 1921-ben Alfred Sturtevant az azonos gének fordított sorrendjét mutatta ki a Drosophila simulansban a Drosophila melanogasterhez képest [4] . Az inverzió megléte akkor feltételezhető, ha a keresztezésekben a genom nem rekombináló része található, ehhez a módszerhez a tulajdonságok előzetes genetikai feltérképezése szükséges.
Citogenetikai szempontból először a Drosophila nyálmirigyeinek politén kromoszómáin figyeltek meg inverziót , és még mindig a kétszárnyúak jelentik a legkényelmesebb tárgyat az inverziók megfigyelésére. Más taxonómiai csoportokban a metafázisú kromoszómák differenciális festésével nagy inverziók mutathatók ki. Az ismert polimorf inverziós változatok fluoreszcens in situ hibridizációval elemezhetők lokuszspecifikus DNS-próbák segítségével.
Emberben és más genomszekvenciájú fajokban a szubmikroszkópos inverziók kétvégű szekvenálás segítségével detektálhatók [5] . A fajok közötti különbségek az inverziókban homológ szekvenciák közvetlen összehasonlításával azonosíthatók [6] .
Az inverzióhoz DNS-károsodásra van szükség, kétszálú szakadás formájában, amelyet javítási hiba követ . A DNS kettős szálak megszakadhatnak exogén tényezőknek, például ionizáló sugárzásnak vagy kemoterápiának való kitettség miatt, valamint a DNS endogén eredetű szabad gyököknek való kitettsége miatt . Ezenkívül a meiózis során, valamint a T- és B-limfociták érése során a specifikus szomatikus V(D)J rekombináció során kétszálú szakadások következnek be . A DNS-kettős szál törésének javítása kétféleképpen történhet: a törések nem homológ kapcsolata és homológ rekombináció [7] . A nem homológ kapcsolattal történő javítás során két intrakromoszómális törés tévesen összekapcsolható a köztük lévő szakasz 180°-os elfordításával. A homológ rekombináció során előfordulhat a DNS szekvencia helytelen megválasztása, amely alapján a sérült DNS helyreáll. A homológ szekvencia helyett egy paralóg szekvencia hibás kiválasztása történik ugyanazon a kromoszómán. Utóbbi esetben az inverzió kialakulásához az ugyanazon a kromoszómán egymáshoz képest fordított helyzetben elhelyezkedő két ismétlődő szekvencia egyikében kettős szálú DNS-törés bekövetkezése szükséges [8] .
Az 1930-as évek közepén F. G. Dobzhansky Alfred Sturtevanttal együtt felfedezte, hogy a D. pseudoobscura fajhoz tartozó gyümölcslegyek két morfológiailag hasonló faja, amelyek földrajzilag távoli populációkból származnak , nem keresztezik egymást, és több inverzióban különböznek egymástól. Ez volt az első eset, amely arra utalt, hogy a gének sorrendjének megváltoztatása önmagában is erős genetikai hatást fejthet ki, egészen a speciációig. A természetes populációk vizsgálata kimutatta, hogy az inverziók meglehetősen gyakoriak a Drosophila populációkban, és vannak bizonyos szezonális és földrajzi különbségek az inverziók gyakoriságában. Ezután Dobzhansky és munkatársai a gyümölcslegyek kísérleti dobozpopulációinak módszerével bizonyítékot szereztek arra vonatkozóan, hogy bizonyos inverziók valóban összefüggésbe hozhatók az adaptív tulajdonságokkal. Dobzhansky úgy vélte, hogy ez a fajta adaptív inverziós polimorfizmus földrajzi elszigeteltség esetén speciációhoz vezethet [9] .
A placentális emlősök X és Y ivari kromoszómái történelmileg homológ autoszómákból fejlődtek ki. Az evolúció során szinte teljesen elvesztették az egymással való rekombináció képességét, és jelentősen eltértek a génösszetételben. Az emberi X- és Y-kromoszómán megmaradt közös eredetű gének vizsgálata kimutatta, hogy a nemi kromoszómák evolúciójában egymást követő, egymást átfedő inverziók sorozata ment végbe, aminek következtében az Y kromoszóma nem rekombináló része fokozatosan növekedett [ 10] . Létezik egy modell a nemi kromoszómák evolúciójára, amely azt sugallja, hogy a nemi kromoszómák evolúciójának első eseménye egy kromoszóma inverzió volt, amely két gént ragadott meg, amelyek közül az egyik meghatározta a nemet, a második pedig szexuális antagonizmussal, vagyis az allélokkal. ennek a génnek az ellenkező hatása volt a nemek alkalmasságára. Az inverzió e két gén alléljait oly módon egyesítette, hogy a férfi nemet meghatározó allél stabil kombinációban volt a második gén férfi fittséget fokozó alléljával [11] [12] .
Az orvosi genetikában az emberi citogenetikai nómenklatúra nemzetközi rendszerét (ISCN) használják az inverziók jelölésére. Az inv (A) rögzítése (p1; q2) az A kromoszómában történő inverziót jelöli . A második zárójelben lévő információ ezenkívül az A kromoszómán belüli töréspontok lokalizálására szolgál . A p betű a kromoszóma rövid karját, a q betű a hosszú kart jelöli, a p és q utáni számok pedig a kromoszómasávok számozására utalnak. Az 1., 9. és 16. kromoszóma heterokromatikus régióinak inverzióit 1ph , 9ph és 16ph néven javasolják [ 13] .
A Drosophila inverzióit az In(nA)m jelöléssel jelöljük , ahol n a kromoszómaszámot, A a kromoszóma kart, m pedig a mutáció nevét vagy a sáv számát jelöli. Például az In(2LR)Cy a Drosophila Curly inverziója , amely a 2-es kromoszóma mindkét karját érinti [14] .
Az inverziókat sokáig csak a G-sávos metafázisú kromoszómák elemzésével lehetett kimutatni. Ezzel a módszerrel csak nagy inverziók észlelhetők, míg a G-sávos mintázat során a nagy inverziók is észrevétlenek maradhatnak a G-sáv mintázatának lokális hasonlósága miatt. A kromoszómák eltérő elszíneződésén alapuló klasszikus citogenetikai analízis több olyan polimorf inverziót tárt fel, amelyek gyakoriak az emberi populációban, és nincs klinikai jelentősége. A citogenetikai laboratóriumokban kimutatott leggyakoribb kromoszóma-polimorfizmusok az inverziók, és a leggyakoribbak a pericentrikus inverziók, amelyek az 1., 2., 3., 5., 9., 10. és 16. kromoszóma heterokromatikus régióiban találhatók. Az emberi populációról ismert, hogy a 9. kromoszóma pericentrikus inverziójának hordozói inv(9)(p12;q13), amelyet a norma egyik változatának tekintenek [15] . Az euchromatint érintő leggyakoribb inverzió az inv(2)(p11;q23) inverzió, amelyet szintén semlegesnek tekintenek [16] . A polimorf inverzióknak vannak más ritkább változatai is, amelyeket külön csoportokban detektálnak, és amelyek történetüket egyetlen ősi mutációs eseményre vezetik vissza. Például az inverzió inv(10)(q11.22;q21.1) 0,11%-os gyakorisággal található Svédországban [17] .
A genomelemzés modern módszerei, beleértve a párvégi szekvenálást , a közeli rokon fajok genomjainak összehasonlító elemzését, az egynukleotidos polimorfizmusok (SNP-k) kapcsolódási egyensúlyhiányának elemzését, mintegy 500 szubmikroszkópos polimorf inverzió azonosítását tették lehetővé. Köztük például a 8-as kromoszómán (8p23.1) a mintegy 4,5 millió bp méretű inverzió, amely az egészséges emberek 25%-ánál található [18] .
| Kromoszómák | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fő | |||||||||||
| Osztályozás | |||||||||||
| Szerkezet |
| ||||||||||
| Szerkezetátalakítás és jogsértések | |||||||||||
| A kromoszómális nem meghatározása | |||||||||||
| Mód | |||||||||||