SMAD2

A SMAD2 ( Mothers  against decapentaplegic homolog 2, Like to Mothers Against Decapentaplegic [1] ) egy fehérje , amelyet az emberben az SMAD2 gén kódol [2] [3] . Az SMAD fehérjecsaládba tartozik , melynek tagjai hasonlóak a Drosophila melanogaster gyümölcslégy Mad ( anyák  a dekapentaplegiás ellen ) génjének és a C. elegans fonálféreg SMA génjének fehérjetermékeihez . Az SMAD fehérjék jelátalakítók és transzkripciós modulátorok, amelyek számos jelátviteli útvonalat közvetítenek.

Gene

Emberben az SMAD2 gén a 18. kromoszómán található a 18q21.1 lókusznál , és 16 exont tartalmaz [4] . Ez a gén magas szinten expresszálódik a vázizomzatban , az endotélsejtekben , a szívben és a placentában [5] .

Szerkezet

Transzformáló növekedési faktor (TGFβ) hiányában az SMAD2 monomerként létezik , de (TGFβ) hatására heterodimert képez egy másik SMAD fehérjével, a SMAD4 -gyel . Az SMAD2 467 aminosavból áll . A 74., 149., 161. és 166. aminosavak részt vesznek a cinkionok e fehérje általi megkötésében . A 10-176. aminosavak alkotják az MH1 domént ( MAD homológia 1 ), a 274-467. aminosavak pedig az MH2-t. A 221-225. maradékok az úgynevezett PY- motívumot alkotják . A fehérje másodlagos szerkezete alfa-hélixeket , béta -lemezeket és fordulatokat tartalmaz [5] .  

Transláció utáni módosítások

Ennek a fehérjének különféle poszttranszlációs módosításai lehetségesek. Először is, az SMAD2 acetilezhető a 2 -es szerinnél és a 19-es lizinnél . A 19-es lizin acetilezése aktiválja ezt a fehérjét, fokozva a DNS-hez való kötődését a célgének promótereiben . A sejtmagban az SMAD2 EP300 (p300) segítségével acetilezhető. Másodszor, az SMAD2 foszforilezhető a 220. treonin , a 245., 250. és 255. szerin oldalláncoknál. A TGFβ szignálra és az 1-es típusú aktivin receptor kináz hatására foszforilálódhat a Ser 465/467 fehérjéken (más fehérjéknél). például SNON) a további leromlás érdekében. A decorin -re, a TGFβ jelátviteli útvonal természetes inhibitorára válaszul a SMAD2-t a Ser 240- nél CaMK2 kináz foszforilezi . Az epidermális növekedési faktor (EGF) jelére válaszul a MAPK3 kináz foszforilálja az SMAD2-t. Az SMAD2 PDPK1 általi foszforilációja is lehetséges . Harmadszor, válaszul a TGFβ jelre, az SMAD2-t a NEDD4L ubiquitinálhatja , ami serkenti annak lebomlását. Az SMAD2 monoubikvitációja megakadályozza, hogy ez a fehérje kötődjön a DNS-hez. Az USP15 deubiquitáció enyhíti ezt a gátlást [5] .

Funkciók

Az SMAD2 a transzformáló növekedési faktor (TGFβ) jelét közvetíti, és így számos sejtfolyamatot szabályoz, például sejtproliferációt , apoptózist és differenciálódást . Ezt a fehérjét a TGFβ receptorok toborozzák a SARA [ horgonyfehérjével ( SMAD horgony a receptor aktiválásához ) való kölcsönhatás miatt .  A TGFβ jelre válaszul ez a fehérje a TGFβ receptorokat szerin - szerin- metionin -szerin (SSMS) motívummá foszforilálja a C-terminálisán . A foszforiláció a SARA disszociációját okozza a TGFβ receptorokról, és a SARA asszociációját a SMAD család egy másik tagjával, az SMAD4- gyel . Az SMAD4-gyel való asszociáció fontos ennek a fehérjének a sejtmagba való transzlokációjához , ahol a PRE elemhez kötődik a célpromoterben, és aktiválja a transzkripciót [5] . Ezt a fehérjét az 1-es típusú aktivin receptor kináz is foszforilálhatja, és jelet közvetíthet az aktivinból [6] [7] .

A TGFβ-val kapcsolatos ilyen hatások példája az SMAD2 részvétele a humán íny epiteliális sejtek TGF-β1 által kiváltott apoptózisában [ 8] , és az SMAD2 túlzott expressziója a junkcionális hámsejtek proliferációjának csökkenéséhez vezet [9] . Ezenkívül azt találták, hogy a kalcium-érzékeny receptorok blokkolják a TGF-β jelátviteli útvonalat az SMAD2 foszforilációján keresztül [10] . Az SMAD2 a TGF-β-val együtt a fejlődés szabályozásában is részt vesz , különösen az érfalak simaizomsejtjeinek az idegi gerinctől való differenciálódásának szabályozásában [11] .

Az SMAD2 más, a TGFβ-hoz nem kapcsolódó funkciókat is ellát. Például ez a fehérje a p38 fehérjével együtt részt vesz az XY genotípusú csíravonal sejtek sorsának meghatározásában [12] . Egerekben kimutatták, hogy a poliomavírus miRNS az SMAD2 gátlásával hat az apoptózisra [13] .

Klinikai jelentősége

Az SMAD2 részt vehet egyes daganatok kialakulásában , például a ciklin-dependens kináz 25A ( CDC25A ) TGF-β-SMAD2-függő aktiválása fokozza a metasztatikus emlőráksejtek proliferációját [ 14] . Ugyanakkor az SMAD2/3 jelátviteli útvonal a hiszton-metiltranszferázzal (H3K9) együtt elnyomja a metasztázisokat tüdőrákban [15] , és a vastagbélrák szuppresszoraként működhet [5] . Ezenkívül megállapították, hogy egerekben az SMAD2 jelátviteli útvonal zavarai vaszkuláris aneurizmák kialakulásához vezetnek [16] .

Kölcsönhatások más fehérjékkel

Az SMAD2 számos különböző fehérjével lép kölcsönhatásba: különböző források szerint 220-260 kölcsönhatás létezik. Az SMAD2 pozitívan szabályozza a PDPK1 kináz aktivitását, aminek következtében az elválik a 14-3-3 YWHAQ család fehérjétől , amely ennek a kináznak a negatív szabályozójaként működik. Az MH2 doménen keresztül az SMAD2 kölcsönhatásba lép a ZFYVE9 , LEMD3 , PMEPA1 résszel , defoszforilált állapotban az MH1 és MH2 doméneken keresztül kölcsönhatásba lép a RANBP3 -mal . A TGFβ hatására komplexet képezhet a SMAD3 [ és a TRIM33 [5] -mal . Azon fehérjék teljes listája, amelyekkel az SMAD2 kölcsönhatásba lép, speciális adatbázisokban található ( lásd ).

Jegyzetek

1. ↑ A biológiai nómenklatúra érdekességei. Génnevek . Letöltve: 2015. május 1. Az eredetiből archiválva : 2015. május 17. (határozatlan)
2. ↑ Eppert K. , Scherer SW , Ozcelik H. , Pirone R. , Hoodless P. , Kim H. , Tsui LC , Bapat B. , Gallinger S. , Andrulis IL , Thomsen GH , Wrana JL , Attisano L. MADR2 térképek 18q21, és egy TGFbéta-szabályozott MAD-rokon fehérjét kódol, amely funkcionálisan mutált vastag- és végbélrákban.  (angol)  // Cell. - 1996. - 1. évf. 86, sz. 4 . - P. 543-552. — PMID 8752209 .
3. ↑ Riggins GJ , Thiagalingam S. , Rozenblum E. , Weinstein CL , Kern SE , Hamilton SR , Willson JK , Markowitz SD , ​​Kinzler KW , Vogelstein B. Őrültséggel kapcsolatos gének az emberben.  (angol)  // Természetgenetika. - 1996. - 1. évf. 13. sz. 3 . - P. 347-349. - doi : 10.1038/ng0796-347 . — PMID 8673135 .
4. ↑ SMAD2 SMAD családtag 2 [Homo sapiens (human) ] . Letöltve: 2017. október 3. Az eredetiből archiválva : 2016. október 4.. (határozatlan)
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 UniProtKB - Q15796 (SMAD2_HUMAN) . Letöltve: 2015. július 2. Az eredetiből archiválva : 2017. augusztus 29.. (határozatlan)
6. ↑ Entrez Gene: SMAD2 SMAD családtag 2 . (határozatlan)
7. ↑ Gabriella Mincione, Maria Carmela Di Marcantonio, Chiara Tarantelli, Sonia D'Inzeo, Arianna Nicolussi, Francesco Nardi, Caterina Francesca Donini, Anna Coppa. Az EGF és a TGF-β1 hatása a pajzsmirigy működésére  // Journal of Thyroid Research. - 2011. - 20. évf. 2011.
8. ↑ Yoshimoto T. , Fujita T. , Kajiya M. , Matsuda S. , Ouhara K. , Shiba H. , Kurihara H. Smad2 és Erk/Akt kaszkád bevonása TGF-β1-induced apoptosis in human gingival epithelial cells.  (angol)  // Citokin. - 2015. - doi : 10.1016/j.cyto.2015.03.011 . — PMID 25882870 .
9. ↑ Alotaibi MK , Kitase Y. , Shuler CF A Smad2 túlzott expressziója csökkenti a junkcionális hám proliferációját.  (angol)  // Journal of Dental Research. - 2014. - Kt. 93. sz. 9 . - P. 898-903. - doi : 10.1177/0022034514543016 . — PMID 25023446 .
10. ↑ Organista-Juárez D. , Carretero-Ortega J. , Vicente-Fermín O. , Vázquez-Victorio G. , Sosa-Garrocho M. , Vázquez-Prado J. , Macías-Silva M. , Reyes-Cruz G. Kalcium- érzékelő receptor gátolja a TGF-β-jelátvitelt a Smad2 foszforiláció csökkentésével.  (angol)  // IUBMB élet. - 2013. - Kt. 65. sz. 12 . - P. 1035-1042. - doi : 10.1002/iub.1232 . — PMID 24273150 .
11. ↑ Xie WB , Li Z. , Shi N. , Guo X. , Tang J. , Ju W. , Han J. , Liu T. , Bottinger EP , Chai Y. , Jose PA , Chen SY Smad2 és a szívizomhoz kapcsolódó transzkripció A B faktor kooperatívan szabályozza a vaszkuláris simaizom differenciálódását az idegi gerincsejtektől.  (angol)  // Keringéskutatás. - 2013. - Kt. 113. sz. 8 . — P. e76–86. - doi : 10.1161/CIRCRESAHA.113.301921 . — PMID 23817199 .
12. ↑ Wu Q. , Fukuda K. , Weinstein M. , Graff JM , Saga Y. Az SMAD2 és a p38 jelátviteli útvonalak összehangoltan határozzák meg az XY őscsírasejt-sorsot egerekben.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2015. - Kt. 142. sz. 3 . - P. 575-586. - doi : 10.1242/dev.119446 . — PMID 25605784 .
13. ↑ Sung CK , Yim H. , Andrews E. , Benjamin TL Egy egér poliomavírus által kódolt mikroRNS a Smad2 gátlásán keresztül célozza meg a celluláris apoptózis útvonalat.  (angol)  // Virológia. - 2014. - Kt. 468-470. - P. 57-62. - doi : 10.1016/j.virol.2014.07.052 . — PMID 25146733 .
14. ↑ Sengupta S. , Jana S. , Bhattacharyya A. A CDC 25A TGF-β-Smad2 függő aktiválása fontos szerepet játszik a sejtproliferációban az NFAT aktiválásán keresztül metasztatikus emlőráksejtekben.  (eng.)  // Cellular signaling. - 2014. - Kt. 26. sz. 2 . - P. 240-252. - doi : 10.1016/j.cellsig.2013.11.013 . — PMID 24269534 .
15. ↑ Wu PC , Lu JW , Yang JY , Lin IH , Ou DL , Lin YH , Chou KH , Huang WF , Wang WP , Huang YL , Hsu C. , Lin LI , Lin YM , Shen CK , Tzeng TY H3K9 hiszton metiltranszferáz A KMT1E/SETDB1 együttműködik az SMAD2/3 útvonallal a tüdőrák metasztázisának elnyomására.  (angol)  // Rákkutatás. - 2014. - Kt. 74. sz. 24 . - P. 7333-7343. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-3572 . — PMID 25477335 .
16. ↑ Loinard C. , Basatemur G. , Masters L. , Baker L. , Harrison J. , Figg N. , Vilar J. , Sage AP , Mallat Z. A 9p21 kromoszóma nem kódoló kardiovaszkuláris kockázati intervallumának törlése egerekben megváltoztatja a Smad2 jelátvitelt és elősegíti vaszkuláris aneurizma.  (angol)  // Forgalom. Kardiovaszkuláris genetika. - 2014. - Kt. 7, sz. 6 . - P. 799-805. - doi : 10.1161/CIRCGENETICS.114.000696 . — PMID 25176937 .

Irodalom

• Wrana JL TGF-béta receptorok és jelátviteli mechanizmusok.  (angol)  // Ásványi anyagok és elektrolitok metabolizmusa. - 1998. - 1. évf. 24, sz. 2-3 . - 120-130. — PMID 9525694 .
• Massague J. TGF-béta jelátvitel.  (angol)  // Annual review of biochemistry. - 1998. - 1. évf. 67. - P. 753-791. - doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.753 . — PMID 9759503 .
• Verschueren K. , Huylebroeck D. A Smad fehérjék figyelemre méltó sokoldalúsága a transzformáló növekedési faktor-béta-aktivált sejtek magjában.  (angol)  // Citokinek és növekedési faktorok áttekintése. - 1999. - 1. évf. 10, sz. 3-4 . - P. 187-199. — PMID 10647776 .
• Wrana JL , Attisano L. The Smad pathway.  (angol)  // Citokinek és növekedési faktorok áttekintése. - 2000. - Vol. 11, sz. 1-2 . - P. 5-13. — PMID 10708948 .
• Miyazono K. TGF-béta jelátvitel Smad fehérjék által.  (angol)  // Citokinek és növekedési faktorok áttekintése. - 2000. - Vol. 11, sz. 1-2 . - P. 15-22. — PMID 10708949 .
• Zannis VI , Kan HY , Kritis A. , Zanni E. , Kardassis D. A humán apolipoprotein gének transzkripciós szabályozása.  (angol)  // A biotudomány határai: folyóirat és virtuális könyvtár. - 2001. - 20. évf. 6. - P. D456-504. — PMID 11229886 .

Linkek

• Az SMAD2 kölcsönhatásai más fehérjékkel a BioGrid3.4 adatbázisban . (határozatlan)