ERCC6

Az ERCC-6 DNS-kivágást javító fehérje (más néven CS-B protein) az ERCC6 gén által emberben kódolt fehérje [1] [2] [3] . Az ERCC6 gén a 10. kromoszóma hosszú karján , a 11.23 pozícióban található [4] .

A mutáns ERCC6 egy vagy több másolatának jelenléte II. típusú Cockayne-szindrómát okoz.

Funkció

A DNS károsodhat ultraibolya sugárzás, toxinok, radioaktív anyagok és reaktív biokémiai anyagok, például szabad gyökök hatására . Az ERCC6 fehérje részt vesz a genomjavításban, amikor a transzkripción ( aktív gének megkettőzésén ) átmenő specifikus gének nem működnek; mint ilyen, a CSB transzkripciós kapcsolatként szolgál a fehérjekivágás javításához, mivel az egyik fő enzim az aktív génjavításban [4] .

Szerkezet és mechanizmus

A CSB-kről kimutatták, hogy ATPáz tulajdonságokkal rendelkeznek ; ellentmondó publikációk vannak az ATP- koncentráció CSB aktivitásra gyakorolt ​​hatásáról [5] . A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az ADP / AMP alloszterikusan szabályozza a CSB- t [3] . Így azt javasolták, hogy a CSB elősegítheti egy fehérjekomplex kialakulását a hely javítása során az ATP és az ADP töltések bizonyos aránya mellett.

A helikáz motívumok megőrzése az eukarióta CSB -kben nyilvánvaló; mind a hét fő fehérjedomén megőrződött számos RNS és DNS helikáz között. Elvégezték a CSB részletes szerkezeti elemzését; Az I, Ia, II, III motívumokat együttesen 1-es doménnek nevezzük, míg a IV, V, VI motívumok a 2-es domént alkotják. Ezek a domének az ATP-kötésben és hidrolízisben részt vevő domének közötti barázda köré tekerednek. A III. és IV. motívum az aktív hely közvetlen közelében van ; Ezért ezekben a régiókban található aminosavak hidrogénkötéseken keresztül stabilizálják az ATP/ADP kötődést [6] . Feltételezték, hogy a 2-es domén befolyásolja a DNS-kötést az ATP-hidrolízis miatt indukált konformációs változások után. A kapcsológén által toborzott specifikus aminosavakat még nem határozták meg [7] .

A CSB evolúciós gyökerei miatt egyesek azt állítják, hogy helikáz aktivitással rendelkezik [8] . A CSB helikáz tulajdonságainak bizonyítékai erősen ellentmondásosak; azonban kiderült, hogy a fehérje részt vesz az intracelluláris transzportban, ami a helikázok hagyományos szerepe. A DNS-javító fehérjék közötti összetett kölcsönhatások arra utalnak, hogy az eukarióta CSB fenntartja prokarióta prekurzorainak néhány funkcióját, de nem az összes funkciót [9] .

Interakciók

A CSB-ről kimutatták, hogy kölcsönhatásba lép a P53 -mal [10] [11] .

A CSB-ről kimutatták, hogy az RNS-polimeráz II kromatin -átalakítási faktoraként működik . Amikor az RNS-polimeráz II véletlenül megakad a genomban, a CSB átalakítja a DNS kettős hélixet , hogy lehetővé tegye a javító enzimek hozzáférését a károsodáshoz [12] .

A CSB részt vesz az alapvető kivágási javítási (BER) folyamatban. Ez kölcsönhatást mutat a humán AP endonukleázzal , bár in vitro nem találtak kölcsönhatást a rekombináns CSB és a dezoxiribonukleáz IV , valamint a humán AP endonukleáz N-terminálisának fragmentumai között . Különösen a CSB stimulálja az AP endonukleáz aktivitásának AP helyének levágását, függetlenül az ATP-től [13] .

A BER-útvonalon kívül a CSB nagymértékben integrálódik a nukleotid-kivágási javítási (NER) útvonalba. Míg a BER glikozilázokat használ a kis léziók felismerésére és javítására, a NER különösen sokoldalú a DNS-károsodás UV-sugárzással történő helyreállításában az oxidált bázisok eltávolításával. A CSB szerepe a NEK-ben leginkább a T-sejt-receptorokkal való interakció eredményeként nyilvánul meg , amelyben a fehérje-kooperáció kulcsszerepet játszik a hatékony antigénkötésben [14] .

Neurogenezis és neuronális differenciálódás

Kimutatták, hogy az ERCC6 kiütése a neurális humán progenitor sejtekben csökkenti mind a neurogenezist , mind a neurális differenciálódást. Mindkét mechanizmus kulcsfontosságú az agy fejlődésében, megmagyarázva a Cockayne-szindróma jellegzetes kognitív hiányosságait  – mint például az idegrendszeri fejlődés visszamaradása –,  különben semmi sem magyarázza az olyan tünetekkel való összefüggést, mint a fényérzékenység és a halláscsökkenés [15] .

Cockayne szindróma

Emberben a Cockayne-szindróma (CS) egy ritka autoszomális recesszív leukodystrophia (a fehérállomány lebomlásával jár). Az ERCC6-ban a CS-t eredményező mutációk mind fehérjeméretben, mind a bioszintézisben használt specifikus aminosavmaradékokban megoszlanak. A II-es típusú CS-ben szenvedő betegek gyakran lerövidültek és/vagy rosszul hajtogatják a CSB-ket, amelyek megzavarják a génexpressziót és a transzkripciót . A hibásan működő ERCC6 jellegzetes biológiai hatása az idegsejtek elpusztulása, ami idő előtti öregedéshez és a hibák számának növekedéséhez vezet [4] .

Az, hogy az alacsony funkciójú CSB milyen mértékben zavarja az oxidatív helyreállítást, jelentősen befolyásolja a beteg neurológiai működését. A rendellenesség két alformája (amelyek közül az utóbbi az ERCC6 hibáknak felel meg) a CS-A és a CS-B ; mindkettő problémát okoz az oxidatív helyreállításban, bár a CS-B betegek nagyobb valószínűséggel mutatnak neurológiai problémákat, amelyek ebből az útvonalkárosodásból erednek. A legtöbb II-es típusú CS-ben szenvedő beteg fényérzékenysége megfelel az ultraibolya sugárzás erős oxidáló tulajdonságainak [16] [17] .

Következmények a rákban

Az ERCC6 gén egynukleotidos polimorfizmusai a rák bizonyos formáinak szignifikánsan megnövekedett kockázatával járnak . Az 1097. pozícióban lévő specifikus mutációk (M1097V), valamint az 1413. aminosav polimorfizmusai a húgyhólyagrák fokozott kockázatával járultak hozzá tajvani alanyokban; emellett az M1097V kulcsszerepet játszik a patogenezisben [18] . Az Rs1917799 polimorfizmust a gyomorrák fokozott kockázatával hozták összefüggésbe kínai alanyoknál [19] , a 399. kodon mutációit pedig a szájüregi rák kialakulásával tajvani betegeknél [20] . Egy másik tanulmány az ERCC6 gén változatos mutációit mutatta ki kínai tüdőrákos betegeknél az általános populációhoz viszonyítva (a statisztikai szignifikancia szempontjából), de nem sikerült azonosítani a beteg betegségével korreláló specifikus polimorfizmusokat [21] .

A károsodott DNS-javítás ok-okozati összefüggésben áll a tumorfejlődésben, mivel a diszfunkcionális fehérjék nem képesek helyreállítani az apoptózisért és a sejtnövekedésért felelős géneket . Az ERCC6 kiütésének vagy mutációinak rákos megbetegedésre gyakorolt ​​hatásával foglalkozó tanulmányok túlnyomó többsége azonban a rendelkezésre álló betegadatok statisztikai korrelációján alapul, szemben a rák kialakulásának in vivo mechanikus elemzésével. Ezért anélkül, hogy megfelelő kölcsönhatást találnánk fehérje-fehérje, fehérje-szubsztrát és/vagy szubsztrát-szubsztrát alapon, az ERCC6 mutációi nem tekinthetők egyéni alapon a rák okának .

Jegyzetek

1. ↑ Troelstra C., van Gool A., de Wit J., Vermeulen W., Bootsma D., Hoeijmakers JH ERCC6, a feltételezett helikázok alcsaládjának tagja, részt vesz a Cockayne-szindrómában és az aktív gének preferenciális helyreállításában  . )  / / Cell  : napló. - Cell Press , 1992. - December ( 71. kötet , 6. szám ). - P. 939-953 . - doi : 10.1016/0092-8674(92)90390-X . — PMID 1339317 .
2. ↑ Muftuoglu M., de Souza-Pinto NC, Dogan A., Aamann M., Stevnsner T., Rybanska I., Kirkali G., Dizdaroglu M., Bohr VA Cockayne-szindróma B csoport fehérje stimulálja a formamidopirimidinek javítását NEIL1 DNS glikozilázzal  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 2009. - április ( 284. évf . , 14. sz.). - P. 9270-9279 . - doi : 10.1074/jbc.M807006200 . — PMID 19179336 .
3. ↑ 1 2 Entrez Gene: ERCC6 kimetszés javítása keresztkomplementáló rágcsálók javítási hiánya, komplementációs csoport 6 . Az eredetiből archiválva : 2009. szeptember 22. (határozatlan)
4. ↑ 123 NIH . _ ERCC6 gén. Genetika Home Referencia. Országos Egészségügyi Intézet, február 16. 2015. Web. február 22. 2015. < http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ERCC6 Archiválva : 2015. április 24., a Wayback Machine >.
5. ↑ Selby CP, Sancar A. A humán transzkripció-javító csatolási faktor CSB/CSB egy DNS-stimulált ATPáz, de nem helikáz, és nem zavarja meg az elakadt RNS-polimeráz II hármas transzkripciós komplexét   //  :Biol ChemJ - 1997. - január 17. ( 272. évf . , 3. sz.). - P. 1885-1890 . doi : 10.1074 / jbc.272.3.1885 . — PMID 8999876 .
6. ↑ Durr H, Korner C, Muller M, Hickmann V, Hopfner KP. 2005. A Sulfolobus solfataricus SWI2/SNF2 ATPáz mag és DNS-komplexének röntgenszerkezetei. Cell 121:363-373.
7. ↑ Lewis R, Durr H, Hopfner KP, Michaelis J. 2008. Konformációs változások egy Swi2/Snf2 ATPase alatt annak mechano-kémiai ciklusában. Nucleic Acids Res 36:1881-1890.
8. ↑ Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (1993. január). "A CSB, a feltételezett helikázok alcsaládjának tagja, részt vesz a Cockayne-szindrómában és az aktív gének preferenciális javításában." Cell 71(6): 939-53.
9. ↑ Boulikas, T. DNS-javító fehérjék nukleáris importja  //  Anticancer Research : folyóirat. — Vol. 17 , sz. 2A . - P. 843-863 . — PMID 9137418 .
10. ↑ Wang XW, Yeh H., Schaeffer L., Roy R., Moncollin V., Egly JM, Wang Z., Freidberg EC, Evans MK, Taffe BG p53 modulation of TFIIH-asssociated nucleotide excision repair   activity // Nature Genetics  : folyóirat. - 1995. - június ( 10. évf. , 2. sz.). - P. 188-195 . - doi : 10.1038/ng0695-188 . — PMID 7663514 .
11. ↑ Yu A., Fan HY, Liao D., Bailey AD, Weiner AM A p53 aktiválása vagy a Cockayne-szindróma B csoportja javító fehérje elvesztése a humán U1, U2 és 5S gének metafázisos törékenységét okozza  //  Molecular Cell : folyóirat. - 2000. - május ( 5. köt. , 5. sz. ). - P. 801-810 . - doi : 10.1016/S1097-2765(00)80320-2 . — PMID 10882116 .
12. ↑ Newman JC, Bailey AD, Weiner AM A Cockayne-szindróma B-csoportjának fehérje (CSB) általános szerepet játszik a kromatin fenntartásában és újramodelljében  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal  . - 2006. - június ( 103. évf. , 25. sz.). - P. 9313-9318 . - doi : 10.1073/pnas.0510909103 . — PMID 16772382 .
13. ↑ Wong HK, Muftuoglu M., Beck G., Imam SZ, Bohr VA, Wilson DM A Cockayne-szindróma B fehérje stimulálja az apurinin endonukleáz 1 aktivitását és véd az olyan ágensek ellen, amelyek bevezetik a báziskivágás javító intermediereit  //  Nucleic Acids Research : folyóirat. - 2007. - június ( 35. évf. , 12. sz.). - P. 4103-4113 . - doi : 10.1093/nar/gkm404 . — PMID 17567611 .
14. ↑ Frosina G. Az oxidatívan sérült DNS hibás helyreállításának jelenlegi bizonyítékai Cockayne-szindrómában   // Free Radical Biology & Medicine : folyóirat. - 2007. - július ( 43. évf. , 2. sz.). - 165-177 . o . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2007.04.001 . — PMID 17603927 .
15. ↑ Ciaffardini, F., S. Nicolai, M. Caputo, G. Canu, E. Paccosi, M. Costantino, M. Frontini, AS Balajee és L. Proietti-De-Santis. "A Cockayne-szindróma B fehérje nélkülözhetetlen a neuronális differenciálódáshoz és a neuritogenezishez." Sejthalál és -betegség. Nature Publishing Group, 2014. május 29. Web. február 22. 2015. < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4047889/#bib50 >.
16. ↑ Laugel, V., C. Dalloz, M. Durrand és H. Dollfus. "Mutációs frissítés a Cockayne-szindrómában érintett CSB/ERCC6 és CSA/ERCC8 génekhez." emberi mutáció. Humán Genom Variációs Társaság, november 5. 2009 Web. február 22. 2015. < http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.21154/epdf Archiválva : 2015. április 2., a Wayback Machine >.
17. ↑ Nardo T, Oneda R, Spivak G, Mortier L, Thomas P, Orioli D, Laugel V, Stary A, Hanawalt PC, Sarasin A, Stefanini M. 2009. Egy UV-szenzitív szindrómában szenvedő, specifikus CSA-mutációval rendelkező beteg szeparálható szerepeket tár fel UV- és oxidatív DNS-károsodásra adott válaszként a CSA-ra. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106:6209-6214.
18. ↑ Chang CH, Chiu CF, Wang HC, Wu HC, Tsai RY, Tsai CW, Wang RF, Wang CH, Tsou YA, Bau DT Az ERCC6 egynukleotidos polimorfizmusainak jelentős kapcsolata a húgyhólyagrák-érzékenységgel  Tajvanon  Anticancer// : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 29 , sz. 12 . - P. 5121-5124 . — PMID 20044625 .
19. ↑ Liu JW, He CY, Sun LP, Xu Q., Xing CZ, Yuan Y. Az ERCC6 rs1917799 DNS-javító gén polimorfizmusa társul a gyomorrák kockázatával a kínaiban  // Asian Pac  . J. Cancer Prev. : folyóirat. - 2013. - Kt. 14 , sz. 10 . - P. 6103-6108 . doi : 10.7314 /apjcp.2013.14.10.6103 . — PMID 24289633 .
20. ↑ Chiu CF, Tsai MH, Tseng HC, Wang CL, Tsai FJ, Lin CC, Bau DT Az ERCC6 gén új, egynukleotidos polimorfizmusa a tajvani betegek szájüregi rákérzékenységéhez kapcsolódik  // Oral Oncol  . : folyóirat. - 2008. - Vol. 44 , sz. 6 . - P. 582-586 . - doi : 10.1016/j.oraloncology.2007.07.006 . — PMID 17933579 .
21. ↑ Ma H., Hu Z., Wang H., Jin G., Wang Y., Sun W., Chen D., Tian T., Jin L., Wei Q., ​​​​Lu D., Huang W. , Shen H. ERCC6/CSB génpolimorfizmusok és tüdőrák kockázata  (angol)  // Cancer Lett. : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 273. sz . 1 . - 172-176 . o . - doi : 10.1016/j.canlet.2008.08.002 . — PMID 18789574 .

Irodalom

• Cleaver JE, Thompson LH, Richardson AS, States JC Az UV-érzékeny rendellenességek mutációinak összefoglalása: xeroderma pigmentosum, Cockayne-szindróma és trichotiodisztrófia   // Human Mutation : folyóirat. - 1999. - 1. évf. 14 , sz. 1 . - P. 9-22 . - doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6 . — PMID 10447254 .
• Troelstra C., Landsvater RM, Wiegant J., van der Ploeg M., Viel G., Buys CH, Hoeijmakers JH Az ERCC6 nukleotid excision javítási gén lokalizációja a 10q11-q21 humán kromoszómára  // Genomics  :  Journal. - Academic Press , 1992. - április ( 12. évf. , 4. szám ). - P. 745-749 . - doi : 10.1016/0888-7543(92)90304-B . — PMID 1349298 .
• Fryns JP, Bulcke J., Verdu P., Carton H., Kleczkowska A., Van den Berghe H. Látszólagos késői Cockayne-szindróma és a 10-es kromoszóma hosszú karjának intersticiális deléciója (del(10)(q11.23q21. 2))  (angol)  // American Journal of Medical Genetics : folyóirat. - 1991. - szeptember ( 40. évf. , 3. sz.). - P. 343-344 . - doi : 10.1002/ajmg.1320400320 . — PMID 1951442 .
• Troelstra C., Odijk H., de Wit J., Westerveld A., Thompson LH, Bootsma D., Hoeijmakers JH Az ERCC-6 humán DNS kimetszés javító gén molekuláris klónozása   // Molecular and Cellular Biology : folyóirat. - 1990. - november ( 10. évf. , 11. sz.). - P. 5806-5813 . — PMID 2172786 .
• Wang XW, Yeh H., Schaeffer L., Roy R., Moncollin V., Egly JM, Wang Z., Freidberg EC, Evans MK, Taffe BG  p53 modulation of TFIIH-asssociated nucleotide excision repair activity  // Nature Genetics  : Journal . - 1995. - június ( 10. évf. , 2. sz.). - P. 188-195 . - doi : 10.1038/ng0695-188 . — PMID 7663514 .
• Henning KA, Li L., Iyer N., McDaniel LD, Reagan MS, Legerski R., Schultz RA, Stefanini M., Lehmann AR, Mayne LV, Friedberg EC A Cockayne-szindróma A csoportjának génje egy WD ismétlődő fehérjét kódol, amely kölcsönhatásba lép CSB fehérje és az RNS polimeráz II alegysége TFIIH  (angol)  // Sejt  : folyóirat. - Cell Press , 1995. - augusztus ( 82. kötet , 4. szám ). - P. 555-564 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90028-4 . — PMID 7664335 .
• Troelstra C., Hesen W., Bootsma D., Hoeijmakers JH Az ERCC6 kimetszéskorrekciós gén szerkezete és expressziója, amely részt vesz a Cockayne-szindróma B csoportjának humán rendellenességében  //  Nucleic Acids Research : folyóirat. - 1993. - február ( 21. évf. , 3. sz.). - P. 419-426 . doi : 10.1093 / nar/21.3.419 . — PMID 8382798 .
• Iyer N., Reagan MS, Wu KJ, Canagarajah B., Friedberg EC Interactions involving the human RNS polimeráz II transzkripció/nukleotid kivágás javító komplexum, a TFIIH, a nukleotid kivágás javító fehérje XPG és a Cockayne-szindróma B csoport (CSB)  fehérje)  // Biokémia: folyóirat. - 1996. - február ( 35. évf. , 7. sz.). - P. 2157-2167 . - doi : 10.1021/bi9524124 . — PMID 8652557 .
• Selby CP, Sancar A. A humán transzkripció-javító csatolási faktor CSB/ERCC6 egy DNS-stimulált ATPáz, de nem helikáz, és nem zavarja meg az elakadt RNS-polimeráz II hármas transzkripciós komplexét  // The  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 1997. - január ( 272. köt . , 3. sz.). - P. 1885-1890 . doi : 10.1074 / jbc.272.3.1885 . — PMID 8999876 .
• Boulikas T. DNS-javító fehérjék nukleáris importja  //  Anticancer Research : folyóirat. - 1997. - 1. évf. 17 , sz. 2A . - P. 843-863 . — PMID 9137418 .
• Selby CP, Sancar A. A Cockayne-szindróma B csoportjának fehérje fokozza az RNS polimeráz II megnyúlását  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal  . - 1997. - október ( 94. évf. , 21. sz.). - P. 11205-11209 . - doi : 10.1073/pnas.94.21.11205 . — PMID 9326587 .
• Tantin D., Kansal A., Carey M. A CSB/ERCC6 feltételezett transzkripció-javító csatolási faktor toborzása RNS polimeráz II elongációs komplexekhez   // Molecular and Cellular Biology : folyóirat. - 1997. - December ( 17. évf. , 12. sz.). - P. 6803-6814 . — PMID 9372911 .
• Mallery DL, Tanganelli B., Colella S., Steingrimsdottir H., van Gool AJ, Troelstra C., Stefanini M., Lehmann AR A CSB (ERCC6  ) //gén mutációinak molekuláris elemzése Cockayne-szindrómás betegeknél  American Journal of Humán genetika : folyóirat. - 1998. - január ( 62. évf. , 1. sz.). - 77-85 . o . - doi : 10.1086/301686 . — PMID 9443879 .
• Lindsay HD, Griffiths DJ, Edwards RJ, Christensen PU, Murray JM, Osman F., Walworth N., Carr AM S-phase-specific activation of  Cds1 kinase meghatározza az ellenőrzőpont-válasz alútvonalát a Schizosaccharomyces pombe-ban  // Gének és fejlesztés  : folyóirat. - 1998. - február ( 12. évf. , 3. sz.). - P. 382-395 . - doi : 10.1101/gad.12.3.382 . — PMID 9450932 .
• Tantin D. A Cockayne-szindróma B csoportjának fehérjét tartalmazó RNS-polimeráz II elongációs komplexek kölcsönhatásba lépnek a IIH transzkripciós faktor xeroderma pigmentosum B és p62 komponenseit tartalmazó molekuláris komplexszel  // The  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 1998. - október ( 273. évf . , 43. sz.). - P. 27794-27799 . doi : 10.1074/ jbc.273.43.27794 . — PMID 9774388 .
• Dianov G., Bischoff C., Sunesen M., Bohr VA A 8-oxoguanin javítása a DNS-ben hiányos a Cockayne-szindróma B csoportjának sejtjeiben  //  Nucleic Acids Research : folyóirat. - 1999. - március ( 27. évf. , 5. sz.). - P. 1365-1368 . doi : 10.1093 / nar/27.5.1365 . — PMID 9973627 .
• Colella S., Nardo T., Mallery D., Borrone C., Ricci R., Ruffa G., Lehmann AR, Stefanini M. Alterations in the CSB gén három olasz betegnél a Cockayne-szindróma (CS) súlyos formájában, de klinikai fényérzékenység nélkül   // Human Molecular Genetics : folyóirat. - Oxford University Press , 1999. - május ( 8. kötet , 5. szám ). - P. 935-941 . doi : 10.1093 / hmg/8.5.935 . — PMID 10196384 .
• Cheng L., Guan Y., Li L., Legerski RJ, Einspahr J., Bangert J., Alberts DS, Wei Q. Öt nukleotid kivágásos javítógén expressziója normál emberi szövetekben, multiplex reverz transzkripciós-polimeráz láncreakcióval egyidejűleg mérve  (angol)  // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention : folyóirat. - 1999. - szeptember ( 8. köt . 9. sz .). - P. 801-807 . — PMID 10498399 .

Linkek

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW bejegyzés a Cockayne-szindrómáról