BCL6

BCL6
Elérhető struktúrák
EKTOrtológus keresés: PDBe RCSB
Azonosítók
Szimbólumok BCL6 , BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51, B-sejtes CLL/limfóma 6, B-sejtes CLL/limfóma 6, transzkripció represszor, BCL6 transzkripció represszor
Külső azonosítók OMIM: 109565 MGI: 107187 Homologén: 7640 GeneCards: 604
RNS expressziós profil


Több információ
ortológusok
Fajták Emberi Egér
Entrez

604

12053

Együttes

ENSG00000113916

ENSMUSG00000022508

UniProt

P41182

P41183

RefSeq (mRNS)

NM_001130845
NM_001134738
NM_001706
NM_138931

NM_009744
NM_001348026

RefSeq (fehérje)

NP_001124317
NP_001128210
NP_001697

NP_001334955
NP_033874

Locus (UCSC) Chr 3: 187,72 - 187,75 Mb Chr 16: 23,78 – 23,81 Mb
PubMed Keresés [egy] [2]
Szerkesztés (ember)Szerkesztés (egér)

A BCL6 vagy B-sejtes lymphoma protein 6 egy transzkripciós faktor , amelyet emberben a BCL6 gén , egy proto-onkogén kódol . Homológ géneket találtak egerekben ( Mus musculus ) és patkányokban ( Rattus norvegicus ). A BCL6 szükséges a germinális központok kialakulásához a limfoid tüszőkben. A BCL6 expressziója a diffúz nagy B-sejtes limfómák körülbelül 40%-ában, a follikuláris limfóma eseteinek 5-10%-ában károsodott [1] .

Gén és fehérje szerkezete

A BCL6 gént 1993-ban fedezték fel, mint egy gént, amelynek szerkezete gyakran megbomlik a B-sejtes non-Hodgkin limfómákra jellemző kromoszómális transzlokációk során [2] . A kutatók, akik felfedezték, a BCL6 nevet javasolták ( angolul B-cell lymphoma 6 , B-cell lymphoma 6), mivel úgy vélték, hogy a gén szerepet játszik egyes limfómák patogenezisében . Ugyanebben az évben a gént klónozták [3] . A BCL6 -ot többször is felfedezték különböző neveken: LAZ3 [4] , BCL5 [5] stb.  

A BCL6 gén egy 706 aminosavból álló fehérjét kódol, amelynek számított molekulatömege körülbelül 79 kDa [6] , azonban a poliakrilamid gélelektroforézis során a BCL6 körülbelül 95 kDa molekulatömegű fehérjeként viselkedik [7]. . A fehérje a molekula N-terminális részében egy BTB/POZ domént , a molekula C-terminális részében pedig 6 cinkujj (C2H2) DNS-kötő motívumot tartalmaz. Ez lehetővé teszi, hogy ezt a fehérjét a BTB/ZF transzkripciós faktorok családjához ( BTB/POZ/cink ujj ) tulajdonítsuk .  A fehérjemolekula középső részében 3 PEST motívum található, amelyek szabályozzák a BCL6 stabilitását és aktivitását. A BTB/ZF család többi tagjához hasonlóan a BCL6 is dimereket képez két molekula BTB/POZ doménjének kölcsönhatása következtében [8] .

Eloszlás és intracelluláris lokalizáció

Bár a BCL6 mRNS -t számos szövetben találták , a fehérje főként B- és T-limfocitákban , valamint primer éretlen dendritikus sejtekben szintetizálódik [6] . A fehérje mennyisége a germinális centrumok limfocitáiban a legnagyobb [9] . A BCL6 átmeneti növekedését találták a pre-B sejtekben a pre-B sejt receptor aktiválását követően [10] . A BCL6 egy nukleáris foszfoprotein [11] .

rendelet

Transzkripciós szabályozás

A BCL6 expressziója szigorúan szabályozott a B-sejtek differenciálódása során . A BCL6 mRNS jelen van a naiv B-limfocitákban, de a fehérje még nem szintetizálódik bennük. Az mRNS és a fehérje mennyisége megnő a naiv B-limfociták azon alpopulációjában, amelyek találkoztak specifikus antigénjeikkel .

A transzkripciós faktorokról ismert, hogy aktiválják és elnyomják a BCL6 gén transzkripcióját . A BCL6 transzkripciós aktivátorai közé tartozik az IRF8 [12] , a FoxO1 [13] FoxO3a [14] és a FoxO4 [15] .

A BCL6 transzkripciós represszorok a következők:

Szabályozás a transzkripció utáni szinten

A BCL6-ot az ERK-1 és ERK-2 kinázok foszforilálják a Ser 333 és Ser343 aminosavaknál , válaszul az antigénreceptor stimulációra, ami az ubiquitin-proteaszomális rendszer általi gyors hasadáshoz vezet [18] . Ezen túlmenően a fehérjét az ATM kináz foszforilezheti a DNS-károsodás hatására, és ez a proteaszóma általi lebomlásához is vezet [19] .

A BCL6 szabályozási acetilezésen megy keresztül a PEST-motívumok aminosavainál, ami gátolja aktivitását [20] .

Funkciók

A BCL6 normál funkcióira vonatkozó információkat egereken végzett kísérletekben szereztek, amelyekben ezt a gént mesterségesen inaktiválták . A B- és T-sejtek, valamint a limfoid szervek fejlődése ezekben az egerekben normálisan zajlott. A T-függő antitestszintézis azonban károsodott náluk, mivel a B-sejtek nem tudtak csíracentrumot kialakítani. Ennek eredményeként nem fordult elő szomatikus hipermutagenezis és az antitestek affinitásának növekedése, amely általában az immunválasz részeként fordul elő . Ezenkívül számos szervben gyulladásos reakciókat figyeltek meg, amelyek a Th2-függő hiperimmun válaszra jellemzőek egerekben [21] [22] .

Transzkripciós elnyomás

A BCL6 számos gén transzkripciós represszora, amely részt vesz a B-sejt-receptorról , a CD40 -ről , a toll-like receptorokról , az apoptózisban, a DNS-károsító stresszre adott válaszban és más folyamatokban való jelátvitelben [ 23] . A BCL6 ZF doménje specifikus nukleotidszekvenciákhoz kötődik a célgének promótereiben , míg más doménjei komplexek kialakítását biztosítják más korrepresszor fehérjékkel, mint például NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1. Ezenkívül a BCL6 nem közvetlenül kötődhet a DNS-hez, hanem más transzkripciós faktorokkal való kölcsönhatások révén. Például a BCL6 felismeri a CDKN1A gén promoteréhez kapcsolódó Miz-1 faktort, és elnyomja annak transzkripcióját [24] . A BCL6 transzkripciót gátló hatásának mechanizmusa magában foglalja az I. és II. típusú hiszton dezacetiláz komplexek toborzását a célgének promótereibe , akár közvetlenül, akár korepresszorok segítségével [8] .

Célgének

A BCL6 szabályozása alatt álló gének keresésére a kromatin immunprecipitáció és a transzkriptom profilalkotási módszerek kombinációját alkalmazzák. Különböző források szerint a BCL6 több száz-ezer gén transzkripcióját szabályozza a germinális centrumok B-limfocitáiban [8] . Különösen a CD80 [25] , PRDM1 [26] , p53 [27] , NFKB1 (p105) [28] , CD44 , CD69 , CCL3 , IFITM1 , CXCR4 gének , ciklin D2 és CDKN1B (p27) [29] .

Szerep a betegségek kialakulásában

Akut limfoblasztos leukémia

A BCL6 különleges szerepet játszik a daganatos sejtpopuláció kialakulásában és fenntartásában akut limfoblaszt leukémiában . Ismeretes tehát, hogy a tirozin-kináz inhibitorokkal (például imatinib ) végzett terápia során a BCR-ABL1 + tumorsejtek nagyobb mennyiségben kezdenek BCL6-ot szintetizálni. Ennek oka a PI3K/AKT jelátviteli útvonal aktivitásának elnyomása és a FoxO transzkripciós faktorok aktiválása. A BCL6 gátolja a p53 transzkripciót, ami kevésbé érzékeny a DNS-károsodásra, megvédi őket az apoptózistól, és végső soron gyógyszerrezisztencia kialakulásához vezet. Ebben a tekintetben a BCR-ABL1 és BCL6 inhibitorok kombinációjának alkalmazását javasolták [15] .

Jegyzetek

  1. ↑ BCL6 az OMIM adatbázisban (hivatkozás nem érhető el) . Letöltve: 2013. május 3. Az eredetiből archiválva : 2013. május 18.. 
  2. ↑ Baron BW, Nucifora G., McCabe N., Espinosa R. 3rd, Le Beau MM, McKeithan TW A t(3;14)(q27;q32) és t(3;22) visszatérő kromoszómális transzlokációkkal kapcsolatos gén azonosítása ) )(q27;q11) B-sejtes limfómákban  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1993. - T. 90 , no. 11 . - S. 5262-5266 . — PMID 8506375 .
  3. ↑ Ye BH, Rao PH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. A bcl-6 klónozása, a lókusz, amely részt vesz a 3q27 sávot befolyásoló kromoszómatranszlokációban B-sejtes lymphomában  // Cancer Res. - 1993. - T. 53 , sz. 12 . - S. 2732-2735 . — PMID 8504412 .
  4. ↑ Kerckaert JP, Deweindt C., Tilly H., Quief S., Lecocq G., Bastard C. A LAZ3, egy új cink-ujj kódoló gént megzavarja a 3q27 kromoszóma ismétlődő transzlokációja humán limfómákban // Nat Genet. - 1993. - V. 5 , sz. 1 . - S. 66-70 . — PMID 8220427 .
  5. ↑ Miki T., Kawamata N., Arai A., Ohashi K., Nakamura Y., Kato A., Hirosawa S., Aoki N. A töréspont molekuláris klónozása a 3q27 transzlokációhoz B-sejtes limfómákban és leukémiákban  // Blood . - 83, 1994. - Szám. 1 . - S. 217-222 . — PMID 8274736 .
  6. ↑ 1 2 BCL6 az UniProt adatbázisban (hivatkozás nem elérhető) . Letöltve: 2013. május 3. Az eredetiből archiválva : 2013. május 18.. 
  7. ↑ Chang CC, Ye BH, Chaganti RS, Dalla-Favera R. A BCL-6, egy POZ/cink-ujj fehérje, egy szekvencia-specifikus transzkripciós represszor  // Proc Natl Acad Sci US A. - 1996. - T. 93 , kérdés. 14 . - S. 6947-6952 . — PMID 8692924 . Archiválva : 2021. május 25.
  8. ↑ 1 2 3 4 Basso K., Dalla-Favera R. A BCL6 szerepe normál és transzformált germinális B-sejtekben // Immunol Rev. - 2012. - T. 247 , sz. 1 . - S. 172-183 . - doi : 10.1111/j.1600-065X.2012.01112.x . — PMID 22500840 .
  9. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM A BCL-6 elnyomja a limfocita differenciálódásban, gyulladásban és sejtciklus szabályozásában működő géneket // Immunity. - 2000. - T. 13 , sz. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .
  10. ↑ Duy C., Yu JJ, Nahar R., Swaminathan S., Kweon SM, Polo JM, Valls E., Klemm L., Shojaee S., Cerchietti L., Schuh W., Jäck HM, Hurtz C., Ramezani -Rad P., Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, de Alborán IM, Melnick AM, Ye BH, Müschen M. A BCL6 kritikus fontosságú a változatos elsődleges B-sejt repertoár fejlesztésében  // J Exp Med. - 2010. - T. 207 , sz. 6 . - S. 1209-1221 . - doi : 10.1084/jem.20091299 . — PMID 20498019 .
  11. ↑ Onizuka T., Moriyama M., Yamochi T., Kuroda T., Kazama A., Kanazawa N., Sato K., Kato T., Ota H., Mori S. BCL-6 gene product, a 92-to A 98 kD-os nukleáris foszfoprotein nagymértékben expresszálódik a csíraközpont B-sejtekben és neoplasztikus társaikban  // Blood. - 1995. - T. 86 , sz. 1 . - S. 28-37 . — PMID 7795234 .
  12. ↑ Lee CH, Melchers M., Wang H., Torrey TA, Slota R., Qi CF, Kim JY, Lugar P., Kong HJ, Farrington L., van der Zouwen B., Zhou JX, Lougaris V., Lipsky PE, Grammer AC, Morse HC 3. A csíraközpont génprogramjának szabályozása interferon (IFN) szabályozó faktor 8-as/IFN konszenzus szekvenciakötő fehérjével  // J Exp Med. - 2006. - T. 203 , sz. 1 . - S. 63-72 . — PMID 16380510 .
  13. ↑ Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H., Dovat S., Jumaa H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. Pre-B cell receptor A BCL6 -mediált aktiválása a MYC transzkripciós represszióján keresztül pre-B sejt nyugalmat indukál // Blood. - 2011. - T. 118 , sz. 15 . - S. 4174-8 . - doi : 10.1182/blood-2011-01-331181 . — PMID 21856866 .
  14. ↑ Fernández de Mattos S., Essafi A., Soeiro I., Pietersen AM, Birkenkamp KU, Edwards CS, Martino A., Nelson BH, Francis JM, Jones MC, Brosens JJ, Coffer PJ, Lam EW FoxO3a és BCR-ABL a ciklin D2 transzkripció szabályozása egy STAT5/BCL6-függő mechanizmuson keresztül  // Mol Cell Biol. - 2004. - T. 24 , sz. 22 . - S. 10058-71 . — PMID 15509806 .
  15. ↑ 1 2 Duy C., Hurtz C., Shojaee S., Cerchietti L., Geng H., Swaminathan S., Klemm L., Kweon SM, Nahar R., Braig M., Park E., Kim YM, Hofmann WK, Herzog S., Jumaa H., Koeffler HP, Yu JJ, Heisterkamp N., Graeber TG, Wu H., Ye BH, Melnick A., Müschen M. A BCL6 lehetővé teszi a Ph+ akut limfoblasztos leukémia sejteknek, hogy túléljék a BCR-ABL1 kinázt gátlás  // Természet. - 2011. - T. 473 , sz. 7347 . - S. 384-8 . - doi : 10.1038/nature09883 . — PMID 21593872 .
  16. ↑ Saito M., Gao J., Basso K., Kitagawa Y., Smith PM, Bhagat G., Pernis A., Pasqualucci L., Dalla-Favera R. A signaling pathway mediating downregulation of BCL6 in germinal center B cell is is blokkolja a BCL6 génváltozások B-sejtes limfómában // Cancer Cell. - 2007. - T. 12 , sz. 3 . - S. 280-292 . — PMID 17785208 .
  17. ↑ Walker SR, Nelson EA, Frank DA A STAT5 elnyomja a BCL6 expressziót azáltal, hogy egy limfómákban gyakran mutált szabályozó régióhoz kötődik // Onkogén. - 2007. - T. 26 , sz. 2 . - S. 224-233 . — PMID 16819511 .
  18. ↑ Niu H., Ye BH, Dalla-Favera R. Az antigénreceptor jelátvitel a BCL-6 transzkripciós faktor MAP kinase-mediált foszforilációját és lebomlását indukálja  // Genes Dev. - 1998. - T. 12 , sz. 13 . - S. 1953-1961 . — PMID 9649500 .
  19. ↑ Phan RT, Saito M., Kitagawa Y., Means AR, Dalla-Favera R. A genotoxikus stressz szabályozza a Bcl6 proto-onkogén expresszióját germinális B-sejtekben // Nat Immunol. - 2007. - T. 8 , sz. 10 . - S. 1132-1139 . — PMID 17828269 .
  20. ↑ Bereshchenko OR, Gu W., Dalla-Favera R. Az acetiláció inaktiválja a BCL6 transzkripciós represszort // Nat Genet. - 2002. - T. 32 , sz. 4 . - S. 606-613 . — PMID 12402037 .
  21. ↑ Ye BH, Cattoretti G., Shen Q., Zhang J., Hawe N., de Waard R., Leung C., Nouri-Shirazi M., Orazi A., Chaganti RS, Rothman P., Stall AM, Pandolfi PP, Dalla-Favera R. A BCL-6 proto-onkogén szabályozza a csíracentrum kialakulását és a Th2-típusú gyulladást // Nat Genet. - 1997. - T. 16 , sz. 2 . - S. 161-170 . — PMID 9171827 .
  22. ↑ Dent AL, Shaffer AL, Yu X., Allman D., Staudt LM A gyulladás, a citokin expresszió és a germinális centrum képződésének szabályozása BCL-6 segítségével // Science. - 1997. - T. 276 , sz. 5312 . - S. 589-592 . — PMID 9110977 .
  23. ↑ Basso K., Saito M., Sumazin P., Margolin AA, Wang K., Lim WK, Kitagawa Y., Schneider C., Alvarez MJ, Califano A., Dalla-Favera R. Integrated biochemical and computational approach identifies BCL6 közvetlen célgének, amelyek több útvonalat szabályoznak a normál csíraközpont B-sejtekben  // Blood. - 2010. - T. 115 , sz. 5 . - S. 975-984 . - doi : 10.1182/blood-2009-06-227017 . — PMID 19965633 . Archiválva az eredetiből 2021. március 8-án.
  24. ↑ Phan RT, Saito M., Basso K., Niu H., Dalla-Favera R. A BCL6 kölcsönhatásba lép a Miz-1 transzkripciós faktorral, hogy elnyomja a ciklinfüggő p21 kináz inhibitort és a sejtciklus leállását a germinális központ B sejtjeiben // Nat Immunol. - 2005. - T. 6 , sz. 10 . - S. 1054-1060 . — PMID 16142238 .
  25. ↑ Niu H., Cattoretti G., Dalla-Favera R. A BCL6 szabályozza a B7-1/CD80 kostimuláló receptor expresszióját germinális B-sejtekben  // J Exp Med. - 2003. - T. 198 , szám. 2 . - S. 211-221 . — PMID 12860928 .
  26. ↑ Tunyaplin C., Shaffer AL, Angelin-Duclos CD, Yu X., Staudt LM, Calame KL A prdm1 közvetlen repressziója Bcl-6 által gátolja a plazmacitikus differenciációt // J Immunol. - 2004. - T. 173 , szám. 2 . - S. 1158-1165 . — PMID 15240705 .
  27. ↑ Phan RT, Dalla-Favera R. A BCL6 proto-onkogén elnyomja a p53 expressziót germinális központú B-sejtekben // Nature. - 2004. - T. 432 , sz. 7017 . - S. 635-639 . — PMID 15577913 .
  28. ↑ Li Z., Wang X., Yu RY, Ding BB, Yu JJ, Dai XM, Naganuma A., Stanley ER, Ye BH BCL-6 negatívan szabályozza az NF-kappaB1 p105/p50 alegység expresszióját  // J Immunol. - 2005. - T. 174 , sz. 1 . - S. 205-14 . — PMID 15611242 .
  29. ↑ Shaffer AL, Yu X., He Y., Boldrick J., Chan EP, Staudt LM A BCL-6 elnyomja a limfocita differenciálódásban, gyulladásban és sejtciklus szabályozásában működő géneket // Immunity. - 2000. - T. 13 , sz. 2 . - S. 199-212 . — PMID 10981963 .