| Wiskott-Aldrich szindróma | |
|---|---|
| ICD-11 | 3B62.0Y |
| ICD-10 | D82.0 _ |
| MKB-10-KM | D82.0 |
| ICD-9 | 279.12 |
| MKB-9-KM | 279,12 [1] [2] |
| OMIM | 301000 |
| BetegségekDB | 14176 |
| eMedicine | med/1162 ped/2443 derm/702 |
| Háló | D014923 |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A Wiskott -Aldrich-szindróma (WAS ) egy ritka , X -hez kötött recesszív betegség, amelyet ekcéma , thrombocytopenia (a vérlemezkék számának és méretének csökkenésével), immunhiányos állapottal és véres hasmenéssel (thrombocytopenia okoz) jellemez. Aldrich 1954 - es eredeti leírása szerint az ekcéma-thrombocytopenia-immunhiányos szindróma szinonimája .
1937- ben Alfred Wiskott német gyermekorvos leírt három testvért, akiknek alacsony a vérlemezkeszáma (thrombocytopenia), véres hasmenésük, ekcéma és visszatérő fülfertőzésük van, míg négy nővérük egészséges volt . Wiskott Werlhof-kórként írta le [3] .
1954 - ben Robert Anderson Aldrich amerikai gyermekorvos egy holland amerikai családban kimutatta, hogy ez a szindróma X-hez kötött recesszív tulajdonságként öröklődik [4] .
A Wiskott-Aldrich-szindróma és az X-hez kötött thrombocytopenia kombinációja 1 millió élveszületésből 4-10-nél fordul elő. A földrajzi tényező nem számít.
Szinte kizárólag a hímek érintettek. Bár a szakirodalomban leírták, a nőknél előforduló betegség nagyon ritka, és az egyik X-kromoszóma aktivitásának elnyomásával jár [5] [6] .
A nők az esetek túlnyomó többségében csak heterozigóta hordozóként viselkednek, és szinte soha nem betegszenek meg maguk, ugyanakkor a veleszületett thrombocytopeniában szenvedő nők esetében a WASP gén értékelése fontos diagnosztikai vizsgálat lehet [7] .
A WAS gén, amelynek mutációi ennek a betegségnek a kialakulásához vezetnek, az X-kromoszóma rövid karján található . A WASp fehérje szintéziséért felelős gén mutációja a fehérje hibás formájának megjelenéséhez vagy teljes hiányához vezet, ami immunitás és vérzéscsillapítási rendellenességek kialakulásához vezet.
A WAS génben több mint 350 mutációról ismert, hogy immunhiányhoz és thrombocytopeniához vezet [8] [9] .
A WAS gén mutációjának típusa szignifikánsan korrelál a betegség súlyosságával: azokat, amelyek csonka fehérje termelődéséhez vezetnek, lényegesen súlyosabb tünetek kísérik, mint azokat, amelyek a WASp fehérje normál hosszát kódolják. Autoimmun betegségek és rosszindulatú daganatok mindkét típusú mutáció esetén előfordulhatnak, de a csonkolt WAS-génnel rendelkező betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve [10] .
Mint minden más X-hez kötött recesszív betegség, a Wiskott-Aldrich-szindróma is a következőképpen öröklődik.
Egy hordozó nőnek minden terhességben 25% az esélye arra, hogy egészséges hordozó lányt szül (mint ő maga), 25% az esélye annak, hogy egészséges lányt szül mutáns gén hordozója nélkül, és 25% az esélye annak, hogy megszüljön egy érintett fia, és 25%-os eséllyel egészséges fia születik. Ez azt is jelenti, hogy minden lánynak 50% az esélye, hogy hordozóvá váljon, és minden fiúnak 50% az esélye, hogy elkapja a betegséget [8] .
Az újonnan diagnosztizált SVR-ben szenvedő betegek körülbelül 1/3-a okozza a betegséget a petesejt megtermékenyülése során fellépő új mutáció , azaz nem az anyától öröklődött [11] .
A WAS esetén a WAS fehérje (WASP) mennyisége csökken, vagy egyáltalán nem termelődik. A WASP egyedi funkciói még nem teljesen ismertek, de megállapították, hogy kulcsszerepet játszik az aktin fehérje polimerizációjában és a citoszkeleton kialakulásában. Ez utóbbi folyamatban (a citoszkeleton - mikrofibrillumok, filopodiák, fagocita vakuolák stb. képződésében) közvetlenül részt vesz a miozin fehérje , amelynek koncentrációja jelentősen csökken a WAS-ban szenvedő betegek vérlemezkéiben. A WASP csak a hematopoietikus rendszer sejtjeiben expresszálódik. A WASP kritikus fontosságú a sejtfelszíni receptorokról a citoszkeletonba történő jelátvitelhez, amelyet dinamikusan szabályoz. Ez az összes sejtszerkezet képződésének hibáihoz vezet, amelyek kialakulása az aktin filamentumok citoszkeletális átrendeződésétől és a WASP-t normálisan expresszáló sejtek, nevezetesen a leukociták és a vérlemezkék számos funkciójának megsértésétől függ.
Az aktin citoszkeleton teljes funkciója rendkívül fontos már a csontvelőben lévő megakariociták vérlemezke-termelésének szakaszában , valamint adhéziós, aggregációs és egyéb funkcióik megvalósításában. A thrombocytopenia és a vérlemezkék méretének csökkenése (1,5 µm-nél kisebb átmérőjű, 2,3 µm normánál) állandó tünet ebben a patológiában.
Ennek fő okai:A vérlemezkék száma 30×10 9 /l és 140×10 9 /l között mozog , de időszakosan 10-30×10 9 /l -re csökken . A csontvelő pontjában meghatározzák a megakariociták hiányát vagy degeneratív formáik jelenlétét. A legtöbb esetben a hemorrhagiás szindróma nő a fertőzések hátterében. A betegnél krónikus poszthemorrhagiás vérszegénység és lépmegnagyobbodás ( splenomegalia ) is kialakulhat.
A WAS-betegek immunrendszere nagyon kevés B- és T-limfocitát termel, amelyek szükségesek a szervezet fertőzések elleni védelméhez. A WASP-hiányos leukociták kemotaxisa jelentősen romlik , a limfociták proliferatív válaszreakciója csökken, a T-limfociták immunszinapszisának kialakulása megszakad, a természetes gyilkosok citolitikus aktivitása jelentősen gyengül , az IgG-közvetített fagocitózis is romlik , és ennek megfelelően. , az antigének bemutatása károsodik. Emiatt a WAS-ban szenvedő betegek ismétlődő bakteriális, gombás és vírusos fertőzésekben szenvednek. [12]
A Wiskott-Aldrich-szindróma fiúkat érint, és a következő tünetekben nyilvánul meg: atópiás dermatitis , vérzéses szindróma ( a vérlemezkék , a hemoglobin, az eritrociták számának csökkenése ) és a B- és T-limfociták kombinált hiánya , amely ismétlődő fertőzéses folyamatokhoz vezet. (gyakori akut légúti fertőzések , bronchopulmonalis fertőzések, fül-orr-gégészeti fertőzések, szervek, bőr, nyálkahártyák, húgyutak és gyomor-bél traktus). Mivel a vérlemezkeszám alacsony, az első tünet lehet a vérzés, például a véres hasmenés. A szérum immunglobulinszint változása - alacsony IgM, magas IgA, nagyon magas IgE, IgG szint lehet normál, alacsony vagy magas [13] . A B- és T-limfociták hiánya miatt a gyermekek fogékonyak a baktériumok, vírusok és gombák által okozott betegségekre. A légúti fertőzések gyakoriak. A 10 évesnél idősebb gyermekeknél legalább egy autoimmun betegség alakul ki ; a betegek egyharmada szenved onkológiai betegségekben , főleg limfómában és leukémiában [14] .
1994- ben [15] a Wiskott-Aldrich-szindrómát az X kromoszóma rövid karján lévő gén mutációival hozták kapcsolatba, ennek a génnek a termékét az angolok nevezték el . Wiskott-Aldrich szindróma fehérje ( Wiskott -Aldrich szindróma fehérje ). Később felfedezték, hogy az X-hez kötött thrombocytopenia a WAS gén mutációjának köszönhető. Ezenkívül egy ritka betegség, az X-hez kötött neutropenia a WAS-gén egy specifikus mutációjához kapcsolódik.
A WASp-t a WAS gén kódolja, amely 502 aminosavat tartalmaz ; főként hematopoietikus sejtekben expresszálódik (ezeket a sejteket a vörös csontvelő termeli, majd vérsejtekké fejlődik). A WASp fehérje pontos funkciója még nem ismert, de javasolták a jelátvitelt és a citoszkeleton fenntartását (SIR-ben az aktin polimerizációjához szükséges fehérje szintézise a sejtekben és a citoszkeleton kialakulásában károsodik).
Az immunhiányt az ellenanyagtermelés csökkenése okozza, a T-limfociták is károsodnak (azaz az immunhiány kombinálódik). Ez fokozott fogékonyságot okoz a fertőző betegségekre, különösen a szemek és a fül-orr-gégészeti szervek esetében.
Az SVR-nek van egy enyhébb formája, az X-hez kötött thrombocytopenia (XLT). Az ilyen betegségben szenvedő fiúk vizsgálatakor, akik nem mutatták a WAS egyéb jeleit, több mint 60 mutációt azonosítottak a WAS génben, hasonlóan a klasszikus Wiskott-Aldrich-szindrómában szenvedőkhöz. Ismeretlen [8] okokból az XLT-t enyhébb lefolyás jellemzi, az immunhiány kifejezett jelei nélkül [16] . [17] [18]
Mivel a Wiskott-Aldrich-szindrómás betegek vérlemezkeszáma alacsony, és a vérlemezkék a lépben pusztulnak el, a splenectomia gyakran segít csökkenteni a hemorrhagiás szindróma tüneteit, de nem gyógyítja meg a WAS-ra jellemző egyéb rendellenességeket.
A csontvelő-transzplantáció hatékony , de a transzplantációt bonyolítja a donor kiválasztásának nehézsége, a graft esetleges alulműködése, a kilökődés kockázata (graft-versus-host betegség), valamint a transzplantációt követő gyakori szövődmények vírusos, bakteriális és gombás fertőzések.
Az ekcémát helyi vagy szisztémás szteroidokkal és általános, aprólékos bőrápolással lehet kontrollálni [19] .
Tömeges vérzés esetén vérátömlesztés javasolt (azoknál a betegeknél, akiknél a T-sejtes immunitás mélyen leesett, csak besugárzott Le-szűrt vérkészítményeket mutatnak be).
Lehetőség van vörösvértesttömeggel és trombokoncentrátummal történő helyettesítő terápia elvégzésére .
Antibiotikumokat ( cefalosporinok , aminoglikozidok , félszintetikus penicillinek , szulfonamidok ) alkalmaznak a bakteriális eredetű betegségek kezelésére, gyakran megelőzésére .
Sok beteg számára profilaktikus célokra javasolt a gombaellenes szerek hosszú távú alkalmazása.
A vérlemezkék számának növelésére thrombopoietin receptor agonistákat alkalmaznak [19] : romiplosztimot és eltrombopagot .
Intravénás immunglobulinok transzfúziója javasolt.
Vizsgálatok kezdődtek a Wiskott-Aldrich-szindróma korrekciójáról lentivírussal végzett génterápiával [ 20 ] [21] . A vérképző őssejtek sikeres génterápiájának alapvető lehetősége Wiskott-Aldrich szindrómában szenvedő betegeknél bizonyítást nyert [22] . Jelenleg a kutatók folytatják az optimalizált génterápiás vektorok fejlesztését [10] [23] . 2013 júliusában az olasz San Raffaele Telethon Génterápiás Intézet (HSR-TIGET) arról számolt be, hogy három Wiskott-Aldrich-szindrómás gyermek szignifikáns javulást mutatott 20-30 hónappal a genetikailag módosított lentivírus alkalmazása után [24] . A közelmúltban végzett génterápiás kísérletek biztató eredményeket mutattak [25] olyan betegek esetében, akik nem találnak megfelelő őssejt- (csontvelő-) donort [19] .
Ez a stratégia klinikai előnyökkel is járhat, és az onkogének közelében transzferálható vektor inszertekkel rendelkező hematopoietikus klónok kiterjedéséhez és rosszindulatú átalakulásához vezethet, ami növeli a leukémia kockázatát [24] .
A prognózis nagyban függ attól, hogy a WAS gén melyik mutációja okozta a betegséget [8] [9] [10] . Általában a csontvelő-transzplantáció alkalmazása nélkül a prognózis kedvezőtlen. Transzplantáció alkalmazásával - biztató.
Ahogy az antibiotikum-terápia , a vérkomponensek transzfúziója és a csontvelő-őssejt-transzplantáció szélesebb körben elérhetővé vált, az 1935 előtt született betegek átlagos túlélése 8 hónapról 6 évre nőtt az 1964 után született betegeknél. A modern adatok szerint a várható átlagos élettartam 8-11 év. Ha nem alkalmaztak csontvelő-őssejt-transzplantációt, a fiatal betegek nagyobb valószínűséggel véreznek el, a gyermekek nagyobb valószínűséggel halnak meg fertőzések következtében, a gyermekek és serdülők pedig nagyobb valószínűséggel halnak meg rosszindulatú daganatokban. A limfómák a 20 éves és idősebb betegek 26%-ánál fordulnak elő. A rosszindulatú rák általános kockázata több mint 100-szor magasabb, mint a lakosság átlaga, és az életkor előrehaladtával még jobban nő [26] .
A csontvelői őssejtek transzplantációja, ha sikerült leküzdeni a graft-versus-host reakciót, a vérparaméterek normalizálódásához vezet, és kedvezővé teszi a prognózist. Az őssejtek utáni túlélés folyamatosan javul.
Minél kedvezőbb a prognózis, annál kevesebb idő telt el a diagnózis és a vérképző őssejtek átültetése között, ha azt a beteg életkorában, 5-6 éves korig, jelentős szövődmények fellépése előtt végezzük.
Bár az SVR továbbra is súlyos betegség, lehetséges életveszélyes szövődményekkel, sok férfi beteg túléli a serdülőkort vagy akár a felnőttkort is, produktív életet él, és saját családja van. A legidősebb csontvelő-transzplantációban részesülők már a harmincas éveikben járnak, és úgy tűnik, rosszindulatú daganatok vagy autoimmun betegségek kialakulása nélkül gyógyultak meg [11] .
Az exacerbáció időtartama alatt fennálló fertőzésveszély miatt a Wiskott-Aldrich-szindrómás betegeket bokszba kell helyezni . Ugyanezen okok miatt a Wiskott-Aldrich-szindrómás betegek ellenjavallt a gyermekcsapatban való részvétel. Ellenjavallt még az élő oltóanyaggal történő oltás (lehetséges, hogy a vírus vakcinatörzse okozhat betegséget) és a poliszacharid antigéneket tartalmazó készítmények (nem világos, hogy a szükséges antitestek kialakulnak-e).