Hisztidin-dekarboxiláz

A hisztidin -dekarboxiláz (röv. HDC , HDC , EC 4.1.1.22 ) a liázok osztályába tartozó dekarboxilező enzim , amely katalizálja a hisztidin proteinogén aminosavmolekula dekarboxilációs folyamatát a következő reakció szerint:

hisztamin és szén-dioxid képződésével, ill . Emlősökben a hisztamin fontos biogén amin, amely szabályozó szerepet játszik a neurotranszmisszióban , a gyomorsavszekrécióban és az immunválaszban [1] . Abszolút szubsztrátspecifitást mutat.

A HDA koenzimként piridoxál-foszfátot (PLP) használ , amely sok aminosav-dekarboxilázhoz hasonló kofaktor [2] [3] .

A hisztidin-dekarboxiláz az egyetlen résztvevő a hisztamin szintézis útjában, amely egylépéses reakcióban megy végbe. A hisztamint semmilyen más ismert enzim nem tudja előállítani [4] .

Az eukarióták , valamint a Gram-negatív baktériumok közös HDC-vel rendelkeznek, míg a Gram-pozitív baktériumok evolúciós szempontból nem rokon, piruvoil-függő HDC-ket használnak [5] .

Emberben a HDC-t a HDC gén kódolja , amely a 15. kromoszóma hosszú karján (q-karján) található [6] [7] .

Szerkezet

A hisztidin-dekarboxiláz egy II. csoportba tartozó piridoxálfüggő dekarboxiláz, valamint aromás aminosav-dekarboxiláz és tirozin-dekarboxiláz . A HDC 74 kDa -os zimogénként fejeződik ki, amely enzimatikusan nem működőképes [8] [9] . Csak a poszttranszlációs módosítás után válik aktívvá az enzim. Ez a módosítás a fehérje C-terminális láncának nagy részének csonkításából áll, így a peptid molekulatömege 54 kDa-ra csökken.

A hisztidin-dekarboxiláz homodimerként létezik, számos aminosavval a megfelelő ellentétes láncból, stabilizálja a HDC aktív helyet. Nyugalomban a HDC Schiff-bázisként kovalensen kötődik a 305-ös lizinhez , és számos hidrogénkötés stabilizálja a szomszédos aminosavakkal - a 273- as aszpartáttal , a 151-es szerinnel és a 354-es ellentétes láncban található szerinnel [8] . A HDC számos olyan régiót tartalmaz, amelyek konzisztensek és szerkezetileg hasonlóak számos más piridoxálfüggő dekarboxilázban [10] . Ez különösen észrevehető az aktív lizin 305 maradéka közelében [11] .

A katalízis mechanizmusa

A HDC a hisztidint az eredetileg Schiff-bázisként kapcsolt kofaktor PLP-vel dekarboxilezi a 305-ös lizinnel [12] . A hisztidin elindítja a reakciót a lizin 305 kiszorításával, és aldimint képez a PLP-vel. A hisztidin- karboxilcsoport ezután elhagyja a molekulát és szén-dioxidot képez . Végül a PLP újraformázza eredeti Schiff-bázisát a 305-ös lizinben, és felszabadul a hisztamin. Ez a mechanizmus nagyon hasonló a többi piridoxálfüggő dekarboxilázhoz. Az aldimin intermedier az összes ismert PLP-függő dekarboxiláz közös jellemzője [13] . A HDC nagyon specifikus hisztidin szubsztrátjára [14] .

Biológiai jelentősége

A hisztidin-dekarboxiláz a hisztamin fő biológiai forrása. A hisztamin fontos biogén amin , amely számos élettani folyamatot lelassít. Négy különböző hisztaminreceptor létezik: H1 , H2 , H3 és H4 [4] , amelyek mindegyike eltérő biológiai jelentőséggel bír. A H1 modulálja a központi és perifériás idegrendszer számos funkcióját , beleértve a cirkadián ritmust, a testhőmérsékletet és az étvágyat [15] . A H2 receptor aktiválása gyomorsavszekréciót és simaizom relaxációt eredményez [16] [17] . A H3 szabályozza a hisztamin forgalmát a hisztamin szintézisének és felszabadulásának gátlásával [18] . Végül a H4 szerepet játszik a hízósejtek kemotaxisában és a citokintermelésben [15] .

Emberben a HDC főként hízósejtekben és bazofil granulocitákban expresszálódik . Ennek megfelelően ezek a sejtek tartalmazzák a legnagyobb koncentrációban a hisztamin granulátumot a szervezetben. A hízósejt hisztamin az agyban is megtalálható , ahol neurotranszmitterként használják [19] .

Klinikai jelentősége

Az antihisztaminok olyan gyógyszerek csoportja, amelyek célja a szervezetben a túlzott hisztamin szekréció által okozott nemkívánatos hatások csökkentése. A tipikus antihisztaminok specifikus hisztaminreceptorokat blokkolnak, attól függően, hogy milyen élettani célt szolgálnak [20] . Például a difenhidramin megcélozza és gátolja a hisztamin H1 receptort, és ennek eredményeként az allergiás reakciók tünetei enyhülnek . A hisztidin-dekarboxiláz inhibitorok feltehetően atípusos antihisztaminokként használhatók. Kimutatták, hogy a tritoqualin, valamint a különféle katechinek , mint például az epigallocatechin-3-gallát, a zöld tea fő alkotóeleme a HDC-t és a hisztamin-kiválasztó sejteket ( hízósejtek , bazofilek , eozinofilek stb.) célozzák meg, csökkentve a hisztaminszintet és gyulladáscsökkentő, daganatellenes és antiangiogén hatást biztosít [21] .

A hisztidin-dekarboxiláz génjének mutációit egy Tourette-szindrómás (TS) családban figyelték meg, és úgy gondolják, hogy ez a legtöbb TS-esetben nem magyarázható [22] .

Jegyzetek

1. ↑ Epps HM Bakteriális aminosav-dekarboxilázok tanulmányozása: 4. l(-)-hisztidin-dekarboxiláz Cl-ből. welchii Type A  (angol)  // Biochemical Journal : folyóirat. - 1945. - 1. évf. 39 , sz. 1 . - P. 42-6 . — PMID 16747851 .
2. ↑ Riley WD, Snell EE A Lactobacillus 30a hisztidin-dekarboxiláza. IV. A kovalensen kötött piruvát jelenléte protetikai csoportként  //  Biokémia : folyóirat. - 1968. - október ( 7. évf. , 10. sz.). - P. 3520-3528 . - doi : 10.1021/bi00850a029 . — PMID 5681461 .
3. ↑ Rosenthaler J., Guirard BM, Chang GW, Snell EE A Lactobacillus 30a hisztidin-dekarboxiláz tisztítása és tulajdonságai   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1965. - július ( 54. köt. , 1. sz.). - 152-158 . o . - doi : 10.1073/pnas.54.1.152 . — PMID 5216347 .
4. ↑ 1 2 Shahid, Mohammad. A hisztamin, hisztaminreceptorok és szerepük az immunmodulációban: frissített szisztematikus áttekintés  (angol)  // The Open Immunology Journal : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 2 . - P. 9-41 .
5. ↑ Kimura, B.; Takahashi, H.; Hokimoto, S.; Tanaka, Y.; Fujii, T. A Photobacterium damselae subsp.  damselae (formálisan P. histaminum ) alacsony pH-n  // Journal of Applied Microbiology : folyóirat. - 2009. - augusztus 1. ( 107. évf. , 2. sz.). - P. 485-497 . — ISSN 1365-2672 . - doi : 10.1111/j.1365-2672.2009.04223.x .
6. ↑ Entrez gén: hisztidin-dekarboxiláz . (határozatlan)
7. ↑ Bruneau G., Nguyen VC, Gros F., Bernheim A., Thibault J.  Patkány agy hisztidin-dekarboxiláz (HDC) cDNS próba előállítása PCR segítségével és a humán HDC gén hozzárendelése a 15. kromoszómához  // Human Genetics  : Journal. - 1992. - november ( 90. évf. , 3. sz.). - P. 235-238 . - doi : 10.1007/bf00220068 . — PMID 1487235 .
8. ↑ 1 2 3 Komori, Hirofumi; Nitta, Yoko; Ueno, Hiroshi; Higuchi, Yoshiki. Strukturális tanulmány kimutatta, hogy a Ser-354 meghatározza a humán hisztidin-dekarboxiláz szubsztrát-specifitását  //  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 2012. - augusztus 17. ( 287. évf . , 34. sz.). - P. 29175-29183 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M112.381897 . — PMID 22767596 .
9. ↑ Nitta, Yoko. Rekombináns humán hisztidin-dekarboxiláz expressziója teljes hosszúságú és C-terminális csonka formákkal élesztő- és baktériumsejtekben  (angol)  // J. Biol. makromol. : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 10 .
10. ↑ Jackson, F. Rob. A prokarióta és eukarióta piridoxálfüggő dekarboxilázok homológok  //  Journal of Molecular Evolution : folyóirat. - 1990. - október 1. ( 31. évf. , 4. sz.). - P. 325-329 . — ISSN 0022-2844 . - doi : 10.1007/BF02101126 .
11. ↑ Sandmeier, Erika; Hale, Terence I.; Christen, Philipp. A piridoxál-5′-foszfát-függő aminosav-dekarboxilázok többszörös evolúciós eredete  (eng.)  // FEBS Journal : folyóirat. - 1994. - május 1. ( 221. évf. , 3. sz.). - P. 997-1002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18816.x .
12. ↑ 1 2 Wu, Fang; Yu, Jing; Gehring, Heinz. A humán hisztidin-dekarboxiláz új koenzim-szubsztrát analógjainak gátló és szerkezeti vizsgálatai  // The FASEB  Journal : folyóirat. – Az Amerikai Kísérleti Biológiai Társaságok Szövetsége, 2008. - március 1. ( 22. köt. , 3. sz.). - P. 890-897 . — ISSN 0892-6638 . doi : 10.1096 / fj.07-9566com . — PMID 17965265 .
13. ↑ Piridoxál-foszfát-függő dekarboxiláz . InterPro . Archiválva az eredetiből 2017. október 3-án. (határozatlan)
14. ↑ Toney, Michael D. Reakcióspecifitás piridoxál-foszfát enzimekben  //  Archives of Biochemistry and Biophysics : folyóirat. - Elsevier , 2005. - január 1. ( 433. kötet , 1. szám ). - 279-287 . o . - doi : 10.1016/j.abb.2004.09.037 .
15. ↑ 1 2 Panula, Pertti; Chazot, Paul L.; Cowart, Marlon; Gutzmer, Ralph; Leurs, Rob; Liu, Wai L.S.; Stark, Holger; Thurmond, Robin L.; Haas, Helmut L. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. évi XCVIII.  Hisztamin receptorok  // Farmakológiai áttekintések : folyóirat. - 2015. - július 1. ( 67. évf. , 3. sz.). - P. 601-655 . — ISSN 1521-0081 . - doi : 10.1124/pr.114.010249 . — PMID 26084539 .
16. ↑ Canonica, G. Walter; Blaiss, Michael. A nem nyugtató, második generációs antihisztamin antihisztamin, gyulladásgátló és antiallergiás tulajdonságai Desloratadin: a bizonyítékok áttekintése  //  World Allergy Organization Journal : folyóirat. - 2011. - február 23. ( 4. köt. , 2. sz.). — 47. o . — ISSN 1939-4551 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 .
17. ↑ Hill, SJ A  hisztaminreceptorok osztályozása  // Farmakológiai áttekintések : folyóirat. - 1997. - 1. évf. 49 . - 253-278 .
18. ↑ Nyugat, RE; Zweig, A.; Shih, NY; Siegel, M. I.; Egan, RW; Clark, MA Két H3-hisztamin receptor altípus azonosítása   // Molecular Pharmacology : folyóirat. - 1990. - november 1. ( 38. évf. , 5. sz.). - P. 610-613 . — ISSN 0026-895X . — PMID 2172771 .
19. ↑ Blandina, Patrizio; Provensi, Gustavo; Munari, Leonardo; Passani, Maria Beatrice. Hisztamin neuronok a tuberomamilláris magban: egy egész központ vagy különálló alpopulációk?  (angol)  // Frontiers in Systems Neuroscience. - 2012. - január 1. ( 6. köt. ). — ISSN 1662-5137 . - doi : 10.3389/fnsys.2012.00033 . — PMID 22586376 .
20. ↑ Difenhidramin-hidroklorid . drug.com . Az eredetiből archiválva: 2016. szeptember 15. (határozatlan)
21. ↑ Melgarejo, Eszter; Medina, Miguel Angel; Sánchez-Jiménez, Francisca; Urdiales, José Luis. A hisztamintermelő sejtek megcélzása EGCG-vel: zöld dart a gyulladás ellen?  (angol)  // Journal of Physiology and Biochemistry : folyóirat. - 2010. - szeptember 1. ( 66. évf. , 3. sz.). - P. 265-270 . — ISSN 1138-7548 . - doi : 10.1007/s13105-010-0033-7 .
22. ↑ Online mendeli öröklődés az emberben: hisztidin-dekarboxiláz . (határozatlan)