A Diels-Alder reakció ( diénszintézis) dienofilek és konjugált diének [4+2]-cikloaddíciós reakciója, amely hattagú gyűrűt képez.
Ciklikus és aciklusos konjugált diének , eninek −C=C−C≡C− vagy heteroanalógjaik −С=С−С=О, −С=С−С≡N fragmentumokkal rendelkező vegyületek lépnek be a reakcióba. A dienofilek általában alkének és alkinek , amelyek többszörös kötést tartalmaznak, amelyeket elektronvonó szubsztituensek aktiválnak. A heteroatommal kettős kötést tartalmazó vegyületek dienofilként is működhetnek , például >С=О, >С=N−, −CN, −N=О, −S=O, −N=N− [1] .
1902-ben I. Thiele laboratóriumában W. Albrecht végzős hallgató ciklopentadién és benzokinon reakcióját hajtotta végre , hogy konjugált poliént kapjon, de a várt kondenzációs termék helyett két diketont kaptak - az addíció termékeit. egy vagy két ciklopentadiénmolekula a kinon kettős kötéseihez. A kapott anyagok szerkezetét nem állapították meg, és a reakciót nem fejlesztették tovább ebben a laboratóriumban [2] .
A Diels-Alder reakció lefolyását 1910-ben S. V. Lebedev (az izoprén dimerizációja során ), 1920-ban pedig G. von Euler és C. Josephson (az izoprén és a benzokinon kölcsönhatása során ) figyelte meg [2] .
Az 1,3- diének és a konjugált ketonok közötti reakció szisztematikus vizsgálatát Otto Diels és Kurt Alder mutatta be 1928-ban a Justus Liebigs Annalen der Chemie folyóiratban . A cikk szerzői bizonyítékot adtak a reakció általános természetére, és bizalommal mutattak rá a természetes vegyületek szintézisében való felhasználásának lehetőségére, miközben kijelentették [2] :
Kifejezetten fenntartjuk a jogot, hogy az általunk felfedezett reakciót ezen szintetikus problémák megoldására használjuk.
A felfedezést követő években tanulmányozták a reakció főbb törvényeit, és széles körben bemutatták alkalmazhatóságát, és a felfedezés szerzői 1950 -ben kémiai Nobel-díjat kaptak [2] .
A Diels-Alder reakció egy összehangolt [4+2] -cikloaddíció , amely egy 1,3 - dién és egy telítetlen vegyület , egy dienofil között megy végbe. Jellemzően a dién elektrondonor szubsztituenst, míg a dienofil elektronvonó csoportot tartalmaz. A fordított változat kevésbé gyakori, amikor a dienofil elektronban dúsított vegyület [3] .
A határpályaelmélet szempontjából a reakció az elektrondonor dién legmagasabban elfoglalt molekulapályájának (HOMO) és a dienofil legalacsonyabb üres molekulapályájának (LUMO) kölcsönhatásaként fogható fel. A fordított változat esetén a dién LUMO-ja és a dienofil HOMO-ja kölcsönhatásba lép. Emiatt a reagensekben a szubsztituensek változása ellentétes hatással van a reakció klasszikus és fordított változataira. Például a klasszikus Diels-Alder reakció felgyorsul a dién donor kapacitásának növekedésével, míg a fordított reakció lelassul [3] .
A [4+2]-cikloaddíciós reakcióban való részvételhez a dién sík s - cisz konformációt vesz fel , amelyben mindkét kettős kötés az egyszeres C-C kötés ugyanazon az oldalán van [4] .
Az egyik legaktívabb dién a ciklopentadién-1,3 , amelyben az s-cisz konformáció rögzül. Az 1,3-butadién esetében a reakciósebesség észrevehetően lassabb, mivel két rotamerként létezik ( s-cisz és s-transz ). Azonban ezen konformációk közötti átmeneti energia alacsony, így a butadién dienofilként használható a Diels-Alder reakcióban. Az 1-alkil-szubsztituált diének a kettős kötés konfigurációjától függően eltérő sebességgel reagálnak. Tehát az E - piperilén meglehetősen aktívan reagál a maleinsavanhidriddel , míg a Z - izomer esetében a hozam csak 4% (24 óra elteltével 100 °C-on). Ezt a viselkedést a Z -piperilén kedvezőtlen s-cisz- konformációja magyarázza. A rögzített s-transz konformációban létező diének esetében a Diels-Alder reakció lehetetlenné válik. Például az aktív α - fellandréntől eltérően a β-fellandrén egyáltalán nem lép cikloaddícióba maleinsavanhidriddel [4] .
A legaktívabb dienofilek az elektronvonó szubsztituensekkel rendelkező alkének és alkinek (α,β-telítetlen aldehidek , ketonok , karbonsavak és származékaik, vinil-szulfonok, nitroalkének). Az akceptorcsoportok számának növekedésével a dienofil aktivitása nő. Tehát a ciklopentadiénnel való reakcióban az 1,1-dicianetilén 4,5 × 10-4- szer aktívabb, mint az akrilnitril (monocianetilén). A tetraciano-etilén még aktívabb, ezért a gyakorlatban gyakran használják „csapdaként” az 1,3-dién-fragmenssel in situ generált molekulák számára [4] .
Dienofilként gyakran diszubsztituált alkéneket és alkinokat használnak, például maleinsavat , észtereit, acetilén-dikarbonsavat , p - benzokinont és más vegyületeket. A telítetlen szénhidrogének is bekerülnek a Diels-Alder reakcióba, bár sokkal kevésbé aktívak, és csak melegítés hatására reagálnak. Különösen az etilén és az acetilén ciklopentadiénnel való reakciói használhatók norbornén és norbornadién szintézisére [4] .
A benzannelezett vegyületek szintéziséhez a dehidrobenzolt dienofilként használják , amelyet in situ o - bróm-fluor-benzolból nyernek magnézium hatására vagy antranilsav diazotizálásával [ 4] .
Amikor aszimmetrikus reagenseket viszünk be a Diels-Alder reakcióba, cikloaddíciós termékek regioszelektív képződése figyelhető meg. Tehát az 1-szubsztituált diének és aszimmetrikus alkének reakciójában túlnyomórészt olyan termékek képződnek, amelyekben a szubsztituensek a szomszédos szénatomokon helyezkednek el (az úgynevezett " orto " termékek), illetve 1,3-szubsztituált termékek (" meta "). termékek) kisebb mennyiségben jutnak hozzá. Ez a mintázat a diénmolekulában számos szubsztituensnél, valamint különféle dienofileknél figyelhető meg. Ennek magyarázatára figyelembe vehetjük a reaktáns molekulákban a töltések eloszlását, amely szubsztituensek hatására keletkezik. E modell szerint a reakció szelektivitásának növekednie kell a diénben lévő szubsztituens donorképességének és a dienofil szubsztituensének akceptor képességének növekedésével [5] .
A 2-szubsztituált diének reakcióiban az általános mintázat a " para " termékek képződése, ami a reagensek polarizációjával is magyarázható [5] .
A diszubsztituált és többszörösen helyettesített diének esetében a helyzet bonyolultabbá válik, a reakciók kevésbé szelektíven és kiszámíthatóan mennek végbe [5] .
Mivel a Diels–Alder reakció összehangolt folyamatként megy végbe egy ciklikus átmeneti állapoton keresztül , a reakciótermék konfigurációját a kiindulási reagensek konfigurációja határozza meg. Így a ( Z )-alkénekből cisz -termékek, az ( E ) -alkénekből transz -termékek keletkeznek [5] . Hasonló elv érvényesül a dién 1-es és 4-es helyzetében lévő szubsztituensekre is: ha a dién két kettős kötésének konfigurációja megegyezik, akkor ezek a szubsztituensek a termékben a cisz - helyzetben vannak [6] .
Megfigyelték, hogy a gyűrűs diének különböző dienofilekkel való reakciója során főként a két lehetséges diasztereomer egyike képződik, amelyek a dienofil endo -szubsztituenseit tartalmazzák. Az endo- és exo -izomerek aránya különböző értékeket vehet fel (3:2-től 20:1-ig). Ezt a mintát Alder endo -szabályának nevezik . Az endo -szabály az aciklusos 1,4-diszubsztituált diéneket érintő reakciók esetében is teljesül. A megfigyelt eredményeket másodlagos orbitális kölcsönhatások magyarázzák, amelyek akkor jönnek létre, amikor a dienofil akceptor csoportja megközelíti a dién C2 és C3 atomját. Ezek a kölcsönhatások stabilizálják az átmeneti állapotot és elősegítik az endotermék kialakulását [5] .
Sokáig azt hitték, hogy nem hatnak a reakcióra katalizátorok , azonban 1960-ban kimutatták, hogy az antracén és a maleinsavanhidrid közötti reakció jelentősen felgyorsul alumínium-klorid AlCl 3 jelenlétében . Katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten azonnal lezajlik, míg a nem katalitikus változatnál xilolban (140 °C) 72 órán át forraljuk. Ezenkívül a katalizátor alkalmazása növeli a reakció regioszelektivitását, valamint az endo- és exo - izomerek arányát [7] .
A Lewis-savak katalizátorként való működése azzal magyarázható, hogy képesek komplexet képezni a dienofilekkel, aminek következtében a dienofil LUMO energiája csökken, és csökken a dienofil kölcsönható LUMO és a dién HOMO energiái közötti különbség. Ez a tény a reakciósebesség meredek növekedéséhez vezet . A katalizátor befolyása a reakció szelektivitására a dienofil orbitális együtthatói értékeinek változása és az orbitális kölcsönhatások erősségének növekvő különbsége miatt figyelhető meg az izomerhez vezető alternatív átmeneti állapotok megvalósítása során. termékek [7] .
A katalitikus Diels-Alder reakciót előnyeinek köszönhetően széles körben alkalmazzák különféle szerves vegyületek laboratóriumi szintézisében [7] .
A Diels-Alder reakció sztereoszelektív változatainak első vizsgálatai királis dienofilek, különösen telítetlen karbonsavak királis alkoholokkal alkotott észtereinek felhasználásán alapultak . Ugyanakkor azt találtuk, hogy a reakciókörülmények erősen befolyásolják a reakció sztereoszelektivitását . Például a butadién és a (–)-dimetil-fumarát reakciója melegítéskor alacsony sztereoszelektivitással ment végbe, és az AlCl 3 katalizátor alkalmazása 72-76%-os optikai tisztaságú terméket eredményezett [8] .
Eredményes megközelítés ezen a területen az Evans-féle oxazolidin módszer alkalmazása, amelyben az α,β-telítetlen N - aciloxazolidinonok dienofilként hatnak. A javasolt modell szerint ezek a reagensek kelátokat képeznek Lewis savval ((C 2 H 5 ) 2 AlCl), amelyekben az egyik oldalt térben blokkolja az oxazolidinonban lévő szubsztituens, amely meghatározza a reakció sztereoszelektivitását. Ezenkívül a keletkező termékek az oxazolidinon-fragmensek regenerálásával lebonthatók. Ezt és hasonló megközelítéseket, amelyekben a diének és dienofilek eltávolítható segédkirális csoportokat tartalmaztak, számos természetes vegyület szintézisében alkalmazták [8] .
Később kimutatták a királis Lewis-savak aszimmetrikus induktorként való alkalmazásának hatékonyságát. Az egyik hatékony katalizátor az ( R , R )-diklór-2-naftil-ciklohexilborán volt. Ciklopentadién és akril- , kroton- vagy fumársav - metil-észterek reakciójában történő alkalmazása 86-97%-os enantiomerfeleslegű terméket eredményez. Kiterjedt kutatások folytak a természetes aminosavakból szintetizált királis oxazoborolidinek alkalmazására [8] .
A [4+2]-cikloaddíciós reakciók különböző élőlények másodlagos anyagcseréjében fordulnak elő. Az élő természetben előforduló Diels-Alder reakciók a poliketidek , izoprenoidok , fenilpropanoidok , valamint alkaloidok és egyéb vegyes bioszintézis termékeinek bioszintéziséhez kapcsolódnak . Az ezeket a reakciókat katalizáló enzimek, a dilszalderázok vagy fehérjék vagy RNS . Az ilyen típusú reakciók enzimatikus katalízisének lehetősége nagyon érdekes szempontnak tűnik, mivel az átmeneti állapot és a reakciótermék ( addukt ) szerkezetének nagy hasonlósága a reakciót katalizáló specifikus enzim utóbbi általi kompetitív gátlására utal. Valójában a kapott monoklonális antitesteket , amelyek rendkívül specifikus dilszalderáz aktivitást mutatnak, a reakciótermék a várakozásoknak megfelelően gátolja. A ribozim által végzett katalízis alacsony specifikus, az aktív ribozim szükséges része a koordinált átmenetifém- ion , ezért úgy gondoljuk, hogy a ribonukleinsav katalízise hasonló a Lewis-sav katalíziséhez. Feltételezhető, hogy a bioszintetikus Diels-Alder reakciók tanulmányozása az enzimatikus katalízis új mechanizmusainak felfedezéséhez vezethet. Előfordulhat, hogy a reakcióba belépő dién komponens és a dienofil torziós deformációk destabilizálódnak , ami hozzájárul az aktiválási energia csökkenéséhez és a reakció fiziológiás körülmények között történő hatékony lefolyásához [9] .
Jelenleg a dilsalderázok nagy érdeklődésre tartanak számot, és aktívan tanulmányozzák őket.
A reakciót policiklusos vegyületek, köztük szteroidok előállítására használják . A reakció segítségével számos , a ciklodién sorozatba tartozó szerves klóros peszticid is előállítható: aldrin és származékai, heptaklór , nonaklór , klórdán , mirex stb. [10] .