Molekuláris dokkolás

A molekuláris dokkolás egy olyan molekuláris modellezési módszer  , amely lehetővé teszi egy molekula ( ligandum ) legkedvezőbb orientációjának és konformációjának előrejelzését egy másik ( receptor ) kötőhelyén a stabil komplex kialakulásához [1] . A partnerek helyzetére és felépítésére vonatkozó adatokat az úgynevezett pontozási függvények segítségével az interakció erősségének előrejelzésére használják. Ha a ligandum egy makromolekula , a dokkolást makromolekulárisnak nevezzük .

A slusszkulcs koncepció

A molekuláris dokkolás felfogható úgy, mint a „kulcs” (ligandum) optimális helyzetének keresése a „zárban” (receptorban) [2] . Ebben az esetben a molekulákat merev testeknek tekintjük. A valóságban azonban a dokkolási folyamat során a ligandum és a fehérje megváltoztatja a konformációt a legjobb kötődés elérése érdekében. A fehérje konformációjában bekövetkező változások magukban foglalhatják a hurkok és a domének [2] mozgását . Az ilyen sikeres kötéshez vezető folyamatot "indukált illesztésnek" [3] nevezik .

A probléma leírása

A molekuláris dokkolás a molekuláris felismerési folyamat modellezésére szolgál. Általában meg kell találni az optimális ligandum konformációt. Ezt a pozíciót akkor érjük el, ha a kötés szabad energiája minimális. [4] .

Alkalmazások

A biológiailag jelentős molekulák, például fehérjék, nukleinsavak , szénhidrátok és lipidek komplexei kulcsszerepet játszanak a kémiai jelátvitelben. Ezenkívül a két kölcsönható molekula relatív orientációja befolyásolhatja a termelt jel típusát (legyen az gátló vagy katalitikus ). Ezért a biológiai molekulák közötti kölcsönhatás fontos az előállított jel típusának és erősségének előrejelzéséhez [5] .

A dokkolást gyakran használják egy kis gyógyszermolekula célfehérjével szembeni affinitásának és aktivitásának előrejelzésére. Így a molekuláris dokkolás, amely a gyógyszerfejlesztés egyik szakasza , fontos szerepet játszik ebben a folyamatban [6] .

A molekuláris dokkolás egyik előnye az automatizálás lehetősége. A gyógyszerfejlesztési feladat részeként lehetővé válik a kis molekulatömegű vegyületek könyvtárainak szűrése . A molekuláris dokkolás lehetővé teszi a legoptimálisabban kölcsönhatásba lépő vegyület meghatározását - egy gyógyszert számos hasonló összetételű analógból [7] .

A gyógyszerfejlesztés egyik módszere a fragmentált tervezés . A módszer a célponthoz alacsony kötődési affinitással rendelkező kis fragmensek felkutatásán és ezek további kombinációján alapul, hogy nagy affinitású vegyületet keressünk. A töredéktervezést hatékony inhibitorok keresésére használják. Ezt a problémát különféle módszerekkel oldják meg. Ezek közé tartozik az NMR spektroszkópia bizonyos típusai , az izoterm titrálás-kalorimetria , a mikroszkópos termoforézis módszer , a plazmonrezonancia és mások [8] . A molekuláris dokkolás pedig egy hasonló probléma megoldását is lehetővé teszi különféle – mind alacsony molekulatömegű, mind komplex – vegyületek könyvtárainak letapogatásával és affinitásuk felmérésével [9] .

A dokkolás felhasználható a bioremediációban bizonyos enzimek által lebontott környezeti szennyező anyagok felkutatására [10] .

Vannak azonban olyan esetek, amikor az interakció helye közvetlenül nem ismert. Ezután alkalmazzuk az úgynevezett vakdokkolást [11] . Ennek a megközelítésnek a különféle változatait a következő algoritmusok valósítják meg: MolDock [12] , Fragment Hotspot Maps [11] , DoGSiteScorer [13] .

A molekuláris dokkolás alapvető alkalmazási területei közé tartozik [4] :

Dokkoló modellezési megközelítések

Különféle megközelítések léteznek a dokkolás modellezésére. Az egyik megközelítés egy illesztési technikát használ, amely a fehérjét és a ligandumot további felületként írja le [14] [15] . Egy másik megközelítés modellezi a tényleges dokkolási folyamatot, amelyben a páronkénti kölcsönhatási energiákat számítják ki . Mindkét megközelítésnek vannak jelentős előnyei, valamint bizonyos korlátai [16] .

"Kemény" dokkolás és "rugalmas" dokkolás

A "merev"-et dokkolónak nevezzük, amelyben a dokkolópartnerek kötéshosszai, szögei és torziós szögei változatlanok maradnak a szimuláció során. Más fehérjével vagy ligandummal való kölcsönhatás eredményeként azonban mind a fehérjevázban, mind az oldalláncokban konformációs változások következnek be. A gerinc mobilitása viszont két típusra osztható: a fehérje nagy szakaszainak - doméneknek - mobilitása, az úgynevezett "shift" mozgás, valamint az egyes részek, például hurkok mobilitása. Ebben az esetben a „kemény” dokkolás helytelenül írja le az interakciókat. Ezért van néhány további "rugalmas" dokkolási algoritmus. Lehetővé teszik a konformációs változásokat, aminek eredményeként ez a megközelítés lehetővé teszi a természeteshez legközelebb álló interakciós becslések készítését. Az összes lehetséges konformációs változás kiszámítása azonban, figyelembe véve a mozgást a számítógép fejlettségi szintjén, óriási időt vesz igénybe. Sőt, a szabadságfok nagy száma a téves pozitívumok számának növekedéséhez is vezethet. Ezekkel a problémákkal kapcsolatban szükségessé válik a lehetséges konformációs változások egy kis részhalmazának racionális kiválasztása a modellezéshez [17] .

A "rugalmas" dokkolás az alacsony molekulatömegű vegyület dokkoló esetében is használható. Ebben az esetben azonban megengedett a ligandum molekulájában lévő bármely kötés körüli forgás, miközben a fehérje „merev” szerkezet marad [18].

A dokkolás felosztható egyszeres ( angol  single ) és szekvenciális ( angol  szekvenciális ) [19] . A szekvenciális dokkolást főként számos kis molekulatömegű vegyület (ligandum) dokkolására használják. Miután az egyik ligandumot külön fájlba dokkoltuk, a fehérje szerkezete ezzel a ligandummal mentésre kerül. Továbbá az algoritmus megismétlődik, és a második ligandum dokkolása megvalósul az előzőleg mentett struktúrába. Ez a megközelítés hasznos lehet az alloszterikus centrumok keresésében [20] .

Alakzat kölcsönös függése

A geometriai megfelelést (módszerek az alak kölcsönös függésének meghatározására) egy fehérjére és egy ligandumra számos jellemzőként írják le, amelyek meghatározzák optimális kölcsönhatásukat [21] . Ezek a jellemzők magukban foglalhatják magát a molekulafelületet és a további jellemzők leírását is. Ebben az esetben a receptor molekuláris felületét az oldószerhez való hozzáférhetőségével, a ligandum molekulafelületét pedig a receptor felületének leírásával írjuk le. A két felület közötti kölcsönös függés olyan alakegyeztetési leírást jelent, amely segíthet a ligandum különböző pozícióinak kimutatásában. Egy másik megközelítés egy fehérje hidrofób jellemzőinek leírása a gerinc atomjaiban lévő rotáció segítségével. Egy másik megközelítés a Fourier transzformáción alapulhat [22] [23] [24] .

Modellezés

Ebben a megközelítésben a fehérjét és a ligandumot bizonyos fizikai távolság választja el egymástól, és a ligandum bizonyos számú „lépés” után megtalálja a helyét a fehérje aktív helyén . A lépések magukban foglalják a merev test transzformációit , például a transzlációt és a rotációt , valamint a ligandum szerkezetének belső változásait, beleértve a szögelfordulásokat is. A térben végzett lépések mindegyike megváltoztatja a rendszer általános energiabecslését, és ezért minden lépés után kiszámításra kerül. A módszer nyilvánvaló előnye, hogy lehetővé teszi a ligandum flexibilitásának feltárását a szimuláció során, míg az alakkapcsolati módszereknek más megközelítést kell alkalmazniuk a ligand mobilitásának megismeréséhez. További előnye, hogy a folyamat fizikailag közelebb áll ahhoz, ami valójában történik, amikor a fehérje és a ligandum közeledik egymáshoz a molekuláris felismerés után. Ennek a technikának az a hátránya, hogy időbe telik az optimális dokkoló-megoldás kiértékelése, mivel meglehetősen nagy energiaterületet kell feltárni [1] .

Dokkoló mechanizmusok

Az első dolog, amelyre szükség van a molekulák dokkolás útján történő szűréséhez, az a kérdéses fehérje szerkezete. A szerkezetet általában biofizikai módszerekkel ( röntgendiffrakciós analízis vagy NMR spektroszkópia ) határozzák meg, homológia modellezéssel is megkaphatjuk . A fehérje szerkezete, valamint a potenciális ligandumok adatbázisa bemenetként szolgál a dokkoló programhoz. A dokkolás sikere két összetevőtől függ: a keresési algoritmustól és a kiértékelő függvénytől [4] .

A sikeres dokkoláshoz két feltétel szükséges [25] :

Sok esetben, például antitestek és kompetitív inhibitorok esetében, a kötőhely ismert. Más esetekben a kötőhely meghatározható mutagenezisből vagy filogenezisből . Azokat a konfigurációkat, amelyekben a fehérjeatomok átfedik egymást (az úgynevezett flare, az angol  clash szóból ), mindig ki vannak zárva [26] .

A fáklyás komplexek kiszűrése után az egyes szerkezetek (komplex modellek) energiáját az úgynevezett sebesség (értékelő) függvény segítségével mérjük. Ez utóbbinak meg kell különböztetnie a „megbízható” struktúrát legalább 100 000 alternatíva felett. Ez egy összetett számítási probléma, ezért számos módszert fejlesztettek ki a megoldására. Az algoritmusok determinisztikusra és sztochasztikusra oszthatók [4] .

Keresési algoritmus

Matematikai szempontból a dokkolás a szabadenergia -függvény globális minimumának keresése , amely a ligandum fehérjéhez való kötésének minden lehetséges módját tartalmazó többdimenziós térben megadva. A keresési tér elméletben a ligandumhoz kapcsolódó fehérje összes lehetséges térbeli pozíciójából és konformációjából áll. A gyakorlatban azonban a rendelkezésre álló számítási erőforrásokkal lehetetlen a keresési tér teljes körű feltárása – ehhez minden egyes molekula minden lehetséges eltolódását ki kell számítani (a molekulák dinamikusak és konformációs állapotok együtteseként léteznek), valamint minden forgási ill. a ligandum pozíciói a fehérjéhez képest egy adott részletességi szinten. A legtöbb dokkoló program figyelembe veszi egy ligandum (egy "rugalmas" ligandum) variánsainak teljes konformációs terét, és néhányan egy "flexibilis" receptorfehérjét is megkísérelnek modellezni. Ennek a párnak minden fix helyzetét a térben dokkolási megoldásnak nevezzük [27] .

A legjobb kötés megtalálására szolgáló algoritmusok a következő kategóriákra oszthatók: szisztematikus módszerek, véletlenszerű vagy sztochasztikus heurisztikus módszerek, molekuladinamikai módszerek és termodinamikai módszerek [28] .

Azok a módszerek, amelyek garantálják, hogy véges számú lépésben megtaláljuk a globális minimumot, szisztematikus módszerek, vagyis a ligandum összes lehetséges pozíciójának szekvenciális felsorolásának módszerei a célfehérje aktív központjában. A szükséges számítások nagy száma miatt azonban ez a módszer jelentős egyszerűsítéseket tesz szükségessé. Vannak más globális optimalizálási módszerek, amelyek nem garantálják, hogy véges számú programlépésben megtalálják a globális minimumot, de a gyakorlatban sokkal gyorsabban képesek megtalálni az ilyen minimumokat, mint a szisztematikus felsorolási módszerek. Az ilyen módszerek két nagy csoportra oszthatók: heurisztikus és termodinamikai [29] .

A heurisztikus módszerek néhány empirikus stratégiát alkalmaznak a globális minimum meghatározására, amelyek felgyorsítják az eljárást a hiperfelület egyszerű letapogatásához képest. A leghíresebb és legnépszerűbb a következő heurisztikus módszerek [28] :

A termodinamikai módszerek közé tartozik a lágyítási modellezés .

Monte Carlo Methods

A Monte Carlo-típusú módszerekben a kezdeti konfigurációt lépések elfogadásával vagy elutasításával finomítják (bizonyos paraméterkészlet iteratív változtatása), az értékelési függvény értékétől (vagyis a struktúra pontszámától) függően (lásd a Metropolis-kritériumot ), amíg a bizonyos számú lépést tettek. Feltételezzük, hogy a legjobb struktúrához való konvergencia a kezdeti struktúrák nagy csoportjából származik, amelyek közül csak az egyiket kell figyelembe venni. A kezdeti struktúrák sokkal gyorsabban elemezhetők "durva" ( durva ) módszerekkel .  Nehéz olyan pontszámfüggvényt találni, amely egyrészt jól megkülönböztetné a „jó” struktúrát, másrészt pedig nagy távolságból (a mintavételezett térben) konvergálna vele. Ezért javasolták a közelítés két szintjének ("durva" és "pontos") alkalmazását, különböző kiértékelési függvényekkel. A [34] lépéshez kiegészítő paraméterként bevezethető a forgatás Monte Carlóban .

A Monte Carlo módszerek sztochasztikusak és nem garantálják a kimerítő keresést, ezért a legjobb konfigurációt még az elméletileg megkülönböztető becslő használatakor is el lehet hagyni. Az, hogy ez a probléma mennyire komolyan befolyásolja a dokkolás eredményeit, még nem tisztázott egyértelműen [34] .

Ezt a megközelítést a RosettaDock algoritmus  valósítja meg . RossettaCommons . Letöltve: 2020. április 27. [35] .

Értékelési függvények

A dokkolás eredményeként nagyszámú potenciális ligandum-pozíció keletkezik, amelyek egy része azonnal kilökődik a fehérjemolekulával való ütközés miatt. A többit egy pontozási függvény segítségével értékeli, amely az aktuális dokkolási döntést veszi bemenetként, és egy számot ad vissza, amely jelzi annak valószínűségét, hogy a dokkolási döntés kedvező kötési kölcsönhatást jelent. Így az egyik ligandum kötődési hatékonysága a másikhoz viszonyítva értékelhető [4] .

A modern dokkoló algoritmusokban az értékelési függvényeknek három fő típusa különböztethető meg: erőtér alapú, empirikus és statisztikai.

A legtöbb pontozási függvény a molekuláris mechanikai erőterek fizikán alapul , amelyek a kötőhelyen belüli dokkolóoldat energiáját becsülik meg. A dokkoló megoldás energiájához különböző hozzájárulások írhatók fel [4] egyenletként :

Az egyenlet összetevői közé tartoznak az oldószerhatások, a fehérje és ligandum konformációs változásai, a fehérje-ligandum kölcsönhatások következtében fellépő szabad energia, a belső forgások, a ligandum és a receptor asszociációs energiája, hogy egyetlen komplexet képezzenek, valamint a rezgésváltozások miatti szabad energia. módok. Az alacsony (negatív) energia stabil rendszert és így valószínű kötési kölcsönhatást jelez [36] .

Az empirikus kiértékelő függvények az erőtereken alapulókkal ellentétben olyan komponenseket tartalmaznak, amelyek egyszerűbben írják le az intermolekuláris érintkezéseket. Ebben az esetben nincs közvetlen analógia a páronkénti intermolekuláris fizikai kölcsönhatásokkal. Egy ilyen megközelítés előrejelző képessége nagymértékben függ maguktól az összetevőktől és az együtthatóktól, amelyekkel az egyenletbe belépnek. Az intermolekuláris kölcsönhatásokat a különböző típusú érintkezéseket leíró kifejezések lineáris kombinációjaként mutatják be: hidrogénkötések, hidrofób kölcsönhatások, fémionokkal való kölcsönhatások és mások. Az egyszerűsítés például a fémionokkal vagy hidrofób kontaktusokkal való koordinációs kötések esetében abból áll, hogy leírásukat a ligandum és a receptor megfelelő atomjai közötti távolságok felhasználásával végezzük, azonban ez a közelítés fizikailag nem helyes. A hidrogénkötéseket empirikus geometriai paraméterekkel (a donor és akceptor távolsága, valamint a köztük és a hidrogénatom bezárt szöge) írják le, és nem az energiajellemzőik [37] .

Egy alternatív megközelítés a statisztikai pontozási függvényeken keresztül az, hogy tudásalapú statisztikai potenciált nyerünk a kölcsönhatásokhoz a fehérje-ligandum komplexek PDB adatbázisából , és értékeljük a dokkoló megoldás illeszkedését a becsült potenciálnak megfelelően [38] .

Molekuláris dokkoló programok

Számos program létezik a fehérjék elméleti dokkolására. A legtöbb így működik: az egyik fehérje rögzítve van a térben, a másik pedig körülötte forog. Ebben az esetben a fordulók minden konfigurációjához a kiértékelő számításokat az értékelési függvénynek megfelelően végezzük. Az értékelési függvény a felület komplementaritásán, az elektrosztatikus kölcsönhatásokon, a van der Waals taszításon és így tovább. Ezzel a kereséssel az a probléma, hogy a teljes konfigurációs térre kiterjedő számítások kiszámítása hosszú időt vesz igénybe, és ritkán vezet egyetlen megoldáshoz [39] .

Dokkolási algoritmusok kiértékelése

Az értékelési funkció tökéletlensége elkerülhetetlenül egy adott dokkoló algoritmus (például AutoDock, ICM) előrejelző képességének értékeléséhez vezet. Ehhez további kísérleti adatokra, például referenciaszerkezetre van szükség. Az értékelés többféleképpen is elvégezhető [4] :

A dokkolási pontosság [40] az  egyik  értékelése egy algoritmus alkalmazhatóságának, egy algoritmus kísérleti adatok reprodukálására való képességének.

Dúsítási tényező

A dúsítási tényezőt az algoritmus azon  képességeként becsülik, hogy meg tudja különböztetni (a legjobbak tetején jelenlévő) "igaz" ligandumokat a "hamis"-tól a mintában, ahol a "hamis"-ok száma sokkal nagyobb, mint az "igaz"-ok száma. . Az „igaz” olyan ligandumokra utal, amelyek kötődése kísérletileg igazolt, a „hamis” pedig olyan ligandumokra utal, amelyek kötődése nem bizonyított. A módszer ROC - görbéjének elemzését gyakran végzik [41] .

Összehasonlító elemzés

A dokkoló programok röntgendiffrakciós elemzéssel nyert szerkezetek reprodukálására való képessége számos benchmarking módszerrel értékelhető [42] .

Kis molekulák esetén az összehasonlító elemzéshez speciális, kísérleti adatokat tartalmazó referenciakészleteket vehetünk fel. Például az Astex Diverse Set [43] , amely röntgendiffrakciós elemzéssel vagy a Directory of Useful Decoys (DUD) [44] módszerével nyert ligandumokkal rendelkező fehérjék szerkezetét tartalmazza .

Peptid dokkolás esetén a Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP) [45] használható .

Lehetséges problémák

Az utóbbi időben egyre több tudományos cikk jelent meg a virtuális szűrésnek és dokkolásnak szentelve. Azonban ne bízzon vakon az eredményeikben. A kutatók által leggyakrabban feltett kérdések közé tartozik:

A nagyszámú különböző algoritmus rohamos fejlődésével a legmegfelelőbb algoritmus kiválasztása is problémát jelent. A legjobb kiválasztási stratégia az, ha megtaláljuk azt az algoritmust, amelyet a feladathoz megfelelő mintán teszteltek és optimális értékeket mutattak [47] .

Makromolekuláris dokkolás

A biológiában nagyszámú biokémiai folyamat megy végbe makromolekuláris szinten . A folyamatokat fehérje-fehérje és fehérje - nukleinsav kölcsönhatások közvetítik . Az ilyen típusú kölcsönhatások tanulmányozására makromolekuláris dokkolást alkalmaznak. Ez a módszer lehetővé teszi a vizsgált komplexum háromdimenziós szerkezetének előrejelzését a természetes környezetben. A vizsgálat eredménye a molekuláris dokkoláshoz hasonlóan a komplex (struktúrák) modelljeinek halmaza, amelyeket a becsült (pontszám, pontozás, pontszám) függvény alapján tovább rangsorolunk [48] .

Ez a módszer több biológiai probléma megoldását teszi lehetővé [49] .

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 Lengauer T. , Rarey M. Számítási módszerek biomolekuláris dokkoláshoz.  (angol)  // Current Opinion In Structural Biology. - 1996. - június ( 6. köt. , 3. sz.). - P. 402-406 . - doi : 10.1016/s0959-440x(96)80061-3 . — PMID 8804827 .
  2. ↑ 1 2 Jorgensen WL A zár és kulcs modell rozsdásodása fehérje-ligandum kötéshez.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 1991. - november 15. ( 254. köt. , 5034. sz.). - P. 954-955 . - doi : 10.1126/tudomány.1719636 . — PMID 1719636 .
  3. ↑ Wei BQ , Weaver LH , Ferrari AM , Matthews BW , Shoichet BK Rugalmas receptor dokkolási algoritmus tesztelése modellkötési helyen.  (angol)  // Journal Of Molecular Biology. - 2004. - április 9. ( 337. évf . , 5. sz.). - P. 1161-1182 . - doi : 10.1016/j.jmb.2004.02.015 . — PMID 15046985 .
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Meng XY , Zhang HX , Mezei M. , Cui M. Molecular docking: a hatékony megközelítés a szerkezet alapú gyógyszerkutatáshoz.  (angol)  // Jelenlegi számítógépes gyógyszertervezés. - 2011. - június ( 7. köt . 2. sz .). - 146-157 . o . - doi : 10.2174/157340911795677602 . — PMID 21534921 .
  5. ↑ Pantsar T. , Poso A. Kötési affinitás dokkoláson keresztül: Tény és fikció.  (angol)  // Molekulák (Basel, Svájc). - 2018. - július 30. ( 23. évf . 8. sz .). - doi : 10,3390/molecules23081899 . — PMID 30061498 .
  6. ↑ Kitchen DB , Decornez H. , Furr JR , Bajorath J. Docking and scoring in virtual screening for drug discovery: módszerek és alkalmazások.  (angol)  // Nature Reviews. gyógyszerfelfedezés. - 2004. - november ( 3. évf. , 11. sz.). - P. 935-949 . - doi : 10.1038/nrd1549 . — PMID 15520816 .
  7. ↑ Kumar A. , ​​Voet A. , Zhang KY Fragment alapú gyógyszertervezés: a kísérletitől a számítási megközelítésig.  (angol)  // Current Medicinal Chemistry. - 2012. - Kt. 19 , sz. 30 . - P. 5128-5147 . doi : 10.2174 / 092986712803530467 . — PMID 22934764 .
  8. ↑ Kumar A. , ​​Voet A. , Zhang KYJ Fragment alapú gyógyszertervezés: a kísérletitől a számítási megközelítésig  //  Current Medicinal Chemistry. - 2012. - október 1. ( 19. évf. , 30. sz.). - P. 5128-5147 . — ISSN 0929-8673 . doi : 10.2174 / 092986712803530467 .
  9. ↑ Torres PHM , Sodero ACR , Jofily P. , Silva-Jr FP Key Topics in Molecular Docking for Drug Design.  (angol)  // International Journal Of Molecular Sciences. - 2019. - szeptember 15. ( 20. évf. , 18. sz.). - doi : 10.3390/ijms20184574 . — PMID 31540192 .
  10. ↑ Suresh PS , Kumar A. , ​​Kumar R. , Singh VP A bioremediáció insilico megközelítésének in silico korrekciója: a lakkáz esettanulmányként.  (angol)  // Journal Of Molecular Graphics & Modeling. - 2008. - január ( 26. évf. , 5. sz.). - P. 845-849 . - doi : 10.1016/j.jmgm.2007.05.005 . — PMID 17606396 .
  11. ↑ 1 2 Hetényi C. , van der Spoel D. Gyógyszerméretű vegyületek vakdokkolása akár ezer maradékot tartalmazó fehérjékhez.  (angol)  // FEBS Letters. - 2006. - február 20. ( 580. évf . , 5. sz.). - P. 1447-1450 . - doi : 10.1016/j.febslet.2006.01.074 . — PMID 16460734 .
  12. ↑ Thomsen R. , Christensen MH MolDock: új technika a nagy pontosságú molekuláris dokkoláshoz.  (angol)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 2006. - június 1. ( 49. évf. , 11. sz.). - P. 3315-3321 . - doi : 10.1021/jm051197e . — PMID 16722650 .
  13. ↑ Volkamer A. , ​​Kuhn D. , Grombacher T. , Rippmann F. , Rarey M. Globális és lokális intézkedések kombinálása szerkezet-alapú gyógyszerelhetőségi előrejelzésekhez.  (angol)  // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2012. - február 27. ( 52. évf. , 2. sz.). - P. 360-372 . doi : 10.1021 / ci200454v . — PMID 22148551 .
  14. ↑ Meng Elaine C. , Shoichet Brian K. , Kuntz Irwin D. Automated docking with grid-based energy assessment  //  Journal of Computational Chemistry. - 1992. - május ( 13. évf. , 4. sz.). - P. 505-524 . — ISSN 0192-8651 . - doi : 10.1002/jcc.540130412 .
  15. ↑ doi : 10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>
    3.0.CO ; 2 - B
  16. ↑ Feig M. , Onufriev A. , Lee MS , Im W. , Case DA , Brooks CL 3rd. Általánosított born és Poisson módszerek teljesítmény-összehasonlítása fehérjeszerkezetek elektrosztatikus szolvatációs energiáinak számításában.  (angol)  // Journal Of Computational Chemistry. - 2004. - január 30. ( 25. évf. , 2. sz.). - 265-284 . o . doi : 10.1002 / jcc.10378 . — PMID 14648625 .
  17. ↑ Andrusier N. , Mashiach E. , Nussinov R. , Wolfson HJ A rugalmas fehérje-fehérje dokkolás elvei.  (angol)  // Fehérjék. - 2008. - november 1. ( 73. évf. , 2. sz.). - 271-289 . - doi : 10.1002/prot.22170 . — PMID 18655061 .
  18. ↑ Andrusier Nelly , Mashiach Efrat , Nussinov Ruth , Wolfson Haim J. Principles of flexibilis protein-protein docking  //  Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2008. - július 24. ( 73. évf. , 2. sz.). - 271-289 . — ISSN 0887-3585 . - doi : 10.1002/prot.22170 .
  19. ↑ Takekura H. , Flucher B.E. , Franzini -Armstrong C. A T-Tubule/SR csomópontok szekvenciális dokkolása, molekuláris differenciálása és pozicionálása egér vázizomzatának fejlődésében.  (angol)  // Fejlődésbiológia. - 2001. - november 15. ( 239. évf. , 2. sz.). - P. 204-214 . - doi : 10.1006/dbio.2001.0437 . — PMID 11784029 .
  20. ↑ Ramirez UD , Myachina F. , Stith L. , Jaffe EK Dokkolás nagy alloszterikus kötőhelyekhez fehérjefelületeken.  (angol)  // Előrelépések a kísérleti orvostudományban és a biológiában. - 2010. - 20. évf. 680 . - P. 481-488 . - doi : 10.1007/978-1-4419-5913-3_54 . — PMID 20865533 .
  21. ↑ Shoichet Brian K. , Kuntz Irwin D. , Bodian Dale L. Molecular docking using shape descriptors  //  Journal of Computational Chemistry. - 1992. - április ( 13. évf. , 3. sz.). - P. 380-397 . — ISSN 0192-8651 . - doi : 10.1002/jcc.540130311 .
  22. ↑ Cai W. , Shao X. , Maigret B. Protein-ligandum felismerés gömbölyű harmonikus molekulafelületek segítségével: egy gyors és hatékony szűrő felé a nagy virtuális áteresztőképességű szűréshez.  (angol)  // Journal Of Molecular Graphics & Modeling. - 2002. - január ( 20. évf. , 4. sz.). - P. 313-328 . - doi : 10.1016/s1093-3263(01)00134-6 . — PMID 11858640 .
  23. ↑ Morris RJ , Najmanovich RJ , Kahraman A. , Thornton JM Valós szférikus harmonikus expanziós együtthatók, mint 3D alakleírók fehérjekötő zsebek és ligandumok összehasonlításához.  (angol)  // Bioinformatika. - 2005. - május 15. ( 21. évf. , 10. sz.). - P. 2347-2355 . - doi : 10.1093/bioinformatika/bti337 . — PMID 15728116 .
  24. ↑ Kahraman A. , Morris RJ , Laskowski RA , Thornton JM Shape variation in protein bond pockets and their ligands.  (angol)  // Journal Of Molecular Biology. - 2007. - április 20. ( 368. évf . , 1. sz.). - P. 283-301 . - doi : 10.1016/j.jmb.2007.01.086 . — PMID 17337005 .
  25. ↑ Huang N. , Shoichet BK , Irwin JJ Benchmarking készletek molekuláris dokkoláshoz.  (angol)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 2006. - november 16. ( 49. évf. , 23. sz.). - P. 6789-6801 . - doi : 10.1021/jm0608356 . — PMID 17154509 .
  26. ↑ Wu Q. , Peng Z. , Zhang Y. , Yang J. COACH-D: javított fehérje-ligandumkötő helyek előrejelzése finomított ligandumkötő pózokkal molekuláris dokkolás révén.  (angol)  // Nucleic Acids Research. - 2018. - július 2. ( 46. évf. , W1. sz. ). - P. 438-442 . - doi : 10.1093/nar/gky439 . — PMID 29846643 .
  27. ↑ Coleman R.G. , Carchia M. , Sterling T. , Irwin JJ , Shoichet B.K. Ligand póz és orientációs mintavétel a molekuláris dokkolásban.  (angol)  // PloS One. - 2013. - Kt. 8 , sz. 10 . - P. e75992-75992 . - doi : 10.1371/journal.pone.0075992 . — PMID 24098414 .
  28. ↑ 1 2 Guedes IA , de Magalhães CS , Dardenne LE Receptor-ligand molekuláris dokkolás.  (angol)  // Biophysical Reviews. - 2014. - március ( 6. évf . 1. sz .). - 75-87 . o . - doi : 10.1007/s12551-013-0130-2 . — PMID 28509958 .
  29. ↑ E. V. Katkova. Genetikai algoritmus paramétereinek dokkolási hatékonyságra gyakorolt ​​hatásának vizsgálata SOL program segítségével  // Számítási módszerek és programozás. - 2012. - T. 13 , 4. sz . - S. 536-550 .
  30. ↑ Pegg SC , Haresco JJ , Kuntz ID Egy genetikai algoritmus szerkezet alapú de novo tervezéshez.  (angol)  // Journal Of Computer-aided Molecular Design. - 2001. - október ( 15. évf. , 10. sz.). - P. 911-933 . - doi : 10.1023/a:1014389729000 . — PMID 11918076 .
  31. ↑ Oshiro CM , Kuntz ID , Dixon JS Rugalmas ligand dokkolás genetikai algoritmus segítségével.  (angol)  // Journal Of Computer-aided Molecular Design. - 1995. - április ( 9. köt . 2. sz .). - 113-130 . o . - doi : 10.1007/BF00124402 . — PMID 7608743 .
  32. ↑ Baxter CA , Murray CW , Clark DE , Westhead DR , Eldridge MD Rugalmas dokkolás Tabu kereséssel és a kötési affinitás empirikus becslésével.  (angol)  // Fehérjék. - 1998. - november 15. ( 33. köt. , 3. sz.). - P. 367-382 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-0134(19981115)33:3<367::AID-PROT6>3.0.CO;2-W . — PMID 9829696 .
  33. ↑ Namasivayam V. , Günther R. pso@autodock: a Swarm intelligencián alapuló gyors, rugalmas molekuláris dokkoló program.  (angol)  // Chemical Biology & Drug Design. - 2007. - December ( 70. évf. , 6. sz.). - P. 475-484 . - doi : 10.1111/j.1747-0285.2007.00588.x . — PMID 17986206 .
  34. ↑ 1 2 Gray JJ , Moughon S. , Wang C. , Schueler-Furman O. , Kuhlman B. , Rohl CA , Baker D. Protein-protein docking with a rigid-body elmozdulás és az oldallánc konformációk egyidejű optimalizálása.  (angol)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - augusztus 1. ( 331. évf . , 1. sz.). - 281-299 . o . - doi : 10.1016/s0022-2836(03)00670-3 . — PMID 12875852 .
  35. ↑ Lyskov S. , Grey JJ A RosettaDock szerver helyi fehérje-fehérje dokkoláshoz.  (angol)  // Nucleic Acids Research. - 2008. - július 1. ( 36. köt. ). - P. 233-238 . - doi : 10.1093/nar/gkn216 . — PMID 18442991 .
  36. ↑ Murcko MA Számítási módszerek a kötési szabad energia előrejelzésére ligandum-receptor komplexekben.  (angol)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 1995. - december 22. ( 38. évf. , 26. sz.). - P. 4953-4967 . - doi : 10.1021/jm00026a001 . — PMID 8544170 .
  37. ↑ T. V. Pyrkov, I. V. Ozerov, E. D. Balitskaya, R. G. Efremov. MOLEKULÁRIS DOKKOLÁS: NEMVALENCIA KÖLCSÖNHATÁSOK SZEREPE NUKLEOTIDOKKAL ÉS PEPTIDEKKEL VALÓ FEHÉRJEK KOMPLEXEK KÉPZÉSÉBEN  (oroszul)  // Nauka : cikk. - 2010. - január 29. ( 36. évf. , 4. sz.). - S. 482-492 .
  38. ↑ Xu X. , Huang M. , Zou X. Dokkoló alapú inverz virtuális szűrés: módszerek, alkalmazások és kihívások.  (angol)  // Biophysics Reports. - 2018. - Kt. 4 , sz. 1 . - P. 1-16 . - doi : 10.1007/s41048-017-0045-8 . — PMID 29577065 .
  39. ↑ Dominguez C. , Boelens R. , Bonvin AM HADDOCK : biokémiai vagy biofizikai információkon alapuló fehérje-fehérje dokkoló megközelítés.  (angol)  // Journal Of The American Chemical Society. - 2003. - február 19. ( 125. évf. , 7. sz.). - P. 1731-1737 . doi : 10.1021 / ja026939x . — PMID 12580598 .
  40. ↑ Bursulaya Badry D. , Totrov Maxim , Abagyan Ruben , Brooks III Charles L. Több algoritmus összehasonlító vizsgálata rugalmas liganddokkoláshoz  //  Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2003. - november ( 17. évf. , 11. sz.). - P. 755-763 . — ISSN 0920-654X . - doi : 10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f .
  41. ↑ Huang Niu , Shoichet Brian K. , Irwin John J. Benchmarking Sets for Molecular Docking  //  Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - november ( 49. évf. , 23. sz.). - P. 6789-6801 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm0608356 .
  42. ↑ Chen Rong , Mintseris Julian , Janin Jo�l , Weng Zhiping. A fehérje-fehérje dokkoló benchmark  //  Fehérjék: szerkezet, funkció és genetika. - 2003. - május 29. ( 52. évf. , 1. sz.). - 88-91 . o . — ISSN 0887-3585 . - doi : 10.1002/prot.10390 .
  43. ↑ Hartshorn Michael J. , Verdonk Marcel L. , Chessari Gianni , Brewerton Suzanne C. , Mooij Wijnand TM , Mortenson Paul N. , Murray Christopher W. Diverse, High-Quality Test Set for the Validation of Protein-Ligand Docking  Performance)  // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - február ( 50. évf. , 4. sz.). - P. 726-741 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm061277y .
  44. ↑ Mysinger Michael M. , Carchia Michael , Irwin John. J. , Shoichet Brian K. Hasznos csalianyagok jegyzéke, továbbfejlesztett (DUD-E): Jobb ligandumok és csalétek a jobb teljesítményértékelés érdekében  //  Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - július 5. ( 55. évf. , 14. sz.). - P. 6582-6594 ​​. — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm300687e .
  45. ↑ Hauser Alexander Sebastian , Windshügel Björn. LEADS-PEP: A benchmark adatkészlet a peptiddokkolási teljesítmény értékeléséhez  //  Journal of Chemical Information and Modeling. - 2016. - január 11. ( 56. évf. , 1. sz.). - P. 188-200 . — ISSN 1549-9596 . - doi : 10.1021/acs.jcim.5b00234 .
  46. ↑ Chen Yu-Chian. Óvakodjon a dokkolástól!  (angol)  // Trends in Pharmacological Sciences. - 2015. - február ( 36. évf. , 2. sz.). - 78-95 . o . — ISSN 0165-6147 . - doi : 10.1016/j.tips.2014.12.001 .
  47. ↑ Saikia Surovi , Bordoloi Manobjyoti. Molekuláris dokkolás: Kihívások, előrelépések és alkalmazása a gyógyszerkutatási perspektívában  //  A jelenlegi gyógyszercélok. - 2019. - március 5. ( 20. évf. , 5. sz.). - P. 501-521 . — ISSN 1389-4501 . - doi : 10.2174/1389450119666181022153016 .
  48. ↑ Paquet Eric , L. Viktor Herna. Makromolekuláris szerkezet összehasonlítása és dokkolás: Algoritmikus áttekintés  //  Jelenlegi gyógyszertervezés. - 2013. - február 1. ( 19. évf. , 12. sz.). - P. 2183-2193 . — ISSN 1381-6128 . - doi : 10.2174/1381612811319120006 .
  49. ↑ Hernndez-Santoyo Alejandra , Yair Aldo , Altuzar Victor , Vivanco-Cid Hctor , Mendoza-Barrer Claudia. Protein-Protein és Protein-Ligand dokkoló  //  Protein Engineering – technológia és alkalmazás. - 2013. - május 29. — ISBN 9789535111382 . - doi : 10.5772/56376 .