Az anafázist elősegítő komplex ( APC ), más néven cikloszóma , egy nagy fehérjevegyület , amely kritikus szerepet játszik a mitózis anafázisának aktiválásában . Funkcionálisan az anafázis stimuláló komplex egy ubiquitin ligáz , és katalizálja az ubiquitin molekulák különböző célfehérjékhez való kapcsolódási reakcióit, amelyek végül proteolízisen mennek keresztül [2] .
Körülbelül 11-13 alegység van allokálva az anafázisos stimulációs komplexum szerkezetében . A komplex magja a cullin alegységből (Apc2) és a RING doménből (Apc11) áll, amelyhez az (E2) ubiquitin-konjugáló enzim kapcsolódik. A komplex működését a sejtciklus megfelelő időpontjában egy aktiváló alegység hozzáadása szabályozza. Két fő aktivátor, a Cdc20 és a Cdh1 biztosítja a komplex kölcsönhatását a célfehérjékkel [1] .
Az anafázis stimuláló komplex egyik kulcsfontosságú célpontja a securin fehérje , melynek elpusztulása a szeparáz , a testvérkromatid kohézió megszüntetését biztosító proteolitikus enzim felszabadulásához vezet . Ennek a reakcióláncnak a végén az elkülönült kromatidák az osztódó sejt ellentétes pólusaira térnek el . Az anafázis stimuláló komplex második kulcsfontosságú célpontja a mitotikus ciklinek , amelyek lebomlása a mitózis és a citokinézis kiteljesedéséhez vezet [1] . Végül a mitotikus osztódás befejeződése után a G1 fázisban az APC komplex gátolja a ciklinfüggő kinázok aktivitását azáltal, hogy proteolitikusan elpusztítja az S- és M-ciklineket.
Az APC komplexum tevékenységének szabályozása a negatív visszacsatolás elvén alapul . Ebben az esetben a ciklin-dependens kinázok ( pl. Cdk ) aktivitása és az anafázist stimuláló komplex ( angol. APC ) aktivitása között nyomon követhető a kapcsolat . A mitózis anafázisától kezdve a G1 fázis végéig az APC komplex aktív állapotban van, ami a ciklinfüggő kinázokat inaktív állapotba hozza. Ezzel szemben a G1 fázis végére ciklin-dependens kinázok aktiválódnak, amelyek deaktiválják az APC komplexet, és szabályozzák a sejtciklus további lefolyását egy új anafázis kezdetéig [3] .
Megállapították, hogy a citomegalovírus fertőzés során a humán fibroblasztok sejtciklusának diszregulációja az APC komplex inaktiválásával és szubsztrátjainak felhalmozódásával jár [4] .
A Cdc20 fehérje ( angolul sejtosztódási ciklus protein 20 - „sejtciklus fehérje 20”) aktiválja az APC komplexet az osztódó sejt metafázisból anafázisba való átmenete során. Ez a következő módon történik. A metafázis szakaszban az M-Cdk ciklin-kináz komplex foszforilációval átalakítja az APC komplex magját. Ennek a konformációs változásnak köszönhetően megnő a Cdc20 aktivátor megtapadásának valószínűsége. Ennek eredményeként az aktivált APC Cdc20 komplex ubiquitin ligáz aktivitásra tesz szert, és ubiquitinálja fő célpontjait, a securint és a mitotikus ciklineket [1] .
A Securin (az APC Cdc20 egyik fő célpontja ) egy gátló fehérje, amely inaktív állapotban tartja a szeparáz enzimet. Az ubiquitinációs reakció eredményeként a securin elpusztul, az egyidejűleg felszabaduló szeparáz pedig tönkreteszi a kohézint . A testvérkromatidák kohézióját biztosító kohézin lebomlása után a kromoszómák kiválnak és a sejtosztódás pólusaira divergálnak [5] .
Az ubiquitináció és ennek eredményeként a mitotikus ciklinek (az APC Cdc20 másik fontos célpontja ) elpusztulása negatív visszacsatolási láncot vált ki. Ez így néz ki. Az M-Cdk ciklin kináz komplex aktiválja az APC Cdc20 ubiquitin ligáz komplexet , amely szándékosan pusztítja el a mitotikus ciklineket, ami az M-Cdk ciklin kináz komplex lebomlásához vezet, azaz a reakciólánc az eredeti aktivátor megsemmisüléséhez vezet. ezt a láncot. Mivel azonban az APC Cdc20 aktivitása az M-Cdk komplextől függ, az M-Cdk ciklin kináz inaktiválása az APC Cdc20 inaktivációját eredményezi . Ennek eredményeként az APC Cdc20 deaktiválódik a mitózis végére [1] .
Minden eukarióta sejtben [~ 1] a G 1 fázisba való áttéréskor szükségessé válik a ciklin-dependens kinázok újraaktiválódásának megakadályozása annak érdekében, hogy a következő sejtciklusba való belépés előtt biztosítsuk a stabil sejtnövekedést . A ciklin-dependens kinázok aktivitásának gátlása a G1 fázisban legalább három módon érhető el: a ciklin gének expressziós szintjének csökkenése, a ciklinfüggő kinázok inhibitorainak aktivitása és az APC komplex aktivitása. , amely az S- és M-ciklinek proteolitikus destrukcióját biztosítja. A Cdh1 fehérje az APC komplex aktivátoraként működik a G1 fázisban [3] .
A Cdh1 fehérje ( Cdc20-homologue 1 - "Cdc20-homologue 1") aktiválja az APC komplexet a mitózis végső szakaszában és a G 1 fázis elején . Ez nem igényli az APC komplex konformációs változását, mint a Cdc20-at érintő aktiválás esetén. Az aktív APC Cdh1 komplex kialakulásának feltételei azonban a következők: a ciklinfüggő kinázok deaktiválása és a Cdc20 fehérje felszabadulása az APC Cdc20 komplexből . Mindkét állapot eléri a mitózis végét, ami megmagyarázza az APC Cdh1 komplex időben történő aktiválódását . Az APC Cdh1 a sejtciklus S-fázisának kezdete előtt látja el funkcióit [3] .
A G 1 fázis végére megnő a G 1 /S-ciklinek koncentrációja, amelyet az APC Cdh1 komplex nem ismer fel . A kialakuló ciklin-kináz komplexek G 1 /S-Cdk foszforilálják a Cdh1-et és ezáltal deaktiválják az APC Cdh1 komplexet , majd az APC komplex inaktív állapotban marad a mitózis anafázisáig [3] .
| sejtciklus | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Fázisok |
| ||||||||||
| Szabályozók |
| ||||||||||