SCF komplex

Az SCF komplex  (a rövidítés a komplex három alegységének kezdőbetűiből áll: S kp1, C ul1, F -box) egy fehérjevegyület , amely jelentős szerepet játszik a sejtciklus szabályozásában . A komplex szerkezetében mindenekelőtt egy magot izolálunk, amely három alegységből áll: a szerkezetképző fehérje cullin , a katalitikus RING domén és az adapter fehérje . Az ubiquitin-konjugáló enzim a RING doménen keresztül kapcsolódik az SCF komplex magjához , amely biztosítja az ubiquitin molekula átvitelét a célfehérjébe. Az adapterdoménen keresztül egy szubsztrát - specifikus domén kapcsolódik az SCF komplexhez , amely biztosítja a célfehérje kötődését [1] .

Funkcionálisan az SCF komplex egy ubiquitin ligáz , és katalizálja a célfehérjék ubiquitin - függő proteolízisét . A teljes sejtciklus alatt az SCF komplex magja aktív állapotban marad [1] [2] , de a teljes komplex aktivitását teljes mértékben két tényező szabályozza: egyrészt a megfelelő szubsztrát-specifikus domén kötődése, amely felismeri. és megköti a célfehérjéket, másodsorban pedig a legtöbb esetben az SCF komplex célpontjait foszforilálni kell ahhoz, hogy egy szubsztrát-specifikus domén felismerje őket [1] [3] .

Az SCF komplex fontos szerepet játszik a sejt G1 fázisból az S fázisba való átmenetében . Ebben a szakaszban az SCF biztosítja a ciklin-dependens kinázok inhibitorainak ubiquitinációját és ezt követő proteolízisét [4] , ami G 1 /S-Cdk ciklin kináz komplexek képződéséhez vezet, amelyek viszont biztosítják a G 1 / S átmenetet [3]. .

Az SCF komplex másik bevált funkciója az M-fázis szabályozásában való részvétel . Ebben a szakaszban az SCF először a Wee1 protein kinázt ubiquitinálja , ezáltal elősegíti a mitotikus ciklin kinázok, az M-Cdk aktiválását. Másodszor, az SCF ubiquitinálja az Emi1 -et, az APC-komplex  inhibitorát , biztosítva a sejt átmenetét a mitózis anafázisába [3] .

Szerkezet és osztályozás

Az SCF komplex felépítésében mindenekelőtt egy magot különböztetünk meg, amely három alegységből áll: a szerkezetképző fehérje cullinból, a katalitikus RING doménből és az adapter fehérjéből. Az ubiquitin-konjugáló enzim (E2) a RING doménen keresztül kapcsolódik az SCF komplex magjához , amely biztosítja az ubiquitin molekula átvitelét a célfehérjébe. Az adapterdoménen keresztül egy szubsztrát-specifikus domén kapcsolódik az SCF komplexhez, amely biztosítja a célfehérje kötődését [1] .

Az SCF rövidítés a komplex három alegységének kezdőbetűiből áll: Skp1 ( S-fázisú kinázzal asszociált protein 1  – „S-fázisú 1-es kinázokkal asszociált fehérje”), Cul1 (Eng. cullin 1  - „cullin 1”) , F-box (angolul F-box ) [1] .

A szerkezeti különbségek alapján legalább háromféle SCF komplex létezik: SCF1, SCF2 és SCF3. A sorozatszámok a megfelelő Cullin jelölésére szolgálnak, amely az SCF része: Cul1, Cul2 vagy Cul3. Ráadásul mindhárom SCF komplex különbözik az adapter doménjében: SCF1 esetében ez Skp1, SCF2 esetében pedig EloB/C ( elongin  B/C). POZ) közvetlenül érintkezik a Cul3 kulin alegységgel, azaz egyidejűleg végzi a szubsztrátot. -Binding és adapter funkciók. Az egyes SCF csoportok a szubsztrát-specifikus domén jellegzetes típusában is különböznek: SCF1 esetében ezek az F-box csoport fehérjéi, SCF2 esetében a BC-box csoport fehérjéi, SCF3 esetében a BTB/POZ domén ( BTB - széles komplex/tramtrack /bric-a-brac ; POZ - poxvirus cink ujjfehérje  - "cinket tartalmazó ujjszerű poxvírus fehérje"). Az SCF mindhárom típusának egyetlen közös eleme a RING domén – Rbx1 (eng. RING box protein-1  – „RING box protein 1”), más néven Roc1 ( a cullins-1 angol regulátora  – „regulátor”) of cullins 1") [5] [6] .

Funkciók

Az SCF komplex az ubiquitin ligáz enzimek egy alosztályába tartozik, és katalizálja az ubiquitinációs reakciókat – az ubiquitin molekulák kovalens kapcsolódását a célfehérjékhez. Ugyanakkor az ubikvitináció eredményeként megjelölt célfehérjéket felismerik és hasítják a 26S proteaszómákban . A célfehérjék felismerése egy szubsztrát-specifikus domént biztosít az SCF komplexen belül [1] [7] .

Az SCF-szerű komplexek szerkezeti sokfélesége ellenére legtöbbjük szerepe ismeretlen. Valójában a szerepet csak az SCF1 csoport komplexei számára állapították meg (Skp1-Cul1-Rbx1- F-box ) [5] . Sőt, még az SCF1 csoporton belül is körülbelül 70 különböző szubsztrát-specifikus F-box domén létezik, amelyek funkciói a legtöbb esetben szintén kevéssé ismertek [2] .

Az SCF komplex fő funkciója a sejtciklus szabályozásában való részvétel. Ennek a funkciónak a megvalósítását az F-box csoport megfelelő szubsztrát-specifikus doménjei biztosítják: Skp2 (angolul S-phase kinase-asssociated protein 2  - „protein associated with S-phase 2 kinases”), Fbw7 ( Angol F-box és WD ismétlési domént tartalmazó 7  - "Domain F-box, amely WD-ismétlést 7"), β-TRCP (angol béta-transducin ismétlést tartalmazó fehérjét  - "a béta-transducint ismétlődő szakaszait tartalmazó fehérje ") [2] . Az Skp2 domén lehetővé teszi az SCF komplex számára, hogy szabályozza a következő sejtciklus-szabályozók aktivitását: ciklin D1 , ciklin E , p130 Rb2 , E2F1, valamint a ciklinfüggő kinázok inhibitorainak csoportjának aktivitását  - p27 kip1 (p27), p21 Waf1/Cip1/Sdi1 (p21), p57 kip2 (p57). Az Fbw7 tartomány részvételével a szabályozók vezérlése biztosított: c-myc , c-jun , ciklin E, Notch . A β-TRCP domén szabályozza a mitotikus ciklin-dependens kinázok két fontos szabályozóját, a Wee1 kinázt és a Cdc25 foszfatázt . Ezenkívül a β-TRCP szabályozza a béta-catenin és az Emi1 [2] aktivitását .

Az interfázis során az SCF komplex szabályozza a következő szubsztrátok aktivitását: Cdc25A ; ciklin D1; ciklin E; ciklin-dependens kináz 2 (Cdk2); DNS replikációs faktor  - Cdt1 ; p130 fehérje; ciklinfüggő kinázok inhibitorai - p21 , p27 , p57 ; E2F1 transzkripciós faktor . Az SCF komplex fontos szerepet játszik a sejt G 1 fázisból az S fázisba való átmenetében. Ebben a szakaszban az SCF Skp2 biztosítja a ciklin-dependens kinázok inhibitorainak ubiquitinációját és ezt követő proteolízisét [4] . ami G 1 /S-Cdk ciklin kináz komplexek kialakulásához vezet , amelyek viszont biztosítják a G 1 / S átmenetet. A G 1 fázisból az S fázisba való átmenet befejeztével a G 1 /S-ciklinek (ciklin E, ciklin D1) az SCF komplex részvételével elpusztulnak [3] .

A második fontos régió, ahol az SCF komplex funkciói is megvalósulnak, az M fázis. Ebben a szakaszban az SCF β-TRCP először a Wee1 protein kinázt ubiquitinálja, ezáltal elősegíti a mitotikus ciklin kinázok, az M-Cdk aktiválását. Másodszor, az SCF β-TRCP ubiquitinálja az Emi1 -et, az APC-komplex inhibitorát , biztosítva a sejt átmenetét a mitózis anafázisába [3] .

rendelet

A sejtciklus során az SCF komplex magja aktív állapotban marad [1] [2] , de a teljes komplex aktivitását teljes mértékben két tényező szabályozza: egyrészt a megfelelő szubsztrát-specifikus domén kötődése, felismeri és megköti a célfehérjéket, másodsorban pedig a legtöbb esetben az SCF komplex célpontjait foszforilálni kell ahhoz, hogy a szubsztrát-specifikus domén felismerje őket [1] [3] .

A szabályozás szempontjából érdemes megjegyezni az SCF komplex kölcsönhatását egy másik szabályozó sejtciklus ubiquitin ligázzal, az anafázis stimulációs komplexszel ( APC ).

Mindkét ubiquitin ligáz, az SCF és az APC ugyanazon szubsztrátok aktivitását szabályozhatja. Például a hasadó élesztőben az S-fázisú ciklint (Cig2) mind az APC, mind az SCF Pop1/2 szabályozza [4] . Emberi sejtekben hasonló , kétirányú kontrollt figyeltek meg a Cdc25A foszfatáz esetében. A G 1 fázis alatt a Cdc25A aktivitást az APC Cdh1 komplex tartja kordában . Ezt követően a sejtciklus S-fázisában az SCF β-TRCP szabályozza a Cdc25A aktivitást a DNS -károsodás jelenlététől függően [4] [8] .

Az SCF és az APC másik jellemzője mindkét ubiquitin ligáz aktivitásának egymástól függő szabályozása. A G 1 fázisban az APC Cdh1 komplex részt vesz a szubsztrátfelismerő Skp2 alegység ubikvitinációjában, ezáltal gátolja az SCF komplex aktivitását. Továbbá a sejtnek a G 1 fázisból az S fázisba való átmenete során az aktivált SCF Skp2 komplex biztosítja a ciklinfüggő kinázok inhibitorainak ubiquitinációját és ezt követő proteolízisét, ami G 1 /S-Cdk ciklin kináz képződéséhez vezet. komplexek (például ciklin A-Cdk2). Az aktivált G 1 /S-Cdk ciklin kinázok foszforilálják a Cdh1 alegységet, így deaktiválják az APC komplexet. Végül, az SCF korai M fázisában a β-TRCP elindítja az Emi1 proteolízisét, amely a Cdc20 alegység inhibitora, amely az APC Cdc20 komplex része . Az Emi1 inhibitor eltávolítása biztosítja az APC komplex aktiválását [9] .

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Morgan D.O., 2007 , p. 47.
2. ↑ 1 2 3 4 5 Fasanaro et al., 2010 , p. 273.
3. ↑ 1 2 3 4 5 6 Az SCF komplex szerepe a sejtciklus szabályozásában  . Hozzáférés dátuma: 2012. október 24. Az eredetiből archiválva : 2012. október 8.
4. ↑ 1 2 3 4 Vodermaier, 2004 , p. R791.
5. ↑ 1 2 Vodermaier, 2004 , p. R788.
6. ↑ 1 2 Passmore, Barford, 2004 , p. 519.
7. ↑ Fasanaro et al., 2010 , p. 272.
8. ↑ Hayes SD , Harper JW Cdc25A és Dub3 egy nagy tétű egyensúlyozásban.  (angol)  // Természeti sejtbiológia. - 2010. - 20. évf. 12, sz. 4 . - P. 311-313. - doi : 10.1038/ncb2043 . — PMID 20228807 .
9. ↑ Fasanaro et al., 2010 , p. 275.

Irodalom

• Morgan DO A sejtciklus: a szabályozás elvei. — Új tudományos sajtó, 2007. — P. 47. — 297 p. - ISBN 978-0-9539181-2-6 .
• Lori A. Passmore, David Barford. Helyzetbe jutás: a fehérje ubiquitilációjának katalitikus mechanizmusai  (angol)  // Biochemical Journal. - 2004. - Nem. 379 . - P. 513-525. - doi : 10.1042/BJ20040198 .
• Hartmut C. Vodermaier. APC/C és SCF: egymás és a sejtciklus szabályozása  //  Current Biology. - Elsevier Ltd., 2004. - 1. évf. 14. - P. R787-R796. - doi : 10.1016/j.cub.2004.09.020 .  (nem elérhető link)
• Pasquale Fasanaro, Maurizio C. Capogrossi, Fabio Martelli. Az endothel sejtciklus szabályozása az ubiquitin-proteasoma rendszer által  (angol)  // Cardiovascular Research. - 2010. - Nem. 85 . - 272-280. - doi : 10.1093/cvr/cvp244 .