A béta-amiloidok ( angolul amiloid béta , Aβ) számos peptid általános neve, amelyek körülbelül 40 aminosavból állnak, és egy transzmembrán fehérjéből - a béta-amiloid prekurzorából - képződnek . A fő fajták a 40 aminosavból álló peptid (Aβ40) és a 42 aminosavból álló peptid (Aβ42) [1] . A normál fiziológiában betöltött szerepük ismeretlen, de felvetették, hogy részt vehetnek az antibakteriális és gombaellenes védekezésben [2] . Az Aβ40 peptid nem rendelkezik patogén tulajdonságokkal, de az Aβ42 peptidet az egyik fő Alzheimer-kórt kiváltó tényezőnek tekintik, és gyakran egyszerűen béta-amiloidnak nevezik, anélkül, hogy meghatároznák az aminosavlánc hosszát. Az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyában ez a peptid úgynevezett amiloid plakkokat képezhet, amelyek a peptid béta-redősbe hajtogatott felhalmozódásából állnak . Az Aβ42 peptid olyan oligomereket is képezhet , amelyek a prionmechanizmuson keresztül amiloid plakk és tau képződés láncreakcióit váltják ki [3] .
A szervezetben a béta-amiloidok a béta-amiloid ( angolul amyloid precursor protein , APP) prekurzorából képződnek , egy ismeretlen funkciójú transzmembrán glikoproteinből , amely 695-770 aminosavból áll. A béta-amiloid felszabadulásával járó APP proteolízist egymás után a béta-szekretáz és a gamma-szekretáz végzi [4] . A béta-szekretáz ( β -oldali amiloid prekurzor fehérjét hasító enzim 1 , BACE1) belülről vágja le az APP aminosavak láncát a plazmamembrán közelében . A gamma-szekretáz a törés helyén jelentős variabilitással vágja le az APP láncot a transzmembrán régióban, így 30-51 egység lánchosszúságú peptidek egész családja jön létre [5] . A felszabaduló peptidek belépnek a vérplazmába , a cerebrospinális folyadékba vagy más intersticiális folyadékokba. Az Alzheimer-kórban nem szenvedők agy-gerincvelői folyadékában a főbb béta-amiloidok aránya körülbelül 50% Aβ40, 16% Aβ38 és 10% Aβ42 [6] . A legtöbb ilyen peptid funkciója ismeretlen. A legjobban tanulmányozott peptid az Aβ42, amelyet az Alzheimer-kór kialakulásában az egyik legfontosabb patogén tényezőnek tartanak. Aminosav-szekvenciája a következő [7] :
( N-terminális ) DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA ( C-terminális )
A béta-amiloidokat egyes endopeptidázok lebontják . Az agyban a béta-amiloid egyensúly megőrzésében a legfontosabb szerepet a neprilizin játssza , egy cink - függő metalloendopeptidáz , amely egészséges szervezetben elpusztítja a béta-amiloid monomereket és oligomereket, kompenzálva azok APP-ból történő képződését. Az amiloid plakkokat azonban nem képes elpusztítani [8] .
Az Alzheimer-kór az idősek egyik leggyakoribb neurodegeneratív betegsége . Jelenleg nincsenek olyan gyógyszerek, amelyek lassíthatnák a betegség kialakulását, ahogy a betegség okainak teljes megértése sem. A legelterjedtebb amiloid hipotézis keretein belül úgy vélik, hogy az Aβ42 peptid fontos szerepet játszik a páciens agyában visszafordíthatatlan változások kiváltásában. Ez a forma képes oligomereket és jelentős számú monopeptid oldhatatlan felhalmozódását képezni a béta-redős szerkezetben, amelyeket amiloid plakkoknak nevezünk. Az amiloid hipotézis eredeti változatában, amelyet az 1990-es évek elején javasoltak Hardy és Higgins, azt feltételezték, hogy az amiloid plakkok kóros elváltozásokat okoznak a páciens agyában, ami neurofibrilláris gubancok kialakulásában, a szinaptikus átvitel károsodásában , az idegsejtek halálában és ebből eredő demencia [9] .
A modern koncepciók szerint az Aβ42 komplex folyamatokat indít el biokémiai és sejtszinten, amelyek végső soron neurodegeneratív elváltozásokhoz vezetnek az agyban [10] . A sejteken kívül található béta-amiloid oligomerek az α 2A típusú adrenoreceptorok alloszterikus szegmenséhez kötődnek, és modulálják a receptor aktivitását. A receptor túlaktiválja a glikogén-szintáz kináz ( GSK3β ) jelátviteli útvonalát, aminek következtében a foszforilált tau fehérje, a patológiás tau fehérje prekurzora elkezd felhalmozódni a neuronokban. Ugyanakkor a béta-amiloidok kis koncentrációja is elegendő a receptor aktiválásához, és emiatt maguk a béta-amiloidok elleni küzdelemre szánt gyógyszerek hatástalannak bizonyulnak. A GSK3β jelátviteli útvonal gátlása az egerek kognitív funkcióinak jelentős javulását eredményezte [11] .
2015-ben brit orvosok tanulmányai kimutatták, hogy fennáll a béta-amiloid iatrogénnel való fertőzésének veszélye , azaz olyan orvosi eljárások során, mint a műtét vagy injekció . A boncolás során béta-amiloid plakkokat találtak a Creutzfeldt-Jakob-kórban elhunyt betegek agyszövetében . Néhány beteg életkora és genetikai profilja kizárta a béta-amiloid patológiák spontán kialakulását, ezért a kutatók nagy valószínűséggel az elhunytak agyalapi mirigyéből származó növekedési hormon injekciókat nevezték meg az amiloid betegség okaként. . Ezeket az injekciókat elsősorban a gyermekek növekedési retardációjának korrigálására adták 1958 és 1985 között, amíg a prionbetegségek kockázatát nem állapították meg .
2018-ban olyan tanulmányok eredményeit tették közzé, amelyek megerősítették a Creutzfeldt-Jakob-kór elkapásának lehetőségét, ha az egereket béta-amiloiddal „szennyezett” emberi növekedési hormonnal injektálják. A genetikailag módosított egerek kísérleti csoportjában, amelyben a béta-amiloid humán változatának prekurzorát szintetizálták, az agyi struktúrákban plakkok képződtek, míg a kontrollcsoportban ez nem volt megfigyelhető [12] .
Ha az Alzheimer-kór orvosi eljárások során történő megfertőződésének kockázatát jelentősnek tekintik, az jelentős és potenciálisan rendkívül költséges változtatásokat von maga után az orvosi műszerek fertőtlenítésére vonatkozó szabályozásban. A béta-amiloidok hajlamosak „ragadni” a fém műszerekre, és a prionoktól való megbízható fertőtlenítésük sokkal szigorúbb feltételeket igényel, mint a baktériumoktól és vírusoktól [13] .
Állatkísérletek szerint a béta-amiloidok antivirális [14] , gombaellenes és antibakteriális [15] agyvédő mechanizmusként működhetnek . Amikor az egereket megfertőzik a herpeszvírussal , az idegsejtek elkezdenek aktívan béta-amiloidokat termelni, amelyek megkötik a vírust, ami amiloid plakkok képződését okozza, de megakadályozza az agyvelőgyulladás kialakulását [14] .
Az oldható béta-amiloid szintje emelkedik a szervezetben ébrenlét alatt és csökken alvás közben . Egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az alvásmegvonás felgyorsítja a béta-amiloid felhalmozódását a béta -amiloid prekurzor (APP) gén mutánsában , és a béta-amiloid felhalmozódása az ilyen egerekben megzavarja az alvást [ 16] . Az alvás és az ébrenlét ritmusának megzavarása az életkorral, ami a béta-amiloid koncentrációjának növekedéséhez vezet, összefüggésben áll az alvás minőségének romlásával, és az öregedés és az Alzheimer-kór memóriaromlását befolyásoló mechanizmusok egyike lehet [17] .
Az Aβ42 szintjének csökkentése érdekében olyan gyógyszerek után kutatnak, amelyek megakadályozzák annak kialakulását az agyban, vagy eltávolítják a már kialakult plakkokat a szövetekben. Ezeket a vizsgálatokat három fő területen végzik: hogyan lehet megakadályozni az Aβ42 képződését, hogyan lehet eltávolítani az Aβ42 már felhalmozódott plakkjait, és hogyan lehet megakadályozni az Aβ42 oligomerizációját. 1995-ben a kutatóknak sikerült kifejleszteniük egy mutáns humán APP gént tartalmazó transzgenikus egereket, amelyek agyában amiloid plakkok halmozódtak fel [18] . Ezek az egerek rosszabbul teljesítettek az információk memorizálását igénylő feladatokban, és modellekké váltak az ígéretes anti-amiloid gyógyszerek hatásának vizsgálatához. Eddig azonban egyetlen egereken tesztelt gyógyszer sem bizonyult hatékonynak emberben. Az egyik lehetséges oka annak, hogy az egereken végzett vizsgálatok eredményeit nem sikerült átvinni az emberre, az egér és az emberi neuronok neurokémiai és patofiziológiai eltérése lehet. 2014-ben Tanzi Rudolph és Kim Doo-yong vezette tudóscsoportnak sikerült egy háromdimenziós emberi sejttenyészetet létrehoznia in vitro , amelyben a béta-amiloidokkal kapcsolatos neurodegeneratív elváltozások, valamint a taupátiák felgyorsultak. ütem [19] . Ezt az eredményt az egyik legígéretesebbnek tartják az Alzheimer-kór humán kifejlődését megakadályozó gyógyszerek gyors fejlesztése és tesztelése szempontjából, és szerzője 2015- ben felkerült a Time 100 100 legbefolyásosabb ember listájára [20] ] .
Az Alzheimer-kórban az amiloid plakkok felhalmozódásának megakadályozását célzó gyógyszerfejlesztési stratégiák közé tartozik az amiloidogén fehérjék koncentrációjának csökkentése a szekretázok , különösen a BACE1 gátlásával vagy modulálásával , az Ap proteolízise neprilizinnel vagy katalitikus antitestekkel, valamint az amiloidok immunizálással történő eltávolítása [21] .