Benzilpenicillin

A benzilpenicillin ( penicillin G (PCN G) vagy egyszerűen penicillin (PCN) ) a 6-aminopenicillánsav N-fenil-acetamidja. A penicillium gombából nyert antibiotikum ( a lat. Penicillium nemzetség gombái : lat. Penicillium chrysogenum , lat. Penicillium notatum és mások). Az életfolyamat során ezek a gombák a penicillin különféle formáit szintetizálják: az egyik farmakológiailag legaktívabb benzilpenicillint és más típusú penicillineket, amelyek abban különböznek az elsőtől, hogy a benzilcsoport helyett más gyököket tartalmaznak. Így a molekula szerint   szerkezete A penicillin egy sav , amelyből különféle sókat ( nátrium , kálium , novokain és mások) nyernek [1] . A penicillin antibiotikumok családjába tartozik a benzilpenicillin (penicillin G), a fenoximetilpenicillin (penicillin V) és mások [2] [3] .

A penicillin antibiotikumok nagy történelmi jelentőséggel bírnak, mivel ezek az első hatékony gyógyszerek számos súlyos betegség és különösen a szifilisz , valamint a staphylococcusok és streptococcusok által okozott fertőzések ellen . A penicillinek jól tanulmányozták, azonban sok baktérium mára rezisztenssé vált a β-laktám antibiotikumokkal szemben . Bár például a sápadt treponema nem szerzett elegendő rezisztenciát a penicillinekkel szemben.

Más β-laktámokhoz hasonlóan a penicillinek nemcsak a baktériumsejtek, köztük a cianobaktériumok szaporodását akadályozzák meg , hanem a moha kloroplasztiszainak osztódását is . De nem befolyásolják a plasztidok osztódását magasabb érrendszerű növényekben [4] , mivel az utóbbiaknak nincs célpontja a penicillinnek - a peptidoglikán sejtfalnak.

Történelmi információk

Sok ókori kultúra, köztük az ókori egyiptomiak és görögök, penészgombát és bizonyos növényeket használtak fertőzések kezelésére. Például az ókori Egyiptomban , Kínában és Indiában a penészes kenyeret sebekre és fekélyekre kenték fertőtlenítésre. Az ókori tudósok és filozófusok írásaiban említést tesznek a penész gyógyászati ​​célú felhasználásáról. 1963-ban Enrique Oblitas Poblete etnobotanikus leírta, hogy a 15. és 16. században indián orvosok használták a penészgombát.

A penicillint - az első antibiotikumot  - a mikroorganizmusok salakanyagaiból nyerték.

Az 1870-es évek elején Alekszej Geraszimovics Polotebnov és Vjacseszlav Avksentevics Manasszein orvosok egyidejűleg tanulmányozták a penészgombát , akik a Penicillium glaucum gomba tanulmányozása után részletesen leírták a zöldpenész fő, különösen bakteriosztatikus tulajdonságait [5] . Polotebnov, miután felfedezte a penész terápiás hatását a gennyes sebekre és fekélyekre, [6] javasolta a penész használatát bőrbetegségek kezelésére. 1873-ban jelent meg The Pathological Significance of Green Mold című munkája. De az ötlet akkoriban nem kapott további gyakorlati alkalmazást.

1896-ban Bartomeleo Gosio olasz orvos és mikrobiológus izolálta a Penicillium sp. mikofenolsav, amely hatásos volt lépfene ellen. A penicillint 1897-ben fedezte fel Ernest Duchen francia katonaorvos . Észrevette, hogy az arab vőlegények nyeregből származó penészgombát használnak a lovak hátán lévő sebek kezelésére. A Penicillium nemzetséghez tartozó gombákkal dolgozva Duchene tengerimalacokon tesztelte a penészgombát, és felfedezte annak pusztító hatását a tífuszbacillusra. Munkája azonban nem keltette fel a tudományos közösség figyelmét.

1904-ben M. G. Tartakovsky orosz tudós arról számolt be, hogy a zöldpenész által kiválasztott anyag gátolja a csirke kolera kórokozójának kialakulását.

1913-ban Carl Alsberg és Otis Fisher Black amerikai tudósok a Penicillium puberulumból egy antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkező mérgező anyagot kaptak (1936-ban, amikor megállapították kémiai szerkezetét, kiderült, hogy penicilsav) [7] .

A penicillint 1928-ban Alexander Fleming izolálta a Penicillium notatum gombafaj egyik törzséből egy véletlen felfedezés alapján: a penészspórák külső környezetből a baktériumtenyészetbe kerülése baktericid hatással volt a baktériumkultúrára [8] [ 9] .

Annak ellenére, hogy Fleming cikke a penicillinről már 1929-ben megjelent, eleinte lelkesedés nélkül fogadták a kémiai izolálásra és előállítására szolgáló módszerek hiánya miatt.

Ipari termelés

1942-ben a teljes amerikai penicillinkészlet közel felét [10]  – egy evőkanálnyit [11]  – egyetlen beteg, Anna Miller kezelésére használták fel. Az 1942. júniusi amerikai állomány tíz beteg kezelésére volt elegendő [12] . A Normandiában partra szállt szövetséges csapatok azonban már 1944 júniusában 2 millió adag penicillint kaptak.

1940-1941 között Howard W. Flory ausztrál bakteriológus , valamint Ernst Chain és Norman Heatley biokémikusok a penicillin izolálásán dolgoztak, és kifejlesztették annak ipari előállításának technológiáját, először Angliában , majd az Egyesült Államokban . Először 1941-ben alkalmaztak penicillint bakteriális fertőzések kezelésére. 1945-ben Fleming, Flory és Chain fiziológiai és orvosi Nobel-díjat kapott "a penicillin felfedezéséért és annak különféle fertőző betegségekben való gyógyító hatásaiért".

A Szovjetunióban az első penicillinmintákat 1942-ben Z. V. Ermolyeva és T. I. Balezina mikrobiológusok vették . Zinaida Vissarionovna Ermolyeva aktívan részt vett a penicillin ipari előállításának megszervezésében. Az általa létrehozott penicillin-crustosin VIEM gyógyszert a Penicillium crustosum gombafaj egyik törzséből nyerték .

A penicillinek régóta a klinikai gyakorlatban széles körben használt fő antibiotikumok a technológiailag fejlett országokban [13] . Aztán a farmakológia fejlődésével más csoportokhoz tartozó antibiotikumokat izoláltak és szintetizáltak ( tetraciklinek , aminoglikozidok , makrolidok , cefalosporinok , fluorokinolonok , gramicidinek és mások). A modern gyógyszerpiacon az antibiotikum-csoportok széles választéka és számos kórokozó baktérium penicillinekkel szembeni rezisztenciájának kialakulása ellenére azonban a penicillinek továbbra is méltó helyet foglalnak el a fertőző betegségek kezelésében , mivel az egyik vagy másik antibiotikum felírásának fő indikációja jelenleg az arra való érzékenység.a patogén mikroflóra hatását (laboratóriumban határozzák meg), valamint az antibiotikum használatából eredő mellékhatások minimális számát [1] .

Farmakológiai hatás

A benzilpenicillin a bioszintetikus penicillinek csoportjába tartozó antibiotikum. Baktericid hatása van a mikroorganizmusok sejtfalának szintézisének enzimatikus gátlása miatt.

Aktív a következők ellen:

• Gram-pozitív baktériumok : Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (beleértve a Streptococcus pneumoniae -t ), Corynebacterium diphtheriae , Bacillus anthracis ;
• Gram-negatív baktériumok :
• Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis ;
• anaerob spóraképző rudak;
• Actinomyces spp., Spirochaetaceae .

A benzilpenicillin novokain sóját a kálium- és nátriumsókkal összehasonlítva hosszabb hatástartam jellemzi az alacsony oldhatóság és az injekció beadásának helyén kialakuló depó miatt.

Ellenállási mechanizmus

A bakteriális rezisztencia kialakulásának fő mechanizmusa a béta-laktamáz enzimek termelése , amelyek elpusztítják ezen gyógyszerek béta-laktám gyűrűjét . Ez a mechanizmus az egyik vezető mechanizmus olyan klinikailag jelentős kórokozók esetében, mint a Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae , Moraxella catarrhalis , Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Bacteroides fragilis [14] . Ennek leküzdésére olyan vegyületeket kaptak, amelyek inaktiválják a béta-laktamázokat . Ha béta-laktamáz inhibitorokat ( klavulánsav , szulbaktám , tazobaktám ) adnak az ampicillinhez , amoxicillinhez , ticarcillinhez vagy piperacillinhez , azok sokféle béta-laktamázt alkotó baktérium ellen hatásossá teszik őket [15] .

Farmakokinetika

Intramuszkuláris injekció után az injekció beadásának helyéről gyorsan felszívódik a véráramba, és széles körben eloszlik a szervezet biológiai folyadékaiban és szöveteiben , azonban kis mennyiségben behatol a cerebrospinális folyadékba . A benzilpenicillin jól átjut a placenta gáton. Bár normál körülmények között a benzilpenicillint a cerebrospinális folyadékban történő alkalmazása után jelentéktelen mennyiségben találják meg, az agyhártya gyulladásával, a vér-agy gát fokozott permeabilitásának hátterében, az antibiotikum koncentrációja a vérben. a cerebrospinális folyadék növekszik. T½  - 30 perc. A vizelettel ürül ki . Intramuszkuláris injekció után a maximális koncentráció a vérben 30-60 perc után figyelhető meg, és 3-4 órával egyetlen intramuszkuláris vagy szubkután injekció után csak nyomokban található az antibiotikum koncentrációja a vérben. A benzilpenicillin koncentrációja és keringésének időtartama a vérben a beadott dózis nagyságától függ. A terápiás hatás eléréséhez szükséges kellően magas koncentráció fenntartása érdekében azonban 3-4 óránként meg kell ismételni a benzilpenicillin injekciót. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy szájon át szedve az antibiotikum rosszul felszívódik, részben elpusztul a gyomornedv és a bél mikroflóra által termelt béta-laktamáz , és intravénás beadás esetén a benzilpenicillin koncentrációja gyorsan csökken [1] .

Javallatok

A benzilpenicillinre érzékeny mikroorganizmusok által okozott betegségek kezelése : croupos és fokális tüdőgyulladás, pleurális empyema , szepszis , vérmérgezés , pyemia , akut és szubakut szeptikus endocarditis , meningitis , akut és krónikus osteomyelitis , húgyúti és epeúti fertőzések, tonulillitis fertőzések bőr, lágy szövetek és nyálkahártyák, erysipela , diftéria , skarlát , lépfene , aktinomikózis , pyoinflammatorikus betegségek kezelése a szülészeti és nőgyógyászati ​​gyakorlatban, fül-orr-gégészet, szembetegségek, gonorrhoea , blenorrhoea , szifilisz .

Mellékhatás

Az emésztőrendszerből: hasmenés , hányinger , hányás .

A kemoterápiás hatás következményei: hüvelyi candidiasis , szájüregi candidiasis.

A központi idegrendszer oldaláról: nagy dózisú benzilpenicillin alkalmazásakor, különösen endolumbaris adagolás esetén, neurotoxikus reakciók alakulhatnak ki: hányinger, hányás, fokozott reflex-ingerlékenység, meningizmus tünetei, görcsök, kóma.

Allergiás reakciók: láz, csalánkiütés , bőrkiütés , nyálkahártyakiütés, ízületi fájdalom, eozinofília , angioödéma . Leírják a halálos kimenetelű anafilaxiás sokk eseteit . Ebben az esetben az epinefrin azonnali intravénás beadása szükséges.

Ellenjavallatok

Túlérzékenység a benzilpenicillinnel és más, a penicillinek és cefalosporinok csoportjába tartozó gyógyszerekkel szemben. Epilepsziában szenvedő betegeknél az endolumbaris beadása ellenjavallt .

Terhesség és szoptatás

Terhesség alatti alkalmazás csak akkor lehetséges, ha a várható előny meghaladja a mellékhatások kockázatát. Ha szükséges, a szoptatás alatti használat során el kell dönteni, hogy abba kell-e hagyni a szoptatást (a beteg teje úgy fejeződik ki, hogy a laktáció ne álljon le). Mindennek az az oka, hogy a penicillin az emlőmirigyeken keresztül jól behatol az anyatejbe, a méhlepényen keresztül pedig a magzatba, ami utóbbira nézve negatív következményekkel járhat - gyermekeknél a penicillin már első használatkor is súlyos allergiás reakciókat válthat ki .

Különleges utasítások

Károsodott veseműködésű , szívelégtelenségben szenvedő , allergiás reakciókra hajlamos (különösen gyógyszerallergia esetén), cefalosporinokkal szembeni túlérzékenység esetén (keresztallergia kialakulásának lehetősége miatt) óvatosan kell alkalmazni. Ha az alkalmazás megkezdése után 3-5 nappal a hatás nem figyelhető meg, át kell térni más antibiotikumokra vagy kombinált terápiára. A gombás felülfertőződés kialakulásának lehetőségével összefüggésben a benzilpenicillin kezelés során célszerű gombaellenes gyógyszereket felírni. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a benzilpenicillin szubterápiás dózisokban történő alkalmazása vagy a kezelés korai befejezése gyakran rezisztens kórokozótörzsek megjelenéséhez vezet. A benzilpenicillin injekcióhoz való por formájában szerepel a létfontosságú és esszenciális gyógyszerek listáján .

A benzilpenicillinre nem érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőző betegségek (beleértve a bakteriális fertőzéssel nem szövődményes influenzavírusokat is) esetén a benzilpenicillin klinikai alkalmazása irracionális, és az antibiotikum-kezelés mellékhatásainak kialakulása miatt, nem teljesen biztonságos [1] .

A benzilpenicillin szinonimái

Angicillin, Capicillin, Cilipen, Conspen, Cosmopen, Cracillin, Crystacillin, Crystapen, Deltapen, Dropcillin, Falapen, Lanacillin, Novopen, Panavlon, Pentallin, Pharmacillin, Pradupen, Rentopen, Rhinocillin, Solupen, Solvocillin és mások [1,] Vepracillina és mások .

Gyógyszerkölcsönhatások

A probenecid csökkenti a benzilpenicillin tubuláris szekrécióját, ennek eredményeként az utóbbi koncentrációja a vérplazmában nő, és a felezési idő megnő. Bakteriosztatikus hatású antibiotikumokkal ( tetraciklin ) történő egyidejű alkalmazás esetén a benzilpenicillin baktericid hatása csökken.

Getting

Bioszintézis

A penicillin bioszintézise három szakaszban történik:

• Az első szakaszban három aminosav kondenzálódik : L-α-amino-adipinsav, L- cisztein , L - valin tripeptiddé. [16] [17] [18] Mielőtt tripeptiddé kondenzálódik, az L-valin aminosav D-valinná alakul. [19] [20] Ezt a tripeptidet δ-(L-α-amino-adipil)-L-cisztein-D-valinnak ( ACV ) hívják .  A kondenzációs és epimerizációs reakciókat a δ-(L-α-aminoadipil)-L-cisztein-L-valin-szintetáz ( ACVS ) és a nem riboszómális peptid -szintetáz ( NRPS ) enzimek katalizálják .  
• A penicillin bioszintézisének második lépése a lineáris ACV molekula biciklusos intermedier izopenicillin N-vé történő oxidációja az izopenicillin N szintetáz ( IPNS ) enzim által, amely a pcbC gén terméke .  [16] [17] Az izopenicillin N nagyon gyenge intermedier, mivel nincs antimikrobiális hatása. [19]
• A végső szakaszban az izopenicillin N N-aciltranszferáz enzim transzaminációja megy végbe, miközben az izopenicillin N α-amino-adipil oldalláncát eltávolítják és fenil-ecetsavval helyettesítik. A reakciót katalizáló enzim a penDE gén terméke . [16]

Teljes szintézis

John Sheehan vegyész , a Massachusetts Institute  of Technology ( MIT ) 1957 -ben a penicillin teljes kémiai szintézisét hajtotta végre. [21] [22] [23] Sheehan 1948-ban kezdett foglalkozni a penicillinek szintézisével, és kutatásai során új módszereket dolgozott ki a peptidek szintézisére, valamint új védőcsoportokat. [23] [24] Bár a Sheehan által kidolgozott szintézis módszer nem volt alkalmas penicillinek tömeges előállítására, a szintézis egyik intermedierje (6-aminopenicillánsav, angolul 6-APA ) a penicillin molekula magja. [23] [25] A 6-APA maghoz különböző csoportok hozzáadása lehetővé tette a penicillinek új formáinak előállítását.   

Származékok

A penicillin 6-APA molekula magjának izolálása lehetővé tette új, félszintetikus antibiotikumok előállítását, amelyek jobb tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a benzilpenicillin (biohasznosulás, antimikrobiális spektrum, stabilitás).

Az első fontos származék az ampicillin volt , amely szélesebb antibakteriális hatásspektrummal rendelkezett, mint az eredeti antibiotikum készítmények. A további kutatások β-laktamáz rezisztens antibiotikumokat hoztak létre, beleértve a flucloxacillint , a dicloxacillint és a meticillint . Ezek az antibiotikumok hatásosak voltak a béta-laktamázt szintetizáló baktériumok ellen , azonban hatástalanok voltak a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus ( eng.  MRSA ) ellen, amely valamivel később alakult ki.

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 4 5 M. D. Mashkovsky . Gyógyszerek . Két részben. - 12. kiadás, átdolgozva. és további - M .: Orvostudomány , 1993. - T. II. - S. 245-251. - 688 ill. Val vel. — (Kézikönyv orvosoknak). - 75.000 példány.  — ISBN 5-225-02735-0 .
2. ↑ Garrod, L. P. Három penicillin relatív antibakteriális aktivitása  // British Medical Journal  :  folyóirat. - 1960. - 1. évf. 1 , sz. 5172 . - P. 527-529 . - doi : 10.1136/bmj.1.5172.527 .
3. ↑ Garrod, LP Négy penicillin relatív antibakteriális aktivitása  // British Medical Journal  :  folyóirat. - 1960. - 1. évf. 2 , sz. 5214 . - P. 1695-1696 . - doi : 10.1136/bmj.2.5214.1695 . — PMID 13703756 .
4. ↑ Kasten, Britta; Reski, Ralph. A β-laktám antibiotikumok gátolják a kloroplasztosztódást mohában (Physcomitrella patens), de nem gátolják a paradicsomban (Lycopersicon esculentum)  (angol)  // Plant Physiology  : Journal. - American Society of Plant Biologists , 1997. - március 30. ( 150. kötet , 1-2. sz. ). - 137-140 . o . - doi : 10.1016/S0176-1617(97)80193-9 .
5. ↑ MANASSEIN Vjacseszlav Avksentevics . Letöltve: 2022. március 21. Az eredetiből archiválva : 2020. október 29. (határozatlan)
6. ↑ POLOTEBNOV Alekszej Gerasimovics . Letöltve: 2022. március 21. Az eredetiből archiválva : 2020. november 27. (határozatlan)
7. ↑ Orvosi Múzeum és Orvosi Kommunikáció. Az V. Össz-oroszországi Tudományos és Gyakorlati Konferencia anyaggyűjteménye "Oroszország orvosi múzeumai: állapot és fejlődési kilátások" . - Moszkva, 2018. április 5-6.
8. ↑ Alexander Fleming – Az évszázad 100 embere ideje . idő . „Ez egy olyan felfedezés volt, amely megváltoztatta a történelem menetét. A penészgomba hatóanyaga, amelyet Fleming penicillinnek nevezett el, hatalmas hatású fertőzésvédő szernek bizonyult. Amikor végre felismerték, mi ez – a világ leghatékonyabb életmentő gyógyszere –, a penicillin örökre megváltoztatta a bakteriális fertőzések kezelését.” Archiválva az eredetiből 2011. április 16-án. (határozatlan)
9. ↑ Haven, Kendall F. A tudomány csodái: 50 lenyűgöző 5 perces  olvasmány . - Littleton, CO: Libraries Unlimited , 1994. -  182. o . — ISBN 1-56308-159-8 .
10. ↑ Madhavan G. Gondolkozz úgy, mint egy mérnök. — M. : Mann, Ivanov i Ferber, 2016. Lásd a 4. fejezetet.
11. ↑ Penicillin története: Mi történt az első amerikai beteggel | idő . Letöltve: 2019. október 28. Az eredetiből archiválva : 2020. május 13. (határozatlan)
12. ↑ Penicillin: Az orvostudomány háborús csodaszere és előállítása az Illinois állambeli Peoriában . Letöltve: 2019. október 28. Az eredetiből archiválva : 2018. október 7.. (határozatlan)
13. ↑ James, PharmD, Christopher W.; Cheryle Gurk-Turner, RPh. A béta-laktám antibiotikumok keresztreaktivitása  (angol)  // Baylor University Medical Center Proceedings. - Dallas, Texas: Baylor University Medical Center, 2001. - január ( 14. kötet , 1. szám ). - 106-107 . o . — PMID 16369597 .
14. ↑ Clavulanic Acid: Familiar and Previously Unknown Properties Archived 2010 August 31 at the Wayback Machine , Abstract based on Finlay J. A review of the antimikrobial activity of clavulanate  //  Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2003. - június 12. ( 52. évf. , 1. sz.). - P. 18-23 . — ISSN 1460-2091 . - doi : 10.1093/jac/dkg286 . — PMID 12775671 .
15. ↑ Béta-laktamáz inhibitorok . Hozzáférés dátuma: 2012. január 25. Az eredetiből archiválva : 2011. október 17. (határozatlan)
16. ↑ 1 2 3 Al-Abdallah, Q., Brakhage, AA, Gehrke, A., Plattner, H., Sprote, P., Tuncher, A. Penicillin Biosynthesis szabályozása fonalas gombákban // Molecular Biotechnolgy of Fungal beta-Lactam Antibiotikumok és kapcsolódó peptid-szintetázok  (angol) / Brakhage AA. - 2004. - P. 45-90. — ISBN 3-540-22032-1 . - doi : 10.1007/b99257 .
17. ↑ 1 2 Brakhage, AA A β-laktám bioszintézis molekuláris szabályozása fonalas gombákban  //  Mikrobiológiai és molekuláris biológiai áttekintések : folyóirat. – Amerikai Mikrobiológiai Társaság, 1998. - Vol. 62 , sz. 3 . - P. 547-585 . — PMID 9729600 .
18. ↑ Baldwin, JE, Byford, MF, Clifton, I., Hajdu, J., Hensgens, C., Roach, P., Schofield, CJ Proteins of the Penicillin Biosynthesis Pathway  (neopr.)  // Curr Opin Struct Biol.. - 1997. - 7. sz . - S. 857-864 .
19. ↑ 1 2 Fernandez, FJ, Fierro, F., Gutierrez, S., Kosalkova, K . Marcos, AT, Martin, JF, Velasco, J. Gének kifejezése és enzimek feldolgozása penicillinek és cefalosporák bioszintéziséhez  (angol)  // Anton Van Lee : folyóirat. - 1994. - szeptember ( 65. évf. , 3. sz.). - P. 227-243 . - doi : 10.1007/BF00871951 . — PMID 7847890 .
20. ↑ Baker, WL, Lonergan, GT "Néhány fluoreszkamin-amin származék kémiája, amelyek fontosak a benzilpenicillin fermentációval történő bioszintézisében". J Chem Technol Biot. 2002, 77, 1283-1288.
21. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. A Penicillin V teljes szintézise  //  Journal of the American Chemical Society : folyóirat. - 1957. - március 5. ( 79. köt. , 5. sz.). - P. 1262-1263 . - doi : 10.1021/ja01562a063 .
22. ↑ Sheehan, John C.; Henery-Logan, Kenneth R. A Penicillin V teljes szintézise  //  Journal of the American Chemical Society : folyóirat. - 1959. - június 20. ( 81. évf. , 12. sz.). - P. 3089-3094 . - doi : 10.1021/ja01521a044 .
23. ↑ 1 2 3 E. J. Corey ; John D. Roberts. Életrajzi emlékiratok: John Clark Sheehan . A National Academy Press. Hozzáférés dátuma: 2013. január 28. Az eredetiből archiválva : 2013. április 28. (határozatlan)
24. ↑ Nicolaou, K.C.; Vourloumis, Dionisios; Winssinger, Nicholas; Baran, Phil S. A teljes szintézis művészete és tudománya a huszonegyedik század hajnalán**  // Angewandte Chemie International Edition  : folyóirat  . - 2000. - Vol. 39 , sz. 1 . - P. 44-122 . - doi : 10.1002/(SICI)1521-3773(20000103)39:1<44::AID-ANIE44>3.0.CO;2-L . — PMID 10649349 .
25. ↑ John C. Sheehan professzor 76 éves korában elhunyt  (1992. április 1.). Az eredetiből archiválva : 2008. június 30. Letöltve: 2013. január 28.

Linkek

• K. V. Rusanov. Penicillin prioritás: az élvonalban  // Az orvostudomány és a gyógyszerészet hírei. - 2007. - 11. sz .
• K. V. Rusanov. Penicillin prioritás: a „tartályok” tudják az igazságot  // Orvostudományi és Gyógyszerészeti hírek. - 2007. - 13. sz .
• penicillin tok
• Penicillinek: a gyógyszerek összehasonlító jellemzői

Szótárak és enciklopédiák	Britannica (online)