A Trk receptor a tirozin kináz család tagja, amely szabályozza a szinaptikus hatékonyságot és plaszticitást az emlős idegrendszerében . A Trk receptorok számos jelátviteli kaszkádon keresztül befolyásolják a neuronok túlélését és differenciálódását . Ezen receptorok aktiválódása szintén jelentős hatással van a neuronok funkcionális tulajdonságaira [1] [2] .
A leggyakoribb Trk receptor ligandumok a neurotropinok (az idegrendszer működéséhez szükséges növekedési faktorok családja) [3] . Ezeknek a molekuláknak a kötődése nagyon specifikus. Minden típusú neurotropinnak megvan a saját affinitási kapcsolata a megfelelő Trk receptorral. A Trk receptorok neurotrofinok általi aktiválása jelátviteli kaszkádok aktiválásához vezethet, ami megnövekedett túlélést és a sejtek egyéb funkcionális jellemzőinek megváltozását eredményezheti.
A Trk rövidítés a tropomiozin receptor kináz vagy a "tirozin receptor kináz" szóból származik [1] [4] .
A Trk receptorcsalád nevét a trk onkogénről kapta , amelynek azonosítása első tagjának, a TrkA-nak a felfedezéséhez vezetett. Az eredetileg végbélrákban azonosított Trk gyakran (az esetek 25%-ában) aktiválja a pajzsmirigyrákot [5] . Az onkogén az 1. kromoszómában bekövetkezett mutáció eredményeként keletkezett , ami a tropomiozin első hét exonjának a TrkA receptor transzmembrán és citoplazmatikus doménjeivel való fúziójához vezetett. Normális esetben a Trk receptorok nem tartalmazzák a tropomiozin aminosavszekvenciáját.
A Trk receptorok három leggyakoribb típusa a TrkA, TrkB és TrkC. Ezen receptorok mindegyike eltérő affinitással rendelkezik bizonyos neurotrofinokhoz. Az ezen egyedi típusú receptorok által kezdeményezett jelátvitelben mutatkozó különbségek fontosak a különféle biológiai válaszok kiváltásában [3] .
A neurotropin Trk receptor ligandumok „feldolgozott” (feldolgozott) ligandumok. Ez azt jelenti, hogy éretlen formában szintetizálódnak, majd a proteázok által történő hasítás következtében átalakulnak . Az éretlen neurotrofinok csak egy közös p75NTR receptorra specifikusak. A proteázos hasítás azonban nagy affinitással rendelkező neurotrofinokat hoz létre a megfelelő Trk receptorokhoz. A feldolgozott neurotrofinok továbbra is képesek kötődni a p75NTR-hez, de sokkal kisebb affinitással.
A TrkA a legnagyobb affinitással rendelkezik a kötődő ideg növekedési faktorához (NGF). Az NGF fontos mind a helyi, mind a nukleáris reakciókban, amelyek szabályozzák az axonnövekedési kúpokat , a mozgékonyságot és a neurotranszmitterek enzimek bioszintézisét kódoló gének expresszióját .
A TrkB a legnagyobb affinitása az agyból származó neurotróf faktorhoz ( BDNF ) és az NT-4- hez . A BDNF fontos szerepet játszik a központi idegrendszeri neuronok túlélésében és működésében . A TrkB és a BDNF társulása számos intracelluláris kaszkád aktiválását idézi elő, amelyek szabályozzák a neuronok fejlődését és plaszticitását, a hosszú távú potencírozást és az apoptózist [6] .
Bár mind a BDNF, mind az NT-4 nagy specifitású a TrkB-re, nem cserélhetők fel [7] . Az egereken végzett vizsgálatokban, ahol az NT-4 helyett BDNF-et alkalmaztak, az NT-4-et expresszáló egerek kisebbek és kevésbé termékenyek voltak.
A legújabb tanulmányok azt is kimutatták, hogy a TrkB receptor összefüggésben áll az Alzheimer-kórral [6] .
A TrkC - t általában az NT-3 aktiválja, más ligandumok pedig alig aktiválják (a TrkA és a TrkB is kötődik az NT-3-hoz, de kisebb mértékben). A TrkC-t főleg proprioceptív szenzoros neuronok fejezik ki. Ezen neuronok axonjai vastagabbak, mint a nociceptív szenzoros neuronok axonjai [3] .
A p75NTR befolyásolja a Trk receptorok neurotropin aktiválásának affinitását és specificitását . A p75NTR jelenléte különösen fontos az NGF TrkA-hoz való affinitásának növeléséhez . A p75NTR és a TrkA meglepően hasonló disszociációs állandói ellenére kinetikája teljesen eltérő. A TrkA és a p75NTR citoplazmatikus és transzmembrán doménjének deléciója vagy egyéb mutációi megakadályozzák a nagy affinitású kötődomének létrehozását a TrkA-n. A ligandum p75NTR-hez való kötődése azonban nem feltétlenül segíti elő a nagy affinitású kötődést. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a p75NTR jelenléte befolyásolja a TrkA konformációját, elsősorban a nagy affinitású NGF-kötő domén állapotát.
Amellett, hogy befolyásolja a Trk receptorok affinitását és specificitását, a P75NTR csökkentheti a ligandum által kiváltott receptorok ubiquitinációját , valamint késlelteti azok internalizációját és lebomlását [3] .
Számos tanulmány kimutatta, hogy a neurotrofinok befolyásolják a központi idegrendszer neuroepiteliális progenitorjainak, az idegi gerincsejteknek és az enterális idegrendszer progenitorjainak proliferációját és differenciálódását [8] . A TrkA nemcsak a C és A-delta nocireceptorok túlélését növeli, hanem ezen neuronok funkcionális tulajdonságait is befolyásolja. Ahogy korábban említettük, a BDNF növeli a túlélést és befolyásolja a központi idegrendszeri neuronok működését, különösen a telencephalon kolinerg neuronjait, valamint a hippocampus és a kéreg neuronjait [9] . Az Alzheimer-kórban az agy azon területeit is érinti, amelyek hajlamosak a degenerációra [9] .
Megállapítást nyert, hogy a TrkC fokozza a neurális tajtéktenyészet sejtek, az oligodendrociták prekurzorai proliferációját és túlélését , valamint a hippocampalis neuronok prekurzorainak differenciálódását [8] .
Az NGF/TrkA jelátvitel szabályozza a szimpatikus neuronok növekedési kúpjainak irányított mozgását . Még ha a neuronok megfelelő trofikus támogatást is kaptak, egy kísérlet szerint nem nőttek be a kívánt helyre NGF nélkül. Az NGF növeli a szimpatikus vagy szenzoros beidegzésben részesülő szövetek beidegzését, és hozzájárul a rendellenes beidegzés megjelenéséhez azokban a szövetekben, amelyek normál esetben nem beidegződnek [8] .
Az NGF-/TrkA jelátvitelt a BDNF aktiválja . A perifériás idegrendszerben a TrkB/BDNF és a TrkB/NT-4 komplex drámai módon érzékenyíti azt a fájdalomutat, amelyhez hízósejtek jelenléte szükséges [8] .
A Trk receptorok és ligandumaik (neurotropinok) szintén befolyásolják a neuronok funkcionális tulajdonságait. Mind az NT-3, mind a BDNF fontos az afferens és motoros neuronok között kialakuló szinapszisok szabályozásában és fejlődésében. A fokozott NT-3/trkC kötődés nagyobb monoszinaptikus serkentő posztszinaptikus potenciálokhoz és a poliszinaptikus komponensek csökkenéséhez vezet. Másrészt a TrkB és a BDNF asszociáció növekedése az ellenkező hatást váltja ki [8] .
Az emlősök látásfejlődése során mindkét szem axonjai áthaladnak a laterális geniculate testen (LGN), és a látókéreg különálló rétegeiben végződnek . Azonban az egyes axonok (LGN) csak a szem receptív mezőjének egyik feléből vezetnek jeleket, de nem mindkettőből. Ezek a látókéreg IV. rétegében végződő axonok a szemdominancia oszlopokhoz vezetnek (az emlős látókéreg neuronjai, amelyek túlnyomórészt az egyik vagy a másik szem receptív mezőjéért felelősek). Tanulmányok kimutatták, hogy az LGN-ből származó beidegző axonok sűrűsége a IV. rétegben nőhet az exogén BDNF hatására, és csökkenhet az endogén BDNF csökkenésével. Lehet, hogy a BNDF valamilyen válogatási mechanizmusban vesz részt, amit még mindig nem értettek. Egy tanulmány kimutatta, hogy az NT-4 (egy TrkB ligandum) látókéregbe történő infúziója egy kritikus időszakban képes volt megakadályozni a monokuláris depriváció hatásait, amelyben általában nem alakulnak ki oszlopok [8] .
Az emlős hippocampusban a CA3 piramis neuronok axonjai Schaffer kollaterálisokon keresztül a CA1 sejtekhez vetülnek. A hosszú távú potencírozás (LTP) ezen útvonalak bármelyikével előidézhető. A TrkB receptorok a legtöbb ilyen hippocampális neuronban expresszálódnak, beleértve a gyrus fogazatú szemcsesejteket , a CA3 és CA1 piramissejteket és a gátló neuronokat. Érdekes módon az LTP nagymértékben csökkenthető a BDNF mutációival. Egereken végzett vizsgálatokban a TrkB leszabályozott mutánsai jelentősen csökkentették a CA1 sejtek hosszú távú potencírozását. A TrkB csökkenése memória- és tanulási zavarokkal is összefügg [8] .
A Trk receptorok dimerizálódnak egy ligandum hatására , akárcsak más tirozin kináz receptorok. Ezek a dimerek foszforilezik egymást, és ezáltal növelik a kinázok katalitikus aktivitását . A Trk receptorok számos jelátviteli kaszkádon keresztül befolyásolják a neuronok túlélését és differenciálódását. Három aktiválási útvonal ismert: PLC, Ras/MAPK ( ERK jelátviteli útvonal ) és PI3K (foszfatidil-inozitol 3-kináz útvonal). Ezek az útvonalak segítenek megelőzni a programozott sejthalált . Ezek a jelátviteli kaszkádok végül a transzkripciós faktor, a CREB aktiválásához vezetnek, ami viszont aktiválja a célgéneket [3] .
A neurotrofin kötődése a foszfolipáz C (PLC) foszforilációját eredményezi a Trk receptor által. Ez a foszforiláció aktiválja a PLC-t, amely katalizálja a lipidek lebomlását diacilglicerolra és inozitol -3-foszfátra. A diacilglicerin közvetve aktiválhatja a PI3-kinázt vagy számos protein kináz C-t (PKC), míg az inozitol-3-foszfát elősegíti a kalcium felszabadulását az intracelluláris raktárakból [3] .
A Ras-/MAPK útvonalon keresztül történő jelzés fontos a neuronok és neuroblasztok neurotrofin-indukálta differenciálódásához [3] .
A PI3 útvonalon történő jelzés elengedhetetlen mind a neurotropinok által kiváltott túlélés közvetítéséhez, mind a vezikula transzport szabályozásához [3] .