Az echinocandinok gombaellenes szerek, amelyek az 1,3-β-glükán-szintáz enzim nem kompetitív gátlásával gátolják a glükánok szintézisét a sejtfalban [1] [2] , ezért ezeket (a papulokandinokkal együtt) "gombaellenes penicillineknek" nevezik. [ 3] , mivel a penicillinnek hasonló hatásmechanizmusa van a baktériumok ellen, nem a gombák ellen. A béta-glükánok olyan szénhidrát polimerek, amelyek a gomba sejtfalának más komponenseivel térhálósodnak (a bakteriális megfelelője a peptidoglikán ). A kaspofungin, a mikafungin és az anidulafungin félszintetikus echinocandin-származékok, amelyek oldhatóságuk, gombaellenes spektrumuk és farmakokinetikai tulajdonságaik miatt gyakorlati felhasználásra találtak [4] .
Az ebbe az osztályba tartozó jóváhagyott gyógyszerek és gyógyszerjelöltek fungicid tulajdonságokkal rendelkeznek egyes élesztőgombák ellen (a Candida nemzetség legtöbb faja , de nem a Cryptococcus , a Trichosporon és a Rhodotorula ellen ). Az echinocandinok a candidalis biofilm ellen is aktivitást mutatnak, különösen az amfotericin B -vel és additív aktivitással a flukonazollal . Az echinocandinok fungisztatikusak az Aspergillus egyes formáival szemben (de nem a Fusarium és a Rhizopus ), és kevésbé aktívak a dimorf gombákkal ( Blastomyces és Histoplasma ) szemben. Hatékonyak a Pneumocystis carinii gomba spórái ellen . A kaszpofungint a lázas neutropenia kezelésére, valamint az invazív aspergillosis kezelésében megmentő terápiaként alkalmazzák [5] . A mikafungint a Candida fertőzés megelőzésére használják vérképző őssejt-transzplantáción átesett betegeknél [5] .
Az echinocandin toxicitás ritka. Megnyilvánulása az aminotranszferázok és az alkalikus foszfatáz szintjének emelkedésével járt [6] .
A jelenlegi szakaszban a klinikailag használt echinocandinok a pneumocandinok félszintetikus termékei, amelyek kémiailag lipopeptidek, és nagy ciklikus (hexa)peptoidokból állnak. A kaszpofungin, a mikafungin és az anidulafungin hasonló a ciklikus hexapeptid antibiotikumokhoz, amelyek hosszú módosított N-láncú zsírsavmaradékokkal társulnak. A láncok horgonyként működnek a gomba sejtmembránján, elősegítve a gombaellenes hatást [7] . Az echinocandinok enterális (szájon át beadott) formáinak korlátozott biológiai hozzáférhetősége miatt ezeket intravénásan adják be.
Az echinocandinok nem kompetitív módon gátolják az 1,3-β-D-glükán szintézisét, amely a gomba sejtfalának fontos komponense, amely hiányzik az emlőssejtekben [8] . A béta-glükán elpusztulása elnyomja az ozmotikus erőkkel szembeni ellenállást , ami sejtlízishez vezet [9] . Fungisztatikus hatást fejtenek ki az aspergillus gombák ellen és fungicid hatást a Candida nemzetség legtöbb tagja ellen , beleértve a flukonazol-rezisztens törzseket is [5] . In vitro és egérmodelleken kimutatták, hogy az echinocandinok a gazdaszervezet immunválaszát is fokozhatják azáltal, hogy erősen antigénikus béta-glükán epitópokat szabadítanak fel, amelyek felgyorsíthatják a sejtfelismerést és a gyulladásos válaszokat [10] .
Az echinocandinokkal szembeni rezisztencia ritka. Az esettanulmányok azonban bizonyos rezisztenciát mutattak ki C. albicans, C. glabrata, C. lusitaniae, C. tropicalis és C. parapsilosis esetében . Ellenállásukat a glükán szintáz (Fks1-Fks2 komplex) változásai, valamint a pumpáló fehérjék túlzott expressziója okozzák.
Nagy molekulatömegük miatt az echinocandinok orális biohasznosulása gyenge, ezért intravénás infúzióval adják be. Ezenkívül nagy szerkezetük korlátozza a cerebrospinális folyadékba , a vizeletbe és a szembe való behatolást . Az echinocandinok nagy affinitást mutatnak a szérumfehérjékhez. Nincsenek jelentős kölcsönhatásaik a P-glikoproteinnel vagy a CYP450 pumpákkal . A kaszpofungin háromfázisú, nem lineáris farmakokinetikával rendelkezik, míg a mikafungin (metabolizálódik a májban arilszulfatázon , katekol-o-metiltranszferázon és hidroxiláción keresztül) és az anidulafungin (spontán szétesik, és főként metabolitként választódik ki a vizelettel) lineárisan ürül [6 ] [11] . Fiatal betegeknél magasabb a mikafungin és a kaszpofungin eliminációja [12] .
A kaszpofungin befolyásolja a ciklosporin metabolizmusát ; a mikafungin befolyásolja a szirolimusz (rapamycin) metabolizmusát; Az anidulafungin nem igényel dózismódosítást ciklosporinnal, takrolimuszszal vagy vorikonazollal kombinálva [13][ adja meg ] .
Az Echinocandinok előnyei:
Az echinocandinok hátrányai:
Az echinocandinok listája:
Az echinocandins felfedezése a Papularia sphaerosperma (Pers.) törzséből izolált, az 1,3-β-glükán szintázt blokkolt, és csak a Candida spp. A gombás fermentáció természetes termékeinek szűrése az 1970-es években az echinocandinok felfedezéséhez vezetett, amely a Candida spp . elleni széles spektrumú gombaellenes szerek új csoportja . 1974-ben az echinocandin B volt az egyik első pneumokandin típusú echinocandin, amelyet felfedeztek, de a klinikai gyakorlatban nem lehetett alkalmazni a hemolízis magas kockázata miatt . A félszintetikus echinocandin analógok szűrése a cilofungin, az első klinikailag tesztelt echinofungin analóg létrehozásához vezetett, de a szisztémás beadáshoz szükséges oldószer toxicitása miatt 1980-ban kivonták a vizsgálatokból. Később az echinocandinok félszintetikus analógjait találták ugyanazzal a gombaellenes hatással, de kevésbé toxikusak. Az új echinocandinok közül elsőként a kaspofungint hagyták jóvá, ezt követte a micafungin és az anidulafungin. Mindezek a gyógyszerek alacsony biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, ezért csak intravénásan alkalmazzák őket. Az echinocandinok mára az egyik első vonalbeli gyógyszerré váltak a Candida nemzetséghez tartozó , azonosítatlan kórokozóval rendelkező gombák elleni terápiában, sőt a vérképző őssejt-transzplantáció során (csontvelő-transzplantáció) végzett gombaellenes profilaxisként is.
| Gombaellenes szerek: ATC kód D01 és J02A – ATC kód: D01 | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||
| ||||||||||
| ||||||||||