| Cetuximab | |
|---|---|
| Cetuximab | |
| Kémiai vegyület | |
| Bruttó képlet | C 6484 H 10042 N 1732 O 2023 S 36 |
| Moláris tömeg | 145781,6 g/mol |
| CAS | 205923-56-4 |
| gyógyszerbank | DB00002 |
| Összetett | |
| monoklonális antitest | |
| Forrás organizmus | xi/o |
| Cél | EGF receptor |
| Osztályozás | |
| ATX | L01XC06 |
| Farmakokinetika | |
| Fél élet | 70-100 óra |
| Adagolási formák | |
| koncentrátum oldatos infúzióhoz | |
| Az adagolás módjai | |
| intravénás infúzió | |
| Más nevek | |
| Erbitux ® | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A cetuximab egy rákellenes gyógyszer . A gyógyszert az USA-ban a Bristol Myers Squibb [1] és az Eli Lilly and Company gyógyszergyárak, Európában a Merck KGaA gyógyszergyár gyártják .
A fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) kezelésében a cetuximabot 2006 márciusában engedélyezte az FDA [2] sugárterápiával kombinálva vagy monoterápiaként korábban platinaalapú terápiával kezelt betegeknél.
Két statisztikai vizsgálat azonosította a cetuximab alkalmazásának előnyeit HNSS-ben szenvedő betegeknél, mind lokálisan előrehaladott (Bonner-vizsgálat), mind visszatérő és/vagy metasztatikus (EXTREME vizsgálat) formában .
Az EXTREME 3. fázisú klinikai vizsgálatban a teljes túlélés csaknem 3 hónapos javulását mutatták ki, amikor a cetuximabot a standard kemoterápiához adták a standard kezeléshez képest [3] . A cetuximab hozzáadása a progressziómentes túlélés mediánját 3,3 hónapról 5,6 hónapra, a teljes túlélés mediánját pedig 7,4 hónapról 10,1 hónapra növelte [4] .
2008 novemberében az EXTREME tanulmány eredményeit követően az Európai Bizottság jóváhagyta az Erbitux alkalmazását a visszatérő és/vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (HNSCC) első vonalbeli kezelésére.
2009 júliusában az FDA jóváhagyta a cetuximab használatát a vastag- és végbélrák (CRC) kezelésére a KRAS gén mutációja nélkül (KRAS wt). Ez volt az első genetikai teszt, amely meghatározta a rák kezelésében az optimális terápiás rendet [5] . 2012 júliusában az FDA jóváhagyta a KRAS jelenlegi kísérő PCR diagnosztikai tesztjét, a TheraScreen KRAS vizsgálatot [6] . Jelenleg bebizonyosodott, hogy a cetuximab azoknál a betegeknél a leghatékonyabb, akiknél nincs mutáció a KRAS, NRAS és BRAF génekben, valamint az elsődleges daganat bal oldali lokalizációjában.
A cetuximab egy kiméra IgG1 monoklonális antitest, amely az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) ellen irányul.
Az EGFR jelátviteli útvonalak részt vesznek a sejttúlélés szabályozásában , a sejtciklus progressziójában , az angiogenezisben , a sejtmigrációban és a sejtinváziós/ metasztázis folyamatban
A cetuximab olyan affinitással kötődik az EGFR-hez, amely körülbelül 5-10-szerese az endogén agonistákénak . A cetuximab gátolja az endogén EGFR agonisták kötődését, ami a receptorfunkciók gátlásához vezet. Ezenkívül az EGFR internalizációját váltja ki, ami a receptor leszabályozásához vezethet. A cetuximab emellett érzékenyíti a citotoxikus immuneffektor sejteket az EGFR-t expresszáló tumorsejtekkel szemben. In vitro és in vivo vizsgálatokban a cetuximab gátolja a proliferációt és apoptózist indukál az EGFR-t expresszáló humán tumorsejtekben. In vitro a cetuximab gátolja az angiogén faktorok termelődését a tumorsejtekben és blokkolja az endothel sejtek migrációját . In vivo a cetuximab gátolja az angiogén faktorok termelődését a tumorsejtekben, és csökkenti az angiogenezis és a tumormetasztázis aktivitását . A cetuximab nem kötődik más, a HER családba tartozó receptorokhoz.
A KRAS proto-onkogén (a Kirsten 2-es patkányszarkóma vírus onkogén homológja) egy downstream központi jelátalakító az EGFR számára. Tumorokban a KRAS EGFR általi aktiválása fokozott proliferációhoz és pro-angiogén faktorok termeléséhez vezet.
A KRAS az egyik leggyakrabban előforduló aktivált onkogén a rákban. A KRAS gén mutációi az aktív helyen (12-es és 13-as kodonban) a KRAS fehérje aktiválódása következtében következnek be, függetlenül az EGFR jeltől.
Áttétes vastag- és végbélrákban az esetek 30-50%-ában KRAS mutáció fordul elő.
A humán anti-kiméra antitestek (AHAC) megjelenése a kiméra antitestek egy osztályának való kitettség eredménye. Az AHACH előállítására vonatkozó modern adatok korlátozottak. Összességében a vizsgált betegek 3,4%-ánál mutattak ki mérhető AACH-titert, a gyakoriságuk 0-9,6% volt a hasonló indikációjú vizsgálatokban. Az AHAC megjelenése nem korrelál a túlérzékenységi reakciók kialakulásával vagy a Cetuximab gyógyszer egyéb nemkívánatos hatásával.
A cetuximab intravénás infúziója dózisfüggő farmakokinetikát mutatott heti 5-500 mg/ testfelület m2 dózisok mellett .
A cetuximab 400 mg/testfelület m 2 kezdeti dózisban történő felírásakor az átlagos megoszlási térfogat megközelítőleg megegyezett az érintett területet ellátó erek területével (2,9 l/m 2 az 1,5-6,2 l tartományban). /m 2 ) . Az átlagos Cmax értékek 185±55 μg/ml tartományban voltak. Az átlagos clearance 0,022 l/h/m 2 testfelületnek felelt meg. A cetuximab felezési ideje hosszú, a jelzett dózis mellett 70-100 óra.
A cetuximab szérumkoncentrációi stabil értékeket értek el három hét cetuximab monoterápia után. A cetuximab átlagos maximális koncentrációja 155,8 µg/ml volt a 3. héten és 151,6 µg/ml a 8. héten, míg a megfelelő átlagos csökkentett koncentráció 41,3 és 55,4 µg/ml volt. A cetuximab és irinotekán együttadásával végzett vizsgálatban az átlagos csökkenés 50,0 µg/ml volt a 12. héten és 49,4 µg/ml a 36. héten.
Számos olyan útvonalat írtak le, amelyek hozzájárulhatnak az antitestek metabolizmusához. Mindezek az útvonalak magukban foglalják a kisebb molekulák, azaz kis peptidek vagy aminosavak elleni antitestek biológiai lebomlását .
A Cetuximab gyógyszer farmakokinetikai jellemzői nem függenek a rassztól, nemtől, életkortól, vese- és májfunkciótól.
Máj- és/vagy veseműködési zavarok esetén (a cetuximab gyógyszer alkalmazására vonatkozó adatok, ha a bilirubin szintje több mint 1,5-szer haladja meg a normál felső határát (ULN), a transzaminázok több mint 5-ször és a szérum kreatininszintje több mint 1,5 meghaladja az ULN-t, jelenleg nem), a csontvelői vérképzés elnyomása, szív- és tüdőbetegségek anamnézisében , idős kor.
A cetuximab-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt időszakonként javasolt ellenőrizni a vérszérum elektrolitszintjét és korrigálni az elektrolit zavarokat, mivel lehetséges a reverzibilis hypocalcaemia ( hasmenés ), hypomagnesemia, hypokalaemia kialakulása .
A cetuximabot intravénás infúzióban adják be, legfeljebb 10 mg/perc sebességgel. Az infúzió beadása előtt antihisztaminokkal és prednizolonnal végzett premedikáció szükséges . Minden indikáció esetén a gyógyszert hetente egyszer, 400 mg/testfelület m 2 kezdeti dózisban (első infúzió) adják be 120 perces infúzióban, majd 250 mg/testfelület m 2 dózisban 60. perc infúzió.
colorectalis rák
Áttétes vastag- és végbélrákban szenvedő betegeknél a cetuximabot kemoterápiával kombinálva vagy monoterápiaként alkalmazzák. Javasoljuk, hogy a KRAS mutációs státuszát tapasztalt laboratórium határozza meg validációs vizsgálati módszerek alkalmazásával. Kombinált terápia során be kell tartani a gyógyszerre vonatkozó információban szereplő dózismódosítási ajánlásokat.
A kemoterápiás gyógyszert legkorábban 1 órával a Cetuximab gyógyszer infúziójának befejezése után adják be. A Cetuximab-kezelést a betegség progressziójának jeleinek megjelenéséig javasolt folytatni.
A fej és a nyak laphámsejtes karcinóma
Ha a Cetuximab-ot sugárterápiával kombinálva alkalmazzák , ajánlatos a cetuximab-kezelést a sugárkezelés megkezdése előtt 7 nappal elkezdeni, és a sugárkezelés befejezéséig hetente folytatni a gyógyszer adagolását.
Kiújuló és/vagy metasztatikus fej-nyaki laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél a cetuximabot fenntartó terápiaként alkalmazzák platina alapú kemoterápiával kombinálva, amíg a betegség progressziójának jelei meg nem jelennek. A kemoterápiát legkorábban egy órával a Cetuximab gyógyszer infúziójának befejezése után írják fel.
Azoknál a visszatérő és/vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinómában szenvedő betegeknél, akiknél a kemoterápia sikertelen volt, a cetuximabot monoterápiaként is alkalmazzák, a kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség progressziójának jelei meg nem jelennek.
Javaslatok az adagolási rend módosításához
A Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI-CTC) osztályozása szerint 3 fokú toxicitási bőrreakciók kialakulása esetén a Cetuximab gyógyszer alkalmazását meg kell szakítani. A terápia újrakezdése csak akkor megengedett, ha a reakció 2 fokra rendeződik.
Ha súlyos bőrreakciók először jelentkeznek, a kezelés az adag módosítása nélkül folytatható.
Súlyos bőrreakciók másodlagos vagy harmadlagos kialakulása esetén a Cetuximab alkalmazását ismét fel kell függeszteni. A terápia alacsonyabb dózisszinttel folytatható (200 mg/m2 a reakció második előfordulása után és 150 mg/m2 a harmadik után ), ha a reakció 2. fokozatra rendeződött.
Ha a súlyos bőrreakciók negyedszer is kialakulnak, vagy a gyógyszer megvonása során nem enyhülnek 2. fokozatra, a cetuximab-kezelést fel kell függeszteni.
A cetuximabot intravénásan adják be infúziós pumpával , gravitációs csepegtető rendszerrel vagy fecskendős pumpával .
Az infúzióhoz külön infúziós vezetéket kell használni. Az infúzió végén a rendszert steril 0,9%-os nátrium-klorid oldattal át kell öblíteni.
A cetuximab kompatibilis:
A cetuximabot nem szabad más gyógyszerekkel keverni.
Infúziós pumpával vagy gravitációs csepegtetővel ellátott rendszer bemutatása . Beadás előtt a szükséges mennyiségű gyógyszert az injekciós üvegekből steril fecskendővel (minimális térfogat 50 ml) egy steril tartályba vagy infúziós oldatok készítésére szolgáló tasakba kell átvinni. Gravitációs csepegtető vagy infúziós pumpa segítségével állítsa be az infúzió sebességét az ajánlottnak megfelelően.
Bevezetés a fecskendős pumpás rendszerbe . Beadás előtt a szükséges mennyiségű gyógyszert az injekciós üvegből egy steril fecskendőbe szívják. A fecskendős pumpába a gyógyszer oldatát tartalmazó fecskendőt kell beépíteni, majd az infúziós rendszert a fecskendőhöz csatlakoztatni. Állítsa be az infúzió sebességét az utasításoknak megfelelően, és indítsa el az infúziót. Ismételje meg az eljárást a gyógyszer számított térfogatának teljes infúziójáig.
A Cetuximab oldat nem tartalmaz antibakteriális tartósítószereket vagy bakteriosztatikus komponenseket, ezért a kezelés során szigorúan be kell tartani az aszepszis szabályait. A gyógyszert az injekciós üveg felnyitása után a lehető leghamarabb fel kell használni.
Ha a gyógyszert nem használták fel azonnal, a felhasználás előtti használatra kész gyógyszer tárolási ideje és tárolási feltételei a felhasználótól függenek, és általában nem haladhatja meg a 24 órát +2 ... + 8 °C hőmérsékleten.
Használatakor a gyógyszer +25°C-on 48 órán keresztül megőrzi kémiai és biokémiai tulajdonságait.
A Cetuximab fő mellékhatásai a betegek 80%-ánál megfigyelt bőrreakciók, a betegek 10%-ánál hypomagnesemia, az esetek több mint 10%-ában mérsékelt tünetekkel járó infúziós reakciók, az esetek körülbelül 1%-ában súlyos tünetekkel járó infúziós reakciók.
A Cetuximab gyógyszer alkalmazása során észlelt következő nemkívánatos események az előfordulás gyakorisága szerint oszlanak meg a következő fokozatok szerint: nagyon gyakran (≥1/10), gyakran (≥1/100-tól <1/10-ig) ritkán (≥1/1000-től <1/100-ig) ritkán (≥1/10000-től <1/1000-ig) rendkívül ritka (<1/10000).
Az anyagcsere és a táplálkozás részéről : nagyon gyakran - hipomagnézia, gyakran - kiszáradás, hipokalcémia, étvágytalanság fogyással.
Az érrendszerből : ritkán - mélyvénás trombózis.
Általános tünetek és az időpont módosításának körülményei : nagyon gyakran - enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók (enyhe vagy közepes láz, hidegrázás, szédülés, légszomj); nyálkahártya-gyulladás, amely orrvérzéshez vezethet; gyakran - kifejezett infúziós reakciók (általában az első infúzió első órájában vagy több órával az első vagy az azt követő infúziók után alakulnak ki, ezeknek a reakcióknak a kialakulásának fő mechanizmusát nem állapították meg, lehetséges, hogy egyes reakciók anafilaktoidok lehetnek / anafilaxiás jellegű, beleértve a hörgőgörcsöt, csalánkiütést, vérnyomáscsökkenést vagy -emelkedést, eszméletvesztést vagy sokkot), ritka esetekben - angina pectoris, szívinfarktus vagy szívmegállás, apátia.
A máj-eperendszerből : nagyon gyakran az AST, ALT, alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése.
A túladagolás eseteit nem írják le. Jelenleg korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a 400 mg/testfelület m 2 -t meghaladó egyszeri adagokkal vagy a 250 mg/ testfelület m 2 -t meghaladó heti adagokkal kapcsolatban.
A cetuximab fluorouracil infúzióval kombinált alkalmazása a fluorouracil önmagában történő alkalmazásához képest a szívkoszorúér ischaemia és trombózis előfordulásának növekedését okozhatja a szívinfarktusig, valamint a kéz- és lábszindrómát.
A cetuximab és az irinotekán gyógyszer együttes kinevezésével nem figyeltek meg változást mindkét gyógyszer farmakokinetikai paramétereiben.
A cetuximabbal nem végeztek más interakciós vizsgálatokat embereken.
A kompatibilitási vizsgálatok hiánya miatt tilos a cetuximabot más gyógyszerekkel keverni.
A cetuximab platinaalapú kemoterápiával kombinációban történő alkalmazása a platinatartalmú gyógyszerek önmagában történő alkalmazásához képest növeli a súlyos neutropenia előfordulását, amelyet kísérő fertőzéses szövődmények, például lázas neutropenia, tüdőgyulladás vagy szepszis kísérhetnek.
A cetuximab-kezelést a rákellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell végezni.
A Cetuximab gyógyszer bevezetésével az infúziós reakciók általában az első infúzió során vagy a gyógyszer beadása után 1 órán belül alakulnak ki, de előfordulhatnak több óra elteltével, valamint ismételt injekciókkal. A beteget figyelmeztetni kell az ilyen késleltetett reakciók lehetőségére, és utasítani kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz.
Ha a betegnek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciója van, az infúzió sebességét csökkenteni kell. A következő infúziók alkalmával a gyógyszert szintén csökkentett ütemben kell beadni.
Az infúziós reakció súlyos tüneteinek kialakulása a cetuximab-kezelés azonnali és végleges leállítását igényli, és sürgősségi orvosi ellátást igényelhet.
Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknek a kórtörténetében szív- és tüdőbetegség szerepel.
Izolált eseteket írtak le intersticiális tüdőbetegségekről, amelyeknél nem azonosítottak ok-okozati összefüggést a Cetuximab gyógyszer alkalmazásával. Abban az esetben, ha a cetuximab-kezelés során intersticiális tüdőbetegségek alakulnak ki, a gyógyszeres kezelést abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
A szoptatás a cetuximab-kezelés alatt és a gyógyszer utolsó adagjának bevételét követő 2 hónapon belül ellenjavallt.
Ha 3-4. fokozatú bőrreakciók jelentkeznek, a Cetuximab adagját és adagolási rendjét a fenti ajánlásoknak megfelelően módosítani kell.
Ha a Cetuximab gyógyszert kemoterápiával kombinálva alkalmazza, figyelmesen olvassa el a kemoterápiás gyógyszer orvosi használatára vonatkozó utasításokat.
Eddig a gyógyszer csak megfelelő vese- és májműködésű betegeknél szerzett tapasztalatot (a szérum kreatinin és bilirubin szintje nem haladta meg másfélszeresnél nagyobb mértékben a norma felső határát, a transzaminázok szintje pedig igen legfeljebb 5-ször).
A cetuximabot szintén nem vizsgálták csontvelő-szuppresszióban szenvedő betegeknél, azaz a hemoglobin <9 g/dl, a leukocitaszám <3000/µl, az abszolút neutrofilszám <1500/µl és a vérlemezkeszám <100 000/µl.
A cetuximab biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem vizsgálták.
A Cetuximab-kezelés alatt és legalább 2 hónapig megbízható fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazni.
Ha a cetuximabot platinaalapú kemoterápiával kombinálva alkalmazzák, a hipokalcémia gyakorisága és súlyossága növekedhet.
A cetuximabot platinaalapú kemoterápiával kombinálva kapó betegeknél nagy a súlyos neutropenia kockázata, amely fertőző szövődményekkel, például lázas neutropéniával , tüdőgyulladással vagy szepszissel járhat. Gondos megfigyelés javasolt ezeknél a betegeknél, különösen azoknál, akiknél olyan bőrelváltozások, nyálkahártya-gyulladás és hasmenés léptek fel, amelyek hozzájárulhatnak a fertőzésekhez.
Nem végeztek vizsgálatokat a gyógyszernek a vezetési képességre és a berendezések vezérlésére gyakorolt hatásáról. Ha a beteg olyan kezeléssel kapcsolatos tüneteket észlel, amelyek befolyásolják koncentráló- és gyors reakcióképességét, ajánlott abbahagyni a vezetést és a potenciálisan veszélyes tevékenységek végzését, amelyek fokozott koncentrációt és pszichomotoros sebességet igényelnek.