| Tocilizumab | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| CAS | 375823-41-9 |
| gyógyszerbank | 06273 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| Pharmacol. Csoport | Immunszuppresszánsok |
| ATX | L04AC07 |
| ICD-10 | M06.9 _ |
| Más nevek | |
| Actemra | |
A tocilizumab , más néven atlizumab , immunszuppresszív gyógyszer . Elsősorban a rheumatoid arthritis (RA) és a szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás kezelésére használják, amely a gyermekek ízületi gyulladásának súlyos formája. Ez egy rekombináns humanizált monoklonális antitest az interleukin-6 receptor (IL-6R) ellen az IG g1 alosztályból [1] . Az interleukin 6 (IL-6) egy citokin , amely fontos szerepet játszik az immunválaszban , és számos betegség, például autoimmun betegségek patogenezisében vesz részt., myeloma multiplex és prosztatarák. 2017-ben az FDA jóváhagyta a tocilizumabot a citokin felszabadulási szindróma kezelésére [2] [3] .
A tocilizumab megköti az interleukin-6 oldható és membrán receptorait, megakadályozva, hogy az IL-6 gyulladást elősegítő hatást fejtsen ki [4] .
A gyógyszert havonta intravénásan adják be . Az infúzió körülbelül egy óráig tart [5] . 2013 októberében egy alternatív készítményt hagytak jóvá szubkután injekcióhoz [6] .
A tocilizumabot közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritis (RA) kezelésére alkalmazzák metotrexáttal kombinálva [7] [8] , amikor más gyógyszerek, például a betegséget módosító antireumatikus szerek (DMARD-ok) és a TNF-alfa-blokkolók nem voltak hatékonyak vagy nem tolerálhatók. Monoterápiaként alkalmazható olyan betegeknél, akik nem tolerálják a metotrexátot. A gyógyszer lassítja a betegség progresszióját, és javíthatja a betegek fizikai állapotát [9] .
A tocilizumabot négyhetente 8 mg/kg-ban hagyják jóvá számos országban és régióban, köztük az Egyesült Államokban, Japánban, Svájcban és Európában. Hatékonysági adatok alapján úgy tűnik, hogy összehasonlítható hatékonyságú más, jelenleg a rheumatoid arthritis (RA) kezelésére engedélyezett biológiai szerekkel. A tocilizumab lassítja az RA radiológiai progresszióját is. Így a tocilizumab potenciális terápiás lehetőség aktív RA-ban szenvedő betegek számára, akiknél a jelenlegi kezelések sikertelennek bizonyultak, beleértve a metotrexátot és bizonyos esetekben az anti-TNF biológiai szereket. A négyhetes kezelési rend és beadás vonzó lehetőséget kínál azoknak a betegeknek, akik ritkábban szeretnének injekciót beadni. Számos biztonsági probléma van a tocilizumabbal, amelyek további és folyamatos vizsgálatot igényelnek, beleértve a fertőzéseket, a koleszterinszint változásait és egyebeket. Nagyobb biztonsági tanulmányokra van szükség ezeknek a biztonsági aggályoknak a megoldásához [10] .
A szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás kezelése hasonló az RA kezeléséhez: a tocilizumabot metotrexáttal kombinálják, ha az utóbbit nem tolerálják. Az általános biztonságosságot és hatásosságot két éves és idősebb gyermekek esetében állapították meg [11] .
2011-ben az Egyesült Államok FDA jóváhagyta a tocilizumabot egy árva betegség , az aktív szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás (SIIA) kezelésére, amely az ízületi gyulladás ritka és súlyos formája, amely gyermekeket érint [12] .
Japánban a tocilizumabot a Castleman-kór [7] [13] , egy ritka jóindulatú B-sejtek daganatának kezelésére is jóváhagyták .
A korai esetbeszámolók arra utalnak, hogy a tocilizumab hatásos lehet a refrakter neuromyelitis optikában (NMO, Devic-kór) [14] [15] [16] [17] .
A pajzsmirigy ophthalmopathia gyakori állapot. A pajzsmirigy ophthalmopathia egy autoimmun betegség, ami azt jelenti, hogy az ember saját immunrendszere megtámadja és károsítja a szemet és a szemüreget (orbit). Jelenleg a pajzsmirigy ophthalmopathia kezelése glükokortikoszteroidokat, sugárzást és sebészeti kezelést foglal magában. Ezeknek a kezeléseknek jelentős nemkívánatos mellékhatásai lehetnek. A tocilizumab egy olyan gyógyszer, amely elnyomja az immunrendszert. Más autoimmun betegségek, például rheumatoid arthritis és szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás kezelésére alkalmazzák. A tocilizumabot pajzsmirigy-ophthalmopathiában szenvedők kezelésére használják, és a jelentések szerint hatásos.
A Cochrane kutatói nem találtak olyan befejezett tanulmányokat, amelyek megfeleltek volna a jelen áttekintésben való szerepeltetés szabványának [18] [19] .
2017 májusában az FDA jóváhagyta a tocilizumabot az óriássejtes (temporális) arteritis kezelésére [20] .
A tocilizumabot 2017. augusztus 30-án hagyta jóvá az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) a CAR T-sejtek által kiváltott citokin felszabadulási szindróma kezelésére , amely bizonyítottan hatékony és minimális mellékhatások több száz betegnél [21] [22] [ 3] .
Az előzetes vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a tocilizumab hatékony lehet a SARS-CoV-2 vírus által súlyosan érintett betegek kimenetelének javításában ; a teljes eredmény azonban még várat magára [23] . Bizonyíték van arra, hogy a tocilizumab a súlyos COVID-19 esetek felében kevesebb halálesethez, rövidebb kórházi tartózkodáshoz (IC) és kevésbé függhet az életjelek támogatásától [24] .
A RECOVERY tanulmány [25] megerősítette a tocilizumab alkalmazását covid-ban .
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban felső légúti fertőzéseket (a betegek több mint 10%-ánál), nasopharyngitist ( nátha ), fejfájást és magas vérnyomást (az esetek legalább 5%-ában) figyeltek meg. A betegek 5% -ánál az alanin-aminotranszferáz szintjének emelkedése figyelhető meg , de a legtöbb esetben ez nem jár tünetekkel. A koleszterinszint általában emelkedett [26] . A kevésbé gyakori mellékhatások közé tartozott a szédülés, különböző fertőzések, valamint bőr- és nyálkahártya -reakciók , például enyhe kiütések, gyomorhurut és szájfekélyek. Ritka, de súlyos reakciók voltak a gastrointestinalis perforáció (0,26% hat hónapos korban) és az anafilaxia (0,2%) [27] .
Nincsenek határozott kölcsönhatások más gyógyszerekkel. A szimvasztatin plazmaszintje 57%-kal csökkent a tocilizumab egyszeri adagja után, de nem ismert, hogy ennek van-e klinikai jelentősége. Egy lehetséges mechanizmus az, hogy az RA-s betegek megemelkedett IL-6 szintje elnyomja a különböző citokróm P450 enzimek , különösen a CYP1A2 , CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 bioszintézisét . A tocilizumab csökkenti az IL-6 szintet, és így normalizálja a citokróm szintet, fokozza a szimvasztatin (és esetleg más, citokróm által metabolizált gyógyszerek) metabolizmusát [27] .
Az interleukin 6 (IL-6) egyéb funkciók mellett részt vesz az immunológiai és gyulladásos reakciók kialakulásában. Egyes autoimmun betegségek , mint például az RA, abnormálisan magas IL-6-szinttel társulnak. A tocilizumab mind az oldható, mind a membránhoz kötött interleukin-6 receptorokhoz kötődik, megakadályozva, hogy az IL-6 gyulladást elősegítő hatást fejtsen ki [27] [28] . Megállapították, hogy az IL-6 receptor membránhoz kötött formájának és oldható formájának eltérő hatása lehet a rheumatoid arthritis patogenezisében, és az oldható forma nagyobb szerepet játszik a betegség progressziójában [29] .
Az interleukin 6-ot és receptorát Tadamitsu Kishimoto fedezte fel és klónozta az oszakai egyetemen , Japánban az 1980-as években. 1997-ben a Chugai Pharmaceuticals megkezdte a tocilizumab klinikai fejlesztését a rheumatoid arthritis kezelésére. A Castleman-kór és a szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás klinikai vizsgálatai 2001-ben, illetve 2002-ben kezdődtek. A Hoffmann-La Roche 2003-ban licencszerződés alapján részt vett a gyógyszer kifejlesztésében [30] .
A 2008-ban bemutatott adatok azt mutatták, hogy a tocilizumab metotrexáttal kombinálva hatékony az RA kezelésében [31] . További vizsgálatokban mérsékelt vagy súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeknél hatásos és általában jól tolerálható volt önmagában vagy hagyományos DMARD-okkal kombinálva .
2005 júniusában a tocilizumabot engedélyezték Japánban a Castleman-kór kezelésére [7] . 2009 januárjában a gyógyszert az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) RoActemra néven hagyta jóvá a rheumatoid arthritis kezelésére ezekkel a korlátozásokkal. 2010. január 11-én az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (US FDA) ugyanerre a célra Actemra néven jóváhagyta [33] . A tocilizumabot az Australian Therapeutic Goods Authority 2009. május 27-én hagyta jóvá [34] , és 2010. augusztus 1. óta szerepel a Pharmaceutical Benefit Scheme [35] programjában . Új-Zélandon a tocilizumab forgalmazását 2009 júliusában engedélyezték [36] , a Pharmac pedig 2013. július 1-jén a szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás [37] és 2014. július 1-jén a rheumatoid arthritis esetében [38] engedélyezte a támogatását speciális korlátozásokkal . Az FDA 2011 áprilisában hagyta jóvá a tocilizumabot a szisztémás juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás kezelésére két éves és idősebb gyermekeknél, majd az EMA ezt az év augusztusában követte.
A tocilizumabot egyes országokban a Chugai forgalmazza, nevezetesen Japánban és más ázsiai országokban, máshol pedig a Chugai és a Roche (a Hoffmann-La Roche holdingtársasága ) közösen, például az Egyesült Királyságban, Franciaországban és Németországban [30] .
Az IL-6 intenzitása a petefészekrákos emberekből származó rákos sejtekben rossz prognózissal jár, és sejttenyészetben egy másik anti-IL-6 antitest ( siltuximab ) csökkenti az IL-6 jelátvitelt, és jótékony hatásokat mutat a betegség állatmodelljében ; azonban a gyógyszer nem mutatott egyértelmű hatást, amikor a II. fázisú klinikai vizsgálatok során előrehaladott petefészekrákos betegeken tesztelték [39] . A kutatók később kimutatták, hogy a magas fokú petefészekrák sejtekben az anti-IL6 antitestek csökkentik a STAT3 (a fő downstream transzkripciós faktor) aktivációját, ami az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) útvonal fokozott aktivitásához vezet, amiről úgy gondolják, hogy rezisztenciát okoz. a rákkezelés számos módszerére [40] . A kutatók ezután kimutatták, hogy ennek az útvonalnak az EGFR-gátló gefitinibbel való gátlása elnyomja a daganat növekedését a tenyésztett sejtekben és a betegségben szenvedő állatokban, ami potenciális indokot jelenthet az anti-IL6 antitestek és a gefitinib kombinálására az előrehaladott petefészekrák kezelésében [40] .
A tocilizumabot pulmonális artériás hipertóniában (PAH) vizsgálják [41] . A tocilizumabot jelenleg egy multicentrikus klinikai vizsgálatban (ALL-IN) értékelik szívátültetett betegek akut sejtkilökődésének megelőzésére [42] .
Mivel ismeretes, hogy a vírusfertőzés okozta betegségben a szervezetben bekövetkező kóros elváltozások (elsősorban tüdőgyulladás ) hipercitokinémiával , az úgynevezett "citokinviharral" járnak együtt, amely sokkot és hipoxémiát okoz [43] [3] , a Nemzeti Egészségügy A Kínai Bizottság felvette a tocilizumab használatát a COVID-19- ben szenvedő betegek kezelésére vonatkozó irányelvek közé [44] . 2020 júniusában nincs bizonyíték arra, hogy ez a kezelés hatékony lenne [45] . Kínai egészségügyi tisztviselők szerint mindössze 21 beteget kértek fel a gyógyszer használatára [45] . Ugyanebben a hónapban egy randomizált vizsgálatot végeztek, amelyben a favipiravirt, a tocilizumabot és mindkettőt hasonlították össze Kína 11 régiójában [46] .
2020. március 11-én Paolo Asierto olasz orvos arról számolt be, hogy a tocilizumab három súlyos COVID-19-esetben volt hatásos Olaszországban [47] . 2020. március 14-én Nápolyban hatból három kezelt betegnél mutatkoztak a javulás jelei, amivel kapcsolatban az Olasz Gyógyszerészeti Ügynökség (AIFA) úgy döntött, hogy kiterjeszti a vizsgálatot más kórházakban is [48] . Egyszeri tocilizumab injekció beadása után javulást számoltak be a COVID-19-ben szenvedő serdülők kezelésében, akik sarlósejtes vérszegénységben szenvednek, amelyet akut mellkasi szindróma bonyolít.[49] .
A tocilizumab azon gyógyszerek közé tartozott, amelyeket a COVID-19 kezelésére jelöltek meg az Egyesült Államok Major Hospital Study-jában, amely megállapította, hogy a kórházi COVID-19-betegek többségénél kóros májvizsgálatokat észleltek, és ez rosszabb klinikai kimenetelekkel járhat [50] . A vizsgálat során a kezelés során használt számos gyógyszerről azt találták, hogy a kórházi kezelés során a májtranszaminázok csúcsértékének növekedése a normálérték felső határának 5-szörösénél nagyobb. Michael Nathanson szerint a tocilizumab szorosan összefüggésbe hozható a betegség kezelésére használt gyógyszerek és a kóros májvizsgálatok közötti kapcsolattal, ami arra készteti a tanulmányokat, hogy meghatározzák, hogy a kóros teszteket betegség vagy gyógyszer okozta májkárosodás okozta-e. a Yale Liver Center igazgatója és a tanulmány társszerzője [51] .
2020. július 29-én a Roche bejelentette, hogy a COVID-19-ben szenvedő betegek tüdőgyulladásának kezelésében alkalmazott tocilizumab randomizált, kettős vak vizsgálata a tocilizumabbal kezelt betegek kórházi kezelési idejének csökkenését mutatta ki. A tocilizumab-kezelés azonban nem érte el sem az elsődleges végpontot, azaz a COVID-19-hez társuló tüdőgyulladásban szenvedő betegek klinikai állapotának javítását, sem a legfontosabb másodlagos végpontot, a betegek mortalitásának csökkentését [52] [53] .
2020 októberében egy másik tanulmányt tettek közzé, amely arra a következtetésre jutott, hogy "a tocilizumab nem hatékony az intubáció vagy a halál megelőzésében a Covid-19-ben szenvedő, közepesen beteg kórházi betegeknél" [54] .
2020 novemberében sajtóértesülések szerint az Imperial College London, a National Center for Audit and Critical Care Research és az Utrechti Egyetem által közösen végzett REMAP-CAP tanulmány első eredményei ígéretes eredményeket mutattak a súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél. [23] [55] [56] .