A karnitin-palmitoiltranszferáz I , továbbá a karnitin-acil-transzferáz I , a karnitin-acil-CoA-transzferáz I vagy a palmitoil-CoA-transzferáz I ( Carnitine palmitoyl-transferase I , röv. CPT1 ) egy mitokondriális enzim, a karnitin-O- palmito1EC2 -transzferáz ( 3.1.1 ) egyik formája. Archivált 2016. május 5-én a Wayback Machine -nél ), az aciltranszferázok családjába tartozik [1] . Katalizálja az acilcsoport (-COR) átvitelét egy hosszú szénhidrogénláncú acil-CoA zsírsavmolekuláról a karnitin molekulára, acilkarnitin és szabad koenzim-A molekula képződésével . A reakció terméke gyakran palmitoilkarnitin (innen ered az enzim neve), azonban más zsírsavmaradékok (acilcsoportok – COR) is működhetnek szubsztrátként [2] [3] . A karnitin transzportrendszerének számos enzime közül az egyik . Az ezt az enzimet kódoló gén a 11. kromoszómán található - CPT1A Archiválva : 2016. szeptember 10., a Wayback Machine -nél .
Az enzimnek 3 izoformája van: CPT1A, CPT1B és CPT1C. A CPT1 a külső mitokondriális membránhoz kapcsolódik. Ennek az enzimnek az aktivitása csökkenthető a malonil-CoA-val (amely egy inhibitor), egy köztes metabolittal, amely részt vesz a zsírsav-bioszintézisben. A karnitin-palmitoil-transzferáz I fontos szerepet játszik különféle anyagcsere-rendellenességekben, például cukorbetegségben . A kristályszerkezet azonban még mindig ismeretlen, ennek következtében pontos hatásmechanizmusa ismeretlen marad.
A CPT1 egy integrált membránfehérje , amely a külső mitokondriális membránhoz kapcsolódik a peptidlánc transzmembrán régióin keresztül. Mind a terminális N-, mind a C-domén a membrán citoplazmatikus oldalán található [4] .
Az enzim mindhárom izoformája megtalálható az emlősök szöveteiben. A máj izoforma (CPT1A vagy CPTI-L) a vázizomsejtek és a barna zsírszövetsejtek kivételével az összes testsejt mitokondriumában lokalizálódik [5] [6] . Az izoforma (CPT1B vagy CPTI-M) a szívizomban, a vázizomsejtekben (miocitákban) és a barna zsírszövet sejtjeiben termelődő, erősen expresszált fehérje [4] [5] [6] . A harmadik izoformát, az agyi izoformát (CPT1C) 2002-ben izolálták, és túlnyomórészt az agyban és a herékben található . Erről a formáról keveset tudunk [7] [8] .
Az összes CPT1 izoforma pontos szerkezetét még nem határozták meg, bár in silico modelleket hoztak létre szorosan rokon CPT1 enzimek - acilkarnitin transzferázok, például karnitin-acetiltranszferáz (CRAT) alapján [9] .
A CPT1 és a CPT2, a CRAT és a karnitin-oktanoiltranszferáz (COT) közötti fontos szerkezeti különbség az, hogy a CPT1 egy további domént tartalmaz az N-terminálison, körülbelül 160 aminosavból . Azt találták, hogy ez a további N-terminális domén fontos a kulcsenzim inhibitor molekula, a malonil-CoA számára [10] .
Két különböző kötőhelyet javasoltak, amelyek a CPT1A-ban és a CPT1B-ben találhatók. Úgy tűnik, hogy az A hely vagy a CoA hely megköti a malonil-CoA-t és a palmitoil-CoA-t, valamint más koenzim-A-tartalmú molekulákat. Felmerült, hogy a malonil-CoA a CPT1A kompetitív inhibitoraként viselkedhet ezen a helyen. A másodikban, az O helyen , úgy gondolják, hogy a malonil-CoA sokkal erősebben kötődik, mint az A helyen . Az A helytől eltérően az O hely a malonil-CoA-hoz a malonát-dikarbonil-csoporton keresztül kötődik [11] . A malonil-CoA kötődése az enzimhez az A és O helyeken keresztül gátolja a CPT1A hatását azáltal, hogy megszünteti a karnitin enzim általi kötődését.
Az enzim kristályszerkezetére vonatkozó adatok hiánya miatt a CPT1 katalízis pontos mechanizmusa még nem ismert. Néhány különböző lehetséges mechanizmust feltételeztek a CPT1-re, amelyek mindegyike magában foglal egy hisztidin -maradékot , a His473 -at , amely kulcsfontosságú katalitikus helyként szolgál. Az egyik ilyen mechanizmus az alább bemutatott karnitin-acetil-transzferáz modellen alapul, amelyben a His473-maradék deprotonálja a karnitint, míg a szomszédos szerinmaradék stabilizálja az oxianion tetraéderes intermedierjét .
Egy másik mechanizmus azon a feltételezésen alapul, hogy létezik egy úgynevezett katalitikus triád, amely Cys-305 , His-473 és Asp-454
aminosavakból áll , és amelyek katalitikus aciltranszfert hajtanak végre [12] . Ez a katalitikus mechanizmus magában foglalja egy kovalens tioacil enzim intermedier képződését a Cys-305-tel.
A karnitin-palmitoil-transzferáz rendszer fontos lépés a hosszú szénláncú zsírsavak béta-oxidációjában . A hosszú szénláncú zsírsavak, mint például a palmitoil-CoA, a rövid- és közepes szénláncú zsírsavakkal ellentétben nem tudnak szabadon átdiffundálni a belső mitokondriális membránon (át nem eresztő), ehhez az átmenethez karnitin transzfer szállítja őket a mátrixba . [13] .
A karnitin-palmitoil-transzferáz I a rendszer első komponense és a karnitin transzportrendszer sebességkorlátozó kémiai reakciója , amely katalizálja az acilcsoport átvitelét a koenzim A -ból a karnitinbe, palmitoil-karnitin képződésével. Egy transzlokáz ( karnitin-acilkarnitin transzlokáz , CACT) segítségével a palmitoil-karnitin elősegített diffúzióval ( antiport ) a belső mitokondriális membránon keresztül jut a mátrixba.
Az acilcsoport-akceptorként működő karnitin szerepet játszhat az intracelluláris koenzim A pool: acil-CoA/CoA arány szabályozásában is [14] .
A CPT1-et a malonil-CoA gátolja, bár a gátlás pontos mechanizmusa ismeretlen. A CPT1 vázizom és szívizom izoforma (CPT1B) 30-100-szor érzékenyebb a malonil-CoA gátlására, mint az analóg CPT1A izoforma. Ez a gátlás jó célpont a CPT1 szabályozására irányuló jövőbeni kísérletekhez az anyagcserezavarok kezelésében [15] .
Az acetil-CoA karboxiláz (ACC), egy enzim, amely katalizálja a malonil-CoA képződését acetil-CoA-ból, fontos szerepet játszik a zsírsav- anyagcsere szabályozásában . A tudósok kimutatták, hogy az ACC2 knockout egerek zsír- és súlycsökkenést eredményeztek a vad típusú egerekhez képest. Ez a csökkent ACC-aktivitás eredménye, amely a malonil-CoA-koncentráció későbbi csökkenését okozza. A malonil-CoA ezen csökkent szintje viszont megakadályozza a CPT1 gátlását, ami a zsírsav-oxidáció marginális növekedését eredményezi [16] . Mivel a szív- és vázizomsejtek alacsony zsírsavszintetizáló képességgel rendelkeznek, az ACC kizárólag szabályozó enzimként tud működni ezekben a sejtekben.
Emberben csak a "CPT1A" hiányt (karnitin-palmitoiltranszferáz I hiányt) írtak le [17] . Ez egy ritka betegség, amelyet a hypoketonimiás hipoglikémia, görcsrohamok, hepatikus encephalopathia és újszülöttek hirtelen csecsemőhalálának magas kockázata jellemez [18] .
A CPT1 összefüggésben áll a 2- es típusú diabetes mellitusszal és az inzulinrezisztenciával is .
Az Európai Bizottság a Sclerosis Multiplex Kezelési és Kutatási Bizottságának (ECTRIMS) 2015-ös kongresszusán bemutatott új kutatás arra utal, hogy a CPT1 szerepet játszhat a sclerosis multiplex (MS) patológiájában is [19] . A kutatók azt találták, hogy a CPT1 gén mutációi bizonyos populációkban védelmet nyújtanak a szklerózis multiplex ellen. Ez a hipotézis az, hogy a lipidmetabolizmus fokozódása az idegsejtek demielinizációjához ( mielin pusztulásához ) vezethet, ezáltal lehetővé téve az idegsejtek elleni autoimmun támadást. John Dirk Nyland PhD és munkatársai a dán Aalborg Egyetemen olyan adatokat szolgáltattak, amelyek azt mutatják, hogy az SM állatmodelljeiben a CPT1-et az etomoxir nevű molekula blokkolja, ami nagy valószínűséggel enyhíti a betegség tüneteit [20] . A kutatók jelenleg egy beteg embereken végzett klinikai vizsgálat támogatását kérik.
A CPT1-ről ismert, hogy kölcsönhatásba lép számos fehérjével, beleértve az NDUF családba tartozókat , a PKC1 -et és az ENO1 -et [21] .
Az shRNS - könyvtár szűrésével kiütött CPT1A gátolja a HIV-1 replikációját tenyésztett Jurkat T-sejtekben [22] .