CCL2

A CCL2 (CC motif ligand 2) vagy az MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) egy citokin , amely a CC- kemokinek (β-kemokinek) csoportjába tartozik . Emlősökben a monocita kemotaxis legerősebb tényezője , szabályozza a sejtek vérképzőszervekből való kijutását, gyulladásos gócokba való eljutását .

A hMCP-1 aminosavszekvenciája [1] : QPDAINAPVT CC YNFTNRKISVQRLASYRRITSSK C PKEAVIFKTIVAKEI C ADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT (76 aminosav).

1989 - ben szerezték be először daganatos sejtvonalakból . [2] [3] A hMCP-1 atomtömege nem glikozilált formájában 8685 Da . [4] A rekombináns fehérje kvaterner szerkezete nagyon változatos lehet: a molekuláris kristályosodás változata szerint megkülönböztetünk P- és I-formákat . [5] Az MCP-1 prekurzor egy 23 aminosavból álló szignálfehérjét és a végső peptidet tartalmaz. A glikoziláció során a molekula tömege akár 15 kDa-ra is megnőhet , míg ligandumpotenciálja valamelyest csökken.

A sejtek széles köre lehet a CCL2 szintézis forrása : fibroblasztok , monociták és makrofágok , endoteliociták , leiomyociták , kardiohabdomiociták , vese kérgi epiteliális sejtjei , Caco-2 sejtek , keratinociták , HEP-2 sejtek epithelialis mesangelio sejtek . , oszteoblasztok , máj zsírsejtek , chondrocyták , melanociták , luteális sejtek , mezoteliociták , csontvelői stromasejtek , asztrociták , egyéb tumorvonalak sejtjei (gliómák, hisztiocitómák, asztrocitómák stb.). [6] [7] [8]

Receptor interakciók

A megfelelő receptort , a CCR2 fehérjét hét helikális domén képviseli , amelyek egy heterotrimer G-proteinben elhelyezkedő transzmembránhoz (GPCR-csoport) kapcsolódnak. [9]

A kemotaxis elindításához a G-protein α-alegységének kötelező aktiválása után fel kell szabadítani a G-protein dimerhez kötött β- és γ-alegységeit, amit a foszfoinozitid-specifikus foszfolipáz C közvetlen aktiválása követ. PLC). A PLC inozitol-1,4,5-trifoszfátot szintetizál, és agonista függő növekedést okoz a kalciumionok koncentrációjában a sejtben (csak a CCR2B). [10] [11]

Szerkezeti és funkcionális vizsgálatok kimutatták, hogy a peptid N-terminálisa kölcsönhatásba lép a receptorral. [12] [13] [14] [15] [16] A 13-35. fragmens is részt vesz a receptorral való kölcsönhatásban. [17]

A kemokin receptorok által közvetített jelek rövidek és átmenetiek. A receptor termináció több G-protein C-terminális pontjának foszforilálásával , homológ és heterológ deszenzitizációval, majd ezt követő internalizációval valósul meg . A ligandum-receptor komplex internalizációját a lizoszómális enzimek fokozatos lebomlása követi .

A ligandumok és receptorok közötti kölcsönhatás rendszere nagyon redundáns. A CCR2 -n kívül három, a CCL2-re reagálni képes receptor szokatlan aktivitását azonosították: D6 (Decoy 6 non-signaling receptor, CCBP2/CCR9), DARC (Duffy antigén receptor) és US28 (HCMV protein receptor). [tizennyolc]

A CCR2 receptor aktiválásának eredménye lehet gyulladást előidéző ​​(antigénprezentáló és T-sejtek által közvetített) vagy gyulladásgátló (szabályozó T-sejtek által közvetített). A leggyakrabban tanulmányozott monociták csontvelőből a gyulladásos gócokba történő felvételének és transzportjának folyamata a CCL2 kemotaxis hatására. A sejtforgalom mindig a növekvő kemokinkoncentráció gradiense mentén irányul.

Genetika

A hCCL2-t kódoló gén a 17. kromoszómán található (17q11.2-q21.1). Emberben a CCR2 és CCL2 gének számos polimorfizmusát leírták, de az egészség és a betegségek élettani folyamataira gyakorolt ​​hatásuk értékelése ellentmondásos. [19] [20] [21] [22]

Klinikai jelentősége

A CCL2 széles körben részt vesz a szervezetben zajló normofiziológiai (fogkitörés , nocicepció , angiogenezis stb .) és patofiziológiai folyamatokban, részt vesz a pikkelysömör , a rheumatoid arthritis és az atherosclerosis [23] [24] , a központi idegrendszeri elváltozások [25] [26] kialakulásában. [27] , tumorigenezis [28] [29] , inzulinrezisztencia [30] , nephropathia [31] , bronchiális asztma [32] , AIDS [33] [34] , tuberkulózis [35] , ischaemiás szívbetegség [36] , máj fibrózis [37] , a patológia számos más típusa.

Léteznek tesztrendszerek a CCL2 ( ELISA ) kimutatására. A vérszérum koncentrációja normális - 228-475 pg / ml.

Linkek

• CCL2 kemokin (CC motívum) ligandum 2 , NCBI.

Jegyzetek

1. ↑ Humán Monocyte Chemoattractant Protein 1, humán CCL2
2. ↑ Yoshimura T. , Yuhki N. , Moore SK , Appella E. , Lerman MI , Leonard EJ Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Teljes hosszúságú cDNS klónozás, expresszió mitogén által stimulált vér mononukleáris leukocitákban és szekvencia hasonlóság az egér kompetencia génhez, a JE.  (angol)  // FEBS betűk. - 1989. - 1. évf. 244. sz. 2 . - P. 487-493. — PMID 2465924 .
3. ↑ Matsushima K. , Oppenheim JJ Interleukin 8 és MCAF: IL 1 és TNF által indukálható új gyulladásos citokinek.  (angol)  // Citokin. - 1989. - 1. évf. 1, sz. 1 . - P. 2-13. — PMID 2491503 .
4. ↑ Van Coillie E. , Van Damme J. , Opdenakker G. A CC kemokinek MCP/eotaxin alcsaládja.  (angol)  // Citokinek és növekedési faktorok áttekintése. - 1999. - 1. évf. 10, sz. 1 . - P. 61-86. — PMID 10379912 .
5. ↑ Lubkowski J. , Bujacz G. , Boqué L. , Domaille PJ , Handel TM , Wlodawer A. Az MCP-1 szerkezete két kristályformában ritka példája a változó kvaterner kölcsönhatásoknak.  (angol)  // Természet szerkezetbiológia. - 1997. - 1. évf. 4, sz. 1 . - P. 64-69. — PMID 8989326 .
6. ↑ Cushing SD , Berlinr JA , Valente AJ , Territo MC , Navab M. , Parhami F. , Gerrity R. , Schwartz CJ , Fogelman AM A minimálisan módosított alacsony sűrűségű lipoprotein monocita kemotaktikus fehérje 1-et indukál humán endothel sejtekben .  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1990. - 1. évf. 87. sz. 13 . - P. 5134-5138. — PMID 1695010 .
7. ↑ Brown Z. , Strieter RM , Neild GH , Thompson RC , Kunkel SL , Westwick J. Az IL-1 receptor antagonista gátolja a monocita kemotaktikus peptid 1 generálását humán mezangiális sejtek által.  (angol)  // Vese nemzetközi. - 1992. - 1. évf. 42. sz. 1 . - P. 95-101. — PMID 1386129 .
8. ↑ Barna BP , Pettay J. , Barnett GH , Zhou P. , Iwasaki K. , Estes ML A monociták kemoattraktáns protein-1 expressziójának szabályozása felnőtt humán nem neoplasztikus asztrocitákban érzékeny a tumor nekrózis faktorra (TNF) vagy az 55 elleni antitestre -kDa TNF receptor.  (angol)  // Journal of Neuroimmunology. - 1994. - 1. évf. 50, sz. 1 . - P. 101-107. — PMID 8300851 .
9. ↑ Thelen M. , Baggiolini M. Funkcionálisan releváns a kemokin receptorok dimerizációja?  (angol)  // Science's STKE : jelátviteli tudáskörnyezet. - 2001. - 20. évf. 2001, sz. 104 . - P. 34. - doi : 10.1126/stke.2001.104.pe34 . — PMID 11604547 .
10. ↑ Sanders SK , Crean SM , Boxer PA , Kellner D. , LaRosa GJ , Hunt SW 3rd. A monocita kemotaktikus protein-1 receptor A és a monocita kemotaktikus protein-1 receptor B közötti funkcionális különbségek Jurkat T-sejtben expresszálódnak.  (angol)  // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2000. - Vol. 165. sz. 9 . - P. 4877-4883. — PMID 11046012 .
11. ↑ Cho ML , Yoon BY , Ju JH , Jung YO , Jhun JY , Park MK , Park SH , Cho CS , Kim HY Az MCP-1 receptor izoformájának, a CCR2A-nak az expresszióját növeli az MCP-1, a CD40 ligandum és a TGF -béta RA-ban szenvedő betegek fibroblasztszerű szinoviocitáiban.  (angol)  // Kísérleti és molekuláris gyógyászat. - 2007. - Vol. 39. sz. 4 . - P. 499-507. - doi : 10.1038/emm.2007.55 . — PMID 17934338 .
12. ↑ Clark-Lewis I. , Schumacher C. , Baggiolini M. , Moser B. Az interleukin-8 szerkezet-aktivitás összefüggései kémiailag szintetizált analógok segítségével meghatározva. Az NH2-terminális aminosavak kritikus szerepe és bizonyítékok a neutrofil kemotaxis, az exocitózis és a receptorkötő aktivitások szétkapcsolására.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1991. - 1. évf. 266. sz. 34 . - P. 23128-23134. — PMID 1744111 .
13. ↑ Gong JH , Clark-Lewis I. A monocita kemoattraktáns protein 1 antagonistái, amelyeket funkcionálisan kritikus NH2-terminális aminosavak módosításával azonosítottak.  (angol)  // The Journal of experimental medicine. - 1995. - 1. évf. 181. sz. 2 . - P. 631-640. — PMID 7836918 .
14. ↑ Steitz SA , Hasegawa K. , Chiang SL , Cobb RR , Castro MA , Lobl TJ , Yamada M. , Lazarides E. , Cardarelli PM MCP-1 funkcionális domének feltérképezése peptidanalízissel és helyspecifikus mutagenezissel.  (angol)  // FEBS betűk. - 1998. - Vol. 430, sz. 3 . - P. 158-164. — PMID 9688530 .
15. ↑ Jarnagin K. , Grunberger D. , Mulkins M. , Wong B. , Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Diehl F. , Freedman R. , McCarley D. , Polsky I. , Ping -Tsou A. , Kosaka A. , Handel TM A monocita kemotaktikus fehérje 1 felületi maradékainak azonosítása, amelyek befolyásolják a CCR2 receptoron keresztüli jelátvitelt.  (angol)  // Biokémia. - 1999. - 1. évf. 38. sz. 49 . - P. 16167-16177. — PMID 10587439 .
16. ↑ Sheikine Y. , Hansson GK Kemokinek és érelmeszesedés.  (angol)  // Annals of Medicine. - 2004. - 20. évf. 36. sz. 2 . - P. 98-118. — PMID 15119830 .
17. ↑ Hemmerich S. , Paavola C. , Bloom A. , Bhakta S. , Freedman R. , Grunberger D. , Krstenansky J. , Lee S. , McCarley D. , Mulkins M. , Wong B. , Pease J. , Mizoue L. , Mirzadegan T. , Polsky I. , Thompson K. , Handel TM , Jarnagin K. Az MCP-1 receptorral, a CCR2-vel érintkező maradékok azonosítása a monocita kemotaktikus protein-1-ben.  (angol)  // Biokémia. - 1999. - 1. évf. 38. sz. 40 . - P. 13013-13025. — PMID 10529171 .
18. ↑ Gong X. , Gong W. , Kuhns DB , Ben-Baruch A. , Howard OM , Wang JM A Monocyte kemotaktikus protein-2 (MCP-2) a CCR1-et és a CCR2B-t használja funkcionális receptoraként.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. - 1. évf. 272. sz. 18 . - P. 11682-11685. — PMID 9115216 .
19. ↑ Mühlbauer M. , Bosserhoff AK , Hartmann A. , Thasler WE , Weiss TS , Herfarth H. , Lock G. , Schölmerich J. , Hellerbrand C. Egy új MCP-1 génpolimorfizmus társul a hepatic MCP-1 expressziójával és súlyosságával HCV-vel összefüggő májbetegség esetén.  (angol)  // Gasztroenterológia. - 2003. - 20. évf. 125. sz. 4 . - P. 1085-1093. — PMID 14517792 .
20. ↑ Hellier S. , Frodsham AJ , Hennig BJ , Klenerman P. , Knapp S. , Ramaley P. , Satsangi J. , Wright M. , Zhang L. , Thomas HC , Thursz M. , Hill AV Association of the genetic variánsok kemokin receptor CCR5 és ligandumai, a RANTES és az MCP-2, a HCV fertőzés kimenetelével.  (angol)  // Hepatológia (Baltimore, Md.). - 2003. - 20. évf. 38. sz. 6 . - P. 1468-1476. - doi : 10.1016/j.hep.2003.09.027 . — PMID 14647058 .
21. ↑ Glas J. , Török HP , Tonenchi L. , Schiemann U. , Folwaczny C. Az MCP-1 gén -2518 promotor polimorfizmusa nem társul májcirrózissal krónikus hepatitis C vírus fertőzésben.  (angol)  // Gasztroenterológia. - 2004. - 20. évf. 126. sz. 7 . - P. 1930-1931. — PMID 15188212 .
22. ↑ Bonkovsky HL , Salek J. Nincs szerepe a -2518-as promóternek a monocita kemotaktikus protein-1 polimorfizmusában krónikus hepatitis C-ben.  //  Gastroenterológia. - 2005. - 20. évf. 129. sz. 4 . - P. 1361-1362. - doi : 10.1053/j.gastro.2005.08.047 . — PMID 16230097 .
23. ↑ Rantapää-Dahlqvist S. , Boman K. , Tarkowski A. , Hallmans G. A monocita kemoattraktáns protein-1 expressziójának fokozott szabályozása anti-citrullin antitestben és immunglobulin M rheumatoid faktor pozitív alanyokban megelőzi a gyulladásos válasz megjelenését és a nyilvánvaló rheumatoid arthritis kialakulását .  (angol)  // A reumás betegségek évkönyvei. - 2007. - Vol. 66. sz. 1 . - P. 121-123. - doi : 10.1136/ard.2006.057331 . — PMID 16740681 .
24. ↑ Xia M. , Sui Z. A CCR2 antagonisták legújabb fejlesztései.  (angol)  // Szakértői vélemény a terápiás szabadalmakról. - 2009. - 1. évf. 19, sz. 3 . - P. 295-303. - doi : 10.1517/13543770902755129 . — PMID 19441905 .
25. ↑ Foresti ML , Arisi GM , Katki K. , Montañez A. , Sanchez RM , Shapiro LA Chemokine CCL2 és receptora CCR2 megnövekedett a hippocampusban pilokarpin által kiváltott status epilepticust követően.  (angol)  // Journal of neuroinflammation. - 2009. - 1. évf. 6. - P. 40. - doi : 10.1186/1742-2094-6-40 . — PMID 20034406 .
26. ↑ Fabene PF , Bramanti P. , Constantin G. A kemokinek növekvő szerepe epilepsziában.  (angol)  // Journal of Neuroimmunology. - 2010. - 20. évf. 224. sz. 1-2 . - P. 22-27. - doi : 10.1016/j.jneuroim.2010.05.016 . — PMID 20542576 .
27. ↑ Ransohoff RM , Cardona AE A központi idegrendszeri parenchyma mieloid sejtjei.  (angol)  // Természet. - 2010. - 20. évf. 468. sz. 7321 . - P. 253-262. - doi : 10.1038/nature09615 . — PMID 21068834 .
28. ↑ Wang L. , Zheng W. , Zhang S. , Chen X. , Hornung D. A monocita kemotaktikus protein-1 expressziója humán endometrium rákos sejtekben és a tamoxifennel vagy buserelinnal végzett kezelés hatása.  (angol)  // The Journal of international medical research. - 2006. - Vol. 34, sz. 3 . - 284-290. — PMID 16866022 .
29. ↑ Keeley EC , Mehrad B. , Strieter RM A kemokinek a neovaszkularizáció mediátoraiként.  (angol)  // Arterioszklerózis, trombózis és érbiológia. - 2008. - Vol. 28, sz. 11 . - P. 1928-1936. - doi : 10.1161/ATVBAHA.108.162925 . — PMID 18757292 .
30. ↑ Kamei N. , Tobe K. , Suzuki R. , Ohsugi M. , Watanabe T. , Kubota N. , Ohtsuka-Kowatari N. , Kumagai K. , Sakamoto K. , Kobayashi M. , Yamauchi T. , Ueki K. , Oishi Y. , Nishimura S. , Manabe I. , Hashimoto H. , Ohnishi Y. , Ogata H. , Tokuyama K. , Tsunoda M. , Ide T. , Murakami K. , Nagai R. , Kadowaki T. Overexpression of A monocita kemoattraktáns protein-1 a zsírszövetekben makrofágok toborzását és inzulinrezisztenciát okoz.  (angol)  // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281. sz. 36 . - P. 26602-26614. - doi : 10.1074/jbc.M601284200 . — PMID 16809344 .
31. ↑ Granata F. , Frattini A. , Loffredo S. , Del Prete A. , Sozzani S. , Marone G. , Triggiani M. A szekréciós foszfolipáz A2 által kiváltott citokin- és kemokintermeléssel kapcsolatos jelzési események humán tüdőmakrofágokban.  (angol)  // Európai immunológiai folyóirat. - 2006. - Vol. 36. sz. 7 . - P. 1938-1950. - doi : 10.1002/eji.200535567 . — PMID 16761312 .
32. ↑ Ip WK , Wong CK , Lam CW Az interleukin (IL)-4 és IL-13 fokozza a monocita kemoattraktáns protein-1 expresszióját humán hörgőhámsejtekben: p38 mitogén által aktivált protein kináz, extracelluláris szignál által szabályozott kináz részvétele 1/ 2 és Janus kináz-2, de nem c-Jun NH2-terminális kináz 1/2 jelátviteli útvonalak.  (angol)  // Klinikai és kísérleti immunológia. - 2006. - Vol. 145. sz. 1 . - P. 162-172. - doi : 10.1111/j.1365-2249.2006.03085.x . — PMID 16792687 .
33. ↑ Flora G. , Pu H. , Lee YW , Ravikumar R. , Nath A. , Hennig B. , Toborek M. Az etanol és a HIV-1 Tat protein proinflammatorikus szinergizmusa az agyszövetben.  (angol)  // Kísérleti neurológia. - 2005. - 20. évf. 191. sz. 1 . - P. 2-12. - doi : 10.1016/j.expneurol.2004.06.007 . — PMID 15589507 .
34. ↑ Ragin AB , Wu Y. , Storey P. , Cohen BA , Edelman RR , Epstein LG Monocyte kemoattraktáns protein-1 korrelál a szubkortikális agysérüléssel HIV-fertőzésben.  (angol)  // Neurológia. - 2006. - Vol. 66. sz. 8 . - P. 1255-1257. - doi : 10.1212/01.wnl.0000208433.34723.65 . — PMID 16636247 .
35. ↑ Flores-Villanueva PO , Ruiz-Morales JA , Song CH , Flores LM , Jo EK , Montaño M. , Barnes PF , Selman M. , Granados J. A funkcionális promoter polimorfizmus a monocita kemoattraktáns protein-1-ben a fokozott érzékenységgel társul tüdő tuberkulózis.  (angol)  // The Journal of experimental medicine. - 2005. - 20. évf. 202, sz. 12 . - P. 1649-1658. - doi : 10.1084/jem.20050126 . — PMID 16352737 .
36. ↑ Shimokawa H. A koszorúér-görcs sejtes és molekuláris mechanizmusai: állatmodellek tanulságai.  (angol)  // Japán forgalmú folyóirat. - 2000. - Vol. 64. sz. 1 . - P. 1-12. — PMID 10651199 .
37. ↑ Marra F. Kemokinek májgyulladásban és fibrózisban.  (angol)  // A biotudomány határai: folyóirat és virtuális könyvtár. - 2002. - 20. évf. 7. - P. 1899-1914. — PMID 12161342 .