Eikozanoidok

Az eikozanoidok 20 szénatomos, többszörösen telítetlen zsírsavak  oxidált származékai (innen ered a nevük "eicosa", ami az ógörögül "húszat" jelent), - dihomo-γ-linolén (eikozatrién, C20:3), arachidon (eikozatetraén, C20: 4), timnodon (eikozapentaén, C20:5). A többszörösen telítetlen zsírsavak étrendi forrásai a növényi olajok, a halolajok és az omega-3 zsírsavkészítmények . Az eikozanoidok számos folyamatban vesznek részt, például izomnövekedésben, irritációban és az injektált toxinokra és kórokozókra adott immunválaszokban. Egyes eikozanoidok neurotranszmitterek és hormonok.

Osztályozás

Az összes eikozanoid sorozatokba van osztva az eredeti többszörösen telítetlen zsírsavak (karbonsavak) függvényében. A legaktívabb prekurzor az arachidonsav (20:4) , amely a plazmamembránok nem élelmiszer-foszfolipideinek része , mivel tartalma az emberi test foszfolipideinek összetételében sokkal magasabb, mint a többi. Szabad formában a sejtek nagyon keveset tartalmaznak belőle. Kiszabadul a membrán foszfolipid kettős rétegéből a foszfolipáz A2 (PLA2) (3.1.1.4) hatására a sejtmembránokon bizonyos ingerekre adott válaszként. Kisebb mennyiségben dihomo-γ-linolént (20:3) és timnodont (20:5) használnak az eikozanoidok szintézisére . Tehát ezen savak átalakulásának termékei az átalakulások után megmaradt kettős kötések számának megfelelő indexet kapnak, és a betűrövidítés végén vannak feltüntetve. Ugyanazokon az átalakulási utakon mennek keresztül. Az eikozanoidoknak több családja létezik, mind gyulladásos, mind gyulladáscsökkentő.

• A prosztanoidok az eikozanoidok egy csoportja, amelyet az arachidonsav közös köztes metabolitjai - PGG2 és PGH2 - egyesítenek:
  • Prosztaglandinok (PG) - a simaizmok összehúzódását vagy ellazulását okozzák, befolyásolják a vérnyomást, a szívizom aktivitását, az endokrin rendszert, a hörgők, a belek, a méh állapotát. Felelősek a szervezet gyulladásos vagy allergiás reakcióiért, befolyásolják az ionok szállítását bizonyos membránokon, szabályozzák a vesék víz- és nátriumkiválasztását, valamint szabályozzák az idegimpulzusok átvitelét a szinapszison keresztül. Nem képződnek egyetlen belső elválasztású mirigyben sem, hanem különféle szövetek sejtjei szintetizálják őket. Ugyanazon prosztaglandin fiziológiai hatása a különböző szövetekben eltérő lehet. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitjait - PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 és ezek egyes származékai: 15-keto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-deoxi-1-4- PGJ2.
  • A prosztaciklinek vagy prosztaglandin I (PGI) - egy erős faktor, amely megakadályozza a vérlemezke-aggregációt, és a thromboxin A2 biológiai antagonistájaként képződik az endocardium és az erek endothel sejtjeiben. Ez a hatás különösen fontos masszív szövetkárosodás esetén, amikor a COX2-asszociált prosztaciklin szintézis a lokális és szisztémás prokoaguláns eltolódások ellensúlyozásává válik. Hasonló helyzet figyelhető meg az ateroszklerotikus plakk kialakulása során, amikor a gyulladásos ingerek által kiváltott PGI2 szintézise védő funkciót tölt be, megakadályozva a trombózis kialakulását. A prosztaciklin hatását az IP-receptor közvetíti, amely széles körben jelen van a vérlemezkéken, a simaizomsejteken és az endotéliumon. A PGI2 a trombózisra kifejtett hatása mellett értágulatot és fokozott érpermeabilitást okoz, aminek nagy jelentősége van a gyulladásos ödéma kialakulásában. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitját - PGI2 és származéka, a 6-keto-PGF1α.
  • A tromboxánok (TX) – a vérlemezkékben termelődő prosztanoidok speciális fajtája – befolyásolják a véralvadást. A tromboxán A2 (TXA2) a gyulladásos folyamatok egyik legjelentősebb résztvevője. A szöveti tromboplasztin aktiválódásából eredő lokális trombózist vérlemezke-aggregáció és a TXA2 fokozott szintézise kíséri, ami vonzza és aktiválja az új vérlemezkéket. A túlzott vérlemezke-aggregáció a vérnyomás emelkedéséhez, vérrögképződéshez és az erek elzáródásához vezet. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitjait - TXA2, TXB2.
• Leukotriének (LT) - élettani hatásukat egyes szervek simaizomzatának erős összehúzódásában fejezik ki, ami üregük beszűküléséhez vezet, például bizonyos helyzetekben az erek beszűküléséhez vagy allergiás reakciók kialakulásának résztvevőjeként. bronchospasmus „provokátorai” bronchiális asztmában, nyálkakiválasztást okoznak. A leukotriének erős kemoattraktánsként is működnek, vonzzák és aktiválják a monocitákat, neutrofileket és eozinofileket a gyulladásos területre. A leukotriének aktív formája glutationnal vagy ciszteinnel alkotott vegyületei (kénen keresztül). Az egymásra épülő LTC4, LTD4 és LTE4 vezető szerepet töltenek be az allergiás reakciókban; Az endothel és simaizomsejtek felszínén lévő megfelelő receptorokkal (cysLT1 és cysLT2) kölcsönhatásba lépve növelik az érpermeabilitást, a plazmakiválasztást és a simaizom görcsöt, ami, mint már említettük, különösen fontos az asztmás roham kialakulásához. Hatásuk közel áll a hisztamin és a bradikinin hatásához, azonban a leukotriének koncentrációja, amely az allergiás reakció tipikus megnyilvánulásának kialakulásához szükséges, több százszor kisebb. Az LTB4 kémiai szerkezete kissé eltérő (hiányzik belőle a glutation peptid), és különleges szerepet játszik a gyulladásos kaszkád kialakításában. Ez a leukotrién, amelyre számos receptort izoláltak (belső BLT1, BLT2 és PPARα), vonzza és aktiválja a neutrofileket, monocitákat és limfocitákat, elősegítve a citokinek és antitestek szintézisét. Hasonló hatást fejt ki a biokémiai "rokon" LTB5, amely az eikozapentoénsav származéka. Antiallergén és tágítja a hörgőket. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitjait - 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.
• Eoxinok (EX) – Az eikozanoidok ezen osztálya szerkezetében és funkciójában nagyon hasonló a leukotriénekhez. Hízósejtekben, bazofilekben és eozinofilekben szintetizálódnak az arachidonsavból. Az eoxinok biológiai hatásai összefüggenek az allergia kialakulásával: fokozzák az erek permeabilitását és a plazmakiválasztást, ami helyi szöveti ödéma megjelenéséhez vezet. Ezenkívül az eoxinok fontos szerepet játszanak számos rosszindulatú daganat kialakulásában, különösen a Hodgkin-limfóma, a vastagbél adenokarcinóma és a prosztatarák sejtjei aktívan szintetizálják őket. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitjait - 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.
• A hepoxilinek (Hx) az eikozanoidok másik családja, amelyek erős gyulladásos mediátorok. Képződésük arachidonsavból a leukotriénekhez és eoxinekhez hasonló módon megy végbe. Aktívan részt vesznek a gyulladásos reakció kialakulásában, kiváltják a neutrofilek migrációját, növelik a kapillárisok permeabilitását és elősegítik a plazma váladékozást. Különösen ismert a HxA3 és a HxB3 jelentős szerepe a pikkelysömör bőrgyulladásának kialakulásában. A hepoxilinek fontos biológiai hatása a hiperalgézia és az allodynia kialakulására, amelyet a nociceptorok - TRPV1 és TRPA1 - kationcsatornáival való kölcsönhatás közvetít. Emellett csökkenthetik a szisztémás artériás nyomást, a TXA2 receptorok blokkolásával thrombocyta-aggregációt gátló hatást fejtenek ki, fokozzák a ROS képződését és elősegítik az endogén inzulin termelődését. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitjait - 12-HPETE, HxA3, HxB3.
• Az epoxieikozatriénsavak (EET) rövid életű szöveti hormonok, amelyek számos fontos testi funkciót szabályoznak. Értágító (arteriolák szintjén) és deaggregációs hatásuk van, javítják a mikrokeringést és elősegítik a szövetek helyreállítását ischaemiás károsodás után (különösen szívinfarktus és ischaemiás stroke után). Az EET csökkenti a szisztémás artériás nyomást és fokozza a diurézist a nátrium és a víz tubuláris reabszorpciójának gátlása miatt a vesékben, elősegíti a sejtburjánzást, endokrin hatást fejt ki (különösen csökkenti az inzulin, glukagon és szomatosztatin felszabadulását) stb. A PPARα és PPARγ receptorok, ezek az anyagok egyértelmű gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki. Az EET-k elnyomják az endothel adhéziós molekulák, például a VCAM1, ICAM1 és E-szelektin expresszióját, csökkentik a COX2 aktivitást és a PGE2 szintézist, zavarják a monocita kemotaxist, és lelassítják a vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitjait: 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.
• Lipoxinok (Lx) - a speciális anyagok egy speciális osztályába tartoznak, amelyek indukálják a gyulladásos válasz megszűnését. Sok más eikozanoidhoz hasonlóan arachidonsavból képződnek. Lényegében a lipoxinok a leukotriének család sarjai. Tehát a vérlemezkékben úgy jelenhetnek meg, hogy az összes leukotrién instabil prekurzorát - LTA4-et - a LOX12 enzim segítségével átalakítják. Jelenleg az Lx család két tagja, az LxA4 és az LxB4 jól tanulmányozott, amelyek biológiai hatásai egy speciális ALX receptoron keresztül valósulnak meg. Elnyomják a gyulladásos választ. Hatásuk a kemotaxis lelassulásához, valamint a makrofágok és neutrofilek gyulladásos területre történő migrációjához, a ROS szintézis blokkolásához és a gyulladásos jelátviteli útvonalak megszakításához, különösen az NF-κB aktiválásához vezet. Ez a gyulladásos citokinek, például az IFNγ, IL1 és IL6 szintézisének csökkenését okozza. Az Lx közvetlen LT antagonistaként hatnak azáltal, hogy blokkolják a CysLT1 receptorukat. Aktívan részt vesznek az M2 munkájában, amely fagocitálja a gyulladásos válasz „hulladék” sejtjeit, serkentve azok apoptózisát. Ismert az Lx "mesterséges" változata - az epilipoxinok (epi-Lx), amelyek az aszpirin szedésének hátterében jelennek meg. Ez a gyógyszer irreverzibilisen megköti a COX2-t, és a kapott komplex megváltozott enzimatikus lipoxigenáz aktivitást mutathat, az arachidonsavat epi-LxA4-vé alakítva. Ezt az aszpirin által kiváltott lipoxinnak (ATL) is emlegetett anyagot kifejezett gyulladáscsökkentő hatás jellemzi. Az epi-Lx szintézisét az aszpirin terápiás hatásának egyik fontos mechanizmusának tekintik. Tartalmazza az arachidonsav következő metabolitjait - LxA4, LxB4 és származékaik 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.

Egyéb cervonsavból (dokozahexaénsav, 22:6) szintetizált eikozanoidok. Helyesebb dokozanoidoknak nevezni őket, mivel a szénatomok száma 22, de a „nem klasszikus” eikozanoidok elnevezés meghonosodott a szakirodalomban.

• Rezolvinok (Rv) - különféle biológiai hatások jellemzik, amelyek célja a gyulladásos válaszsejtek agressziójának megállítása és a gyulladásos reakció előrehaladása: megakadályozzák a kemotaxist, valamint a makrofágok és neutrofilek migrációját a gyulladás területére; blokkolják az intracelluláris jelátviteli útvonalakat (különösen az NF-κB aktiválásával kapcsolatosakat), valamint a gyulladásos citokinek (TNFα, IL1 és 6, IFNγ) és kemokinek (CXСL2, 5, 8) szintézisének folytatását, elősegítik a gyulladásgátló citokinek (IL10); blokkolja a PG és LT gyulladásos hatásait; elősegítik az „elhasznált” neutrofilek, eozinofilek, bazofilek és limfociták apoptózisát; serkentik a makrofágok differenciálódását az "alternatív" útvonal mentén (M2-ben); serkentik az apoptotikus "gyulladásos válasz" sejtek fagocitózisát (efferocitózis); a hiperalgézia és az allodynia kialakulásának megakadályozása a neuronális TRPV1-4 receptorok stabilizálásával; serkentik a zsírsejtek "nem gyulladásos" fagocitózisát a zsírszövethez kapcsolódó makrofágok által. A természetes Rv mellett ezeknek a vegyületeknek egy speciális alpopulációja is létezik, amelyeket gyulladáscsökkentő terápia indukál. Az alacsony dózisú aszpirin és sztatinok (különösen az atorvasztatin) kezelés hátterében jelennek meg. Ezeket a vegyületeket AT-PBD-nek és AT-PBE-nek (Aspirin-Triggered Resolvin) nevezik. Biológiai hatásuk hasonló a hagyományos Rv-éhez. Tartalmazza a cervonsav következő metabolitjait - RvD1-6, RvT1-4
• Proteineket (Pt) számos sejt szintetizál, különösen neuronokban, agysejtekben, T-helperekben, retina epitéliumban, aktivált neutrofilekben stb. Ez az anyag gyulladásgátló és neuroprotektív potenciállal rendelkezik, amely az intracelluláris jelátviteli útvonalak (NF) blokkolásával valósul meg. -κB), a COX2 expresszió csökkentése és a prosztaglandin szintézis elnyomása. A PtD1 részt vesz a B-sejtes lymphoma 2 (BCL2) családba tartozó fehérjék szintézisének szabályozásában, amelyek a mitokondriumok felszínén helyezkednek el, és erős anti-apoptotikus hatást fejtenek ki, különösen a kaszpáz enzimek gátlásával kapcsolatban. . Bizonyíték van arra, hogy a PtD1 szintézis csökkenése fontos szerepet játszhat a neurodegeneratív betegségek, például az Alzheimer-kór, valamint a vírusfertőzések kialakulásában. Tartalmazza a cervonsav következő metabolitjait - PtD1, 22-hidroxi-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.
• Marezinek  - serkentik az M2 differenciálódását, az efferocitózist, a Treg-limfociták aktiválását, csökkentik a gyulladásos citokinek szintézisét és a hiperalgézia súlyosságát a TRPV1 neuronális csatornák stabilizálása miatt. Ide tartoznak a cervonsav következő metabolitjai - maresin 1 és maresin 2.

Nómenklatúra

Az eikozanoidok (eicosa-, görögül  húsz) a 20 tagú zsírsavak összes oxidált származékára vonatkozó általános kifejezés.

• Eikozapentaénsav  - ω-3 zsírsav 5 kettős kötéssel
• Arachidonsav  - ω-6 zsírsav 4 kettős kötéssel
• Dihomo-γ-linolsav  - ω-6 zsírsav 3 kettős kötéssel

Az eikozanoidok neve mindig négy karakterből áll. Két betű jelzi, hogy az anyag az eikozanoidok melyik csoportjába tartozik. Ezután jön az angol nyelv egyik betűje (a szerkezettől és a funkciótól függően). Ezután jön egy index, amely a molekulában lévő kettős kötések számát mutatja.

Példák:

• Három kettős kötést (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3) tartalmazó eikozapentaénsavból szintetizált prosztanoid
• Két kettős kötéssel (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2) rendelkező arachidonsavból szintetizált prosztanoid

A kiindulási zsírsavtól függően minden eikozanoid három csoportra osztható:

• Az első csoportot eikozotriénsav alkotja. Ez a sav ugyan nem található meg a növényi termékekben, de a sejtekben a linolsav (C18:3) megnyúlása során képződhet. Ebben a csoportban a kettős kötések számának megfelelően a prosztaglandinokat és a tromboxánokat 1-es indexszel, a leukotriéneket pedig 3-as indexszel rendelik: például PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
• A második csoportot arachidonsavból (C20:4) szintetizálják, ugyanezen szabály szerint ennek a csoportnak az eikozanoidjai 2-es vagy 4-es indexet kapnak: például PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
• Az eikozanoidok harmadik csoportját timnodonsavból (C20:5) állítják elő, a 3-as vagy 5-ös indexet a kettős kötések számának megfelelően rendelik hozzá: például PgE 3 , PgI 3 , TxA 3 , LtA 5 .

Az eikozanoidok csoportokra bontása klinikai jelentőséggel bír, mivel aktivitásuk közvetlenül függ a kettős kötések számától. Ezt különösen a prosztaciklinek és a tromboxánok példájában tanulmányozták és egyértelműen megnyilvánítják. A PgI 1 -től PgI 3 -ig terjedő prosztaciklinek sorozatban az antiaggregációs és értágító aktivitás nő, a Tx 1 - Tx 3 sorozatban a proaggregációs és érösszehúzó aktivitás csökken. Általánosságban elmondható, hogy a vér viszkozitása és az erek tónusa jelentősen csökken, ami fontos a magas vérnyomásban szenvedő betegek számára .

A többszörösen telítetlen zsírsavak élelmiszerekben való felhasználásának eredményeképpen nagyszámú kettős kötéssel rendelkező tromboxánok és prosztaciklinek képződnek, ami a vér reológiai tulajdonságait a viszkozitás csökkenésére, a trombózis csökkenésére tolja el, kitágítja az ereket és javítja a szövetek vérellátása. Az 5 kettős kötést tartalmazó leukotriének jelenléte aktiválja a leukocitákat és felgyorsítja a gyulladásos reakciók lefolyását, megakadályozva azok krónikussá válását. Érdekes módon a PgE 1 (vagyis csak egy kettős kötés van a molekulájában) megakadályozza a zsír lebomlását a zsírszövetben.

Irodalom

• Biokémia: Tankönyv orvosi egyetemeknek / szerk. E. S. Severina. — M.: GEOTAR-MED, 2003.
• Titov V. N. Az atherosclerosis patogenezise a XXI. századra (irodalmi áttekintés) // Klinikai. labor. diagnosztika. - 1998, 1. szám, p. 3-11.
• Titov VN Az ω-3 családba tartozó többszörösen telítetlen zsírsavak ateroszklerózis megelőzésében való alkalmazásának biológiai indoklása. - 1999, 3. szám, p. 34-40.
• Endakova E. A., Novgorodtseva T. P., Svetashev V. I. A vér zsírsavösszetételének módosítása szív- és érrendszeri betegségekben. - Vlagyivosztok: Dalnauka, 2002
• Karateev A. E., Aleinikova T. L. Eikozanoidok  és gyulladás (vélemények) // Modern Rheumatology No. 4'16 - 2016