A hipoxia által kiváltott tényezők

A hypoxia- indukálható faktorok , más néven HIF -ek (az angol  Hypoxia-inducible factor- ból rövidítve ) olyan transzkripciós faktorok csoportja , amelyek reagálnak a sejtek oxigéntartalmának csökkenésére vagy hipoxiára [1] [2] .

Szerkezet

A legtöbb, ha nem az összes aerob élő faj expresszálja az erősen konzervált HIF-1 transzkripciós komplexet, amely alfa- és béta-alegységekből álló heterodimer, amely utóbbi a konstitutívan expresszált AHR receptor nukleáris transzlokátor ( ARNT ) [3] [4] . A HIF-1 a hélix-hurok-hélix ( bHLH ) motívumon alapuló transzkripciós faktorok magcsaládjának PER-ARNT-SIM (PAS) alcsaládjába tartozik . Az alfa és a béta alegység szerkezetileg hasonló, és mindkettő a következő doméneket tartalmazza [5] [6] [7] :

Hypoxia által kiváltott faktor-1

A HIF-1α-pVHL-ElonginB-ElonginC komplex szerkezete. [nyolc]
Azonosítók
Szimbólum HIF-1
Pfam PF11413
Elérhető fehérjeszerkezetek
Pfam szerkezetek
EKT RCSB EKT ; PDBe ; EKTj
EKT-összeg 3D modell
HIF-1α C-terminális transzaktivációs régió

A HIF-1α szerkezete . [9]
Azonosítók
Szimbólum HIF-1a_CTAD
Pfam PF08778
InterPro IPR014887
SCOP 1l3e
SZUPERCSALÁD 1l3e
Elérhető fehérjeszerkezetek
Pfam szerkezetek
EKT RCSB EKT ; PDBe ; EKTj
EKT-összeg 3D modell

Családtagok

A táblázat felsorolja a humán HIF család tagjait:

cím gén fehérje
HIF-1α HIF1A Hypoxia indukálható 1-es faktor , alfa alegység
HIF-1β ARNT Nukleáris transzlokátor AHR
HIF-2α EPAS1 PAS1 domén endothel fehérje
HIF-2β ARNT2 Nukleáris transzlokátor 2 AHR receptor
HIF-3α HIF3A Hypoxia indukálható 3-as faktor , alfa alegység
HIF-3β ARNTL Nukleáris transzlokátor 3 AHR receptor

Elvégzett funkciók

A HIF jelátviteli kaszkád közvetíti a hipoxia hatásait, az alacsony oxigénkoncentráció állapotát, amely hatással van a sejtre. A hipoxia gyakran megakadályozza a sejtdifferenciálódást . A hipoxia azonban elősegíti az erek képződését, és elengedhetetlen az embriók és rosszindulatú daganatok érrendszerének kialakulásához . A sebek hipoxiája elősegíti a keratinociták migrációját és a hámjavulást is [10] .

Összességében a HIF-ek létfontosságúak a fejlődéshez. Emlősökben a HIF-1 gének deléciója perinatális halált okoz. Kimutatták, hogy a HIF-1 létfontosságú a porcsejtek túlélése szempontjából, mivel lehetővé teszi a sejtek számára, hogy alkalmazkodjanak a csontokban az endochondriális csontosodás alacsony oxigéntartalmú környezetéhez. A HIF központi szerepet játszik az emberi anyagcsere szabályozásában [11] .

Hatásmechanizmus

A HIF alfa-alegységeket a konzervált prolin-maradékokon hidroxilezik a HIF prolil-hidroxilázok, ami lehetővé teszi, hogy felismerjék és ubiquitinálják őket a VHL ubiquitin -E3 ligázzal, ami a proteaszómák általi gyors lebomlását jelzi [12] . Ez csak normoxikus körülmények között történik. Hipoxiás körülmények között a HIF prolil-hidroxiláz inhibitor gátolt, mert oxigént használ társszubsztrátként (koszubsztrátként) [13] .

A szukcinát-dehidrogenáz komplexben az SDHB vagy SDHD gének mutációi miatti elektrontranszfer gátlása szukcinát felhalmozódását okozhatja , ami gátolja a HIF-hidroxiláz proliferációt, ezáltal stabilizálja a HIF-1α-t. Ezt az állapotot pseudohypoxiának nevezik .

A hipoxiás körülmények által stabilizált HIF-1 számos olyan gént aktivál, amelyek elősegítik a túlélést alacsony oxigénkörülmények között. Ide tartoznak a glikolitikus enzimek, amelyek lehetővé teszik az ATP oxigén-független szintézisét, valamint a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF), amely elősegíti az angiogenezist. A HIF-1 a HIF-reszponzív elemekhez (HRE) kötődik az NCGTG szekvenciát tartalmazó promóterekben (ahol N jelentése A vagy G).

Kimutatták, hogy az izomkináz A antagonizáló fehérje (mAKAP) az ubiquitin E3 ligázt toborozza, befolyásolva a HIF-1 stabilitását és elhelyezkedését a nukleáris hatásterületén belül. A mAKAP kimerülése vagy a perinukleáris ( kardiomiocitákban ) régióba történő célzás megzavarása megváltoztatja a HIF-1 stabilitását és a hipoxiával összefüggő gének transzkripciós aktiválódását. Így az oxigénérzékeny jelátviteli komponensek "kompartmentalizálása" befolyásolhatja a hipoxiás választ [14] .

A HIF1 aktivitásának molekuláris szabályozó mechanizmusainak fejlett ismerete hipoxiás körülmények között éles ellentétben áll a HIF1 NF-κB által közvetített szabályozását normoxiás körülmények között befolyásoló mechanikai és funkcionális vonatkozásokról szóló információk hiányával. A HIF-1α stabilizálása azonban nem hipoxiás körülmények között is megtalálható egy egészen a közelmúltig ismeretlen mechanizmus révén. Az NF-κB (nukleáris κB faktor) kimutatták, hogy a HIF-1α expressziójának közvetlen modulátora normál oxigénnyomás jelenlétében. Az siRNS ( kis interferáló RNS ) vizsgálatok az NF-κB egyes tagjaira eltérő hatásokat tártak fel a HIF-1α mRNS szintjén , jelezve, hogy az NF-κB szabályozhatja az alap HIF-1α expressziót. Végül kimutatták, hogy ha TNF-α (tumor necrosis factor α) kezelés endogén NF-κB-t indukál, a HIF-1α szintje is megváltozik NF-κB-függő módon [15] . A HIF-1 és a HIF-2 eltérő élettani szerepet tölt be. A HIF-2 szabályozza az eritropoetin termelést felnőttkorban [16] .

Jegyzetek

  1. ↑ Smith TG, Robbins PA, Ratcliffe PJ A hipoxia-indukálható faktor emberi oldala  // British  Journal of Hematology : folyóirat. - 2008. - május ( 141. évf. , 3. sz.). - P. 325-334 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2008.07029.x . — PMID 18410568 .
  2. ↑ Wilkins SE, Abboud MI, Hancock RL, Schofield CJ Fehérje-fehérje kölcsönhatások célzása a HIF  rendszerben //  ChemMedChem : folyóirat. - 2016. - április ( 11. évf . 8. sz .). - P. 773-786 . - doi : 10.1002/cmdc.201600012 . — PMID 26997519 .
  3. ↑ Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL A hipoxiával indukálható 1. faktor egy bázis-hélix-hurok-hélix-PAS heterodimer, amelyet a celluláris O2 feszültség szabályoz  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat. - 1995. - június ( 92. évf. , 12. sz.). - P. 5510-5514 . - doi : 10.1073/pnas.92.12.5510 . — PMID 7539918 .
  4. ↑ Jiang BH, Rue E., Wang GL, Roe R., Semenza GL A hipoxiával kiváltott 1. faktor dimerizációja, DNS-kötése és transzaktivációs tulajdonságai  // The  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 1996. - július ( 271. évf . , 30. sz.). - P. 17771-17778 . doi : 10.1074 / jbc.271.30.17771 . — PMID 8663540 .
  5. ↑ Zhulin IB, Taylor BL, Dixon R. PAS domain S-boxes in Archaea, Baktériumok és oxigén- és redoxérzékelők  //  Trends in Biochemical Sciences : folyóirat. - Cell Press , 1997. - szeptember ( 22. kötet , 9. szám ). - P. 331-333 . - doi : 10.1016/S0968-0004(97)01110-9 . — PMID 9301332 .
  6. ↑ Ponting CP, Aravind L. PAS: a multifunctional domain család napvilágra kerül  // Current Biology  : Journal  . - Cell Press , 1997. - november ( 7. kötet , 11. szám ). - P.R674-7 . - doi : 10.1016/S0960-9822(06)00352-6 . — PMID 9382818 .
  7. ↑ Yang J., Zhang L., Erbel PJ, Gardner KH, Ding K., Garcia JA, Bruick RK Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor  // The  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 2005. - október ( 280. évf. , 43. sz.). - P. 36047-36054 . - doi : 10.1074/jbc.M501755200 . — PMID 16129688 .
  8. ↑ Min JH, Yang H., Ivan M., Gertler F., Kaelin WG, Pavletich NP Structure of an HIF-1alpha -pVHL complex: hydroxyproline discovering in signaling  //  Science : Journal. - 2002. - június ( 296. évf. , 5574. sz.). - P. 1886-1889 . - doi : 10.1126/tudomány.1073440 . — PMID 12004076 .
  9. ↑ Freedman SJ, Sun ZY, Poy F., Kung AL, Livingston DM, Wagner G., Eck MJ A CBP  / p300 hipoxia-indukálható 1-es alfa faktorral  történő felvételének strukturális alapja // Proceedings of the National Academy of Sciences of the Amerikai Egyesült Államok  : folyóirat. - 2002. - április ( 99. évf. , 8. sz.). - P. 5367-5372 . - doi : 10.1073/pnas.082117899 . — PMID 11959990 .
  10. ↑ Benizri E., Ginouvès A., Berra E. A hipoxia-jelző kaszkád varázsa  // Cellular and Molecular Life Sciences  : Journal  . - 2008. - április ( 65. évf . , 7-8. sz. ). - P. 1133-1149 . - doi : 10.1007/s00018-008-7472-0 . — PMID 18202826 .
  11. ↑ Formenti F., Constantin-Teodosiu D., Emmanuel Y., Cheeseman J., Dorrington KL, Edwards LM, Humphreys SM, Lappin TR, McMullin MF, McNamara CJ, Mills W., Murphy JA, O'Connor DF, Percy MJ, Ratcliffe PJ, Smith TG, Treacy M., Frayn KN, Greenhaff PL, Karpe F., Clarke K., Robbins PA Az emberi anyagcsere szabályozása hipoxia-indukálható faktorral  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Amerika  : folyóirat. - 2010. - július ( 107. évf. , 28. sz.). - P. 12722-12727 . - doi : 10.1073/pnas.1002339107 . — PMID 20616028 .
  12. ↑ Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ A VHL tumorszuppresszor fehérje az oxigénfüggő proteolízis  hipoxia-indukálható tényezőit célozza meg / - 1999. - május ( 399. évf. , 6733. sz.). - P. 271-275 . - doi : 10.1038/20459 . — PMID 10353251 .
  13. ↑ Semenza GL A HIF-1 hidroxilezése: oxigénérzékelés molekuláris szinten  //  Fiziológia : folyóirat. - 2004. - augusztus ( 19. évf. , 4. sz.). - 176-182 . o . - doi : 10.1152/physiol.00001.2004 . — PMID 15304631 .
  14. ↑ Wong W., Goehring AS, Kapiloff MS, Langeberg LK, Scott JD . A mAKAP kompartmentalizálja a HIF-1alpha oxigénfüggő szabályozását   // Science Signaling : folyóirat. - 2008. - December ( 1. évf. , 51. sz.). -P . ra18 . - doi : 10.1126/scisignal.2000026 . — PMID 19109240 .
  15. ↑ van Uden P., Kenneth NS, Rocha S. A hypoxia-indukálható faktor-1alfa szabályozása NF-kappaB által  //  The Biochemical Journal : folyóirat. - 2008. - június ( 412. évf . , 3. sz.). - P. 477-484 . - doi : 10.1042/BJ20080476 . — PMID 18393939 .
  16. ↑ Haase VH Az eritropoézis és a vasanyagcsere hipoxiás szabályozása  // American  Physiological Society : folyóirat. - 2010. - július ( 299. évf. , 1. sz.). -P.F1-13 _ _ - doi : 10.1152/ajprenal.00174.2010 . — PMID 20444740 .