Vaszkuláris endothel növekedési faktorok

A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor ( VEGF ; angolul  Vascular endothelial growth factor ) a sejtek által termelt szignálfehérje , amely serkenti a vasculogenezist (az embrionális érrendszer kialakulása) és az angiogenezist (új erek növekedését egy meglévő érrendszerben). Jelenleg ennek a családnak több különböző tényezője ismert (amely viszont a növekedési faktorok ma meglehetősen kiterjedt osztályának alosztálya ).

A VEGF fehérjék annak a rendszernek a részeként szolgálnak, amely felelős a szövetek oxigénellátásának helyreállításáért olyan helyzetben , amikor a vérkeringés elégtelen. A VEGF koncentrációja a vérszérumban emelkedik bronchiális asztmában és diabetes mellitusban . A VEGF fő funkciói az új erek létrehozása az embrionális fejlődésben vagy sérülés után, a fokozott izomnövekedés edzés után, valamint a kollaterális keringés biztosítása (új erek létrehozása a meglévők elzáródása esetén).

A megnövekedett VEGF aktivitás különböző betegségekhez vezethet. Így a szilárd rákos daganatok nem nőhetnek nagyobbra bizonyos korlátozott méretnél anélkül, hogy megfelelő vérellátást kapnának; A VEGF-et expresszálni képes daganatok növekedhetnek és áttéteket képezhetnek . A VEGF túlzott expressziója érbetegséget okozhat bizonyos testrészekben (különösen a retinában ). Néhány, az elmúlt években kifejlesztett gyógyszer (például a bevacizumab ) a VEGF gátlásával képes szabályozni vagy lelassítani az ilyen betegségek lefolyását .

A jelenlegi kutatások azt mutatják, hogy a VEGF fehérjék nem az angiogenezis egyetlen aktivátorai. Közelebbről, az FGF2 és a HGF szintén erős angiogén faktorok.

Osztályozás

Az emberi szervezetben a legfontosabb szerepet a VEGF család fehérjéje, a VEGF-A tölti be . Ebbe a családba tartozik még a placenta növekedési faktor ( PGF ) és a VEGF-B , VEGF-C , VEGF-D fehérjék . Mindegyiket később fedezték fel, mint a VEGF-A-t (felfedezésük előtt a VEGF-A fehérjét egyszerűen VEGF-nek hívták). A fentiekkel együtt felfedezték a vírusok által kódolt VEGF fehérjét ( VEGF-E ), valamint néhány kígyó mérgében található VEGF fehérjét ( VEGF-F ).

A VEGF-A fehérje aktivitását (ahogy a neve is sugallja) elsősorban vaszkuláris endothel sejtekben tanulmányozták, bár más sejttípusok működésére is hatással van (pl. serkenti a monocita /makrofág migrációt, hat neuronokra, rákos sejtekre , vese hámsejtek). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a VEGF-A serkenti az endotélsejtek mitogenezisét és migrációját. A VEGF-A a mikrovaszkuláris permeabilitást is fokozza, és eredetileg „Vascular Permeability Factor”-nak nevezték.

Alternatív besorolás

A "VEGF-fehérjék" fogalma egy tág fogalom, amely a fehérjék két csoportját fedi le, amelyek egyetlen 8 exont tartalmazó gén hírvivő RNS-ének ( mRNS ) alternatív splicingjából származnak . Ez a két csoport a 8-as terminális exon splicing helyében különbözik: a proximális hellyel rendelkező fehérjéket VEGFxxx-nek, a disztális hellyel rendelkezőket VEGFxxxb-nek jelöljük. Ezenkívül a 6-os és 7-es exonok alternatív splicingje megváltoztatja heparinkötő tulajdonságaikat és aminosav-összetételüket (emberben: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; rágcsálókban ezekből a fehérjékből kevesebb egy aminosav található ). Ezeknek a régióknak fontos funkcionális vonatkozásai vannak a VEGF-változatokra, mivel a terminális régió (8-as exon) illesztési helye határozza meg, hogy a fehérjék pro-angiogének (az angiogenezis során használt proximális illesztési hely) vagy anti-angiogének (a disztális splicing hely, amelyet a normál szövet) . Ezenkívül a 6-os és 7-es exonok befogadása vagy kizárása kölcsönhatásokat biztosít a sejtfelszínen lévő heparán-szulfát- proteoglikánokkal és neuropilin -koreceptorokkal, növelve a VEGF-receptorokhoz ( VEGF ) való kötődési és aktiválási képességüket. A közelmúltban kimutatták, hogy egerekben a VEGF-C fehérje a neurogenezis fontos indukálója a szubventrikuláris zónákban, angiogén hatás nélkül.

VEGF receptor

A VEGF fehérjecsalád minden tagja serkenti a sejtválaszt azáltal, hogy a sejtfelszínen tirozin-kináz aktivitással rendelkező receptorokhoz kötődik ; ezeknek a fehérjéknek az aktiválása transzfoszforilációjuk révén történik. Minden VEGF receptornak van egy extracelluláris része, amely 7 immunglobulinszerű régióból, egy transzmembrán régióból és egy tirozin kináz domént tartalmazó intracelluláris részből áll.

Háromféle receptor ismert, amelyek neve VEGFR-1, VEGFR-2 és VEGFR-3. Ezenkívül az alternatív splicingtől függően a receptorok membránhoz kötöttek és szabadok.

A VEGF-A fehérje a VEGFR-1 (Flt-1) és VEGFR-2 (KDR/Flk-1) receptorokhoz kötődik; míg a VEGFR-2 receptor közvetítőként működik szinte minden ismert sejtreakcióban a VEGF-re. A VEGFR-1 receptor funkciói kevésbé jól meghatározottak (bár úgy gondolják, hogy modulálja a VEGFR-2 jeleket). A VEGFR-1 másik funkciója, hogy „üres” receptorként tud működni, izolálva a VEGF fehérjét a VEGFR-2 receptortól (ami különösen fontos az embrionális fejlődés során kialakuló angiogenezis során).

A VEGF-C és VEGF-D fehérjék (de nem a VEGF-A) a harmadik receptor (VEGFR-3) ligandumai, amely a limfangiogenezist közvetíti .

Előállítás cellák szerint

A VEGFxxx fehérjék termelődése olyan sejtekben indukálható, amelyek nem kapnak elegendő oxigént. Ha egy sejt oxigénhiányos, akkor az egyik transzkripciós faktort , a hipoxia indukálható faktort ( HIF ) termeli. Ez a faktor (más funkciók mellett - különösen az eritropoézis modulálása , azaz a vörösvértestek képződési folyamata a csontvelőben) serkenti a VEGFxxx fehérjék felszabadulását. A keringő VEGFxxx fehérje ezután az endotélsejteken lévő VEGF receptorhoz kötődik, és aktiválja a tirozin kináz működését , kiváltva az angiogenezist.

A HIF-1α és HIF-1β transzkripciós faktorokat a szervezet folyamatosan termeli, de a HIF-1α faktor rendkívül instabil oxigén jelenlétében (így aerob körülmények között erősen csökken a tartalma). Ha a sejt hipoxiát tapasztal , akkor a HIF-1α faktor megmarad, és a HIF-1α/HIF-1β komplex serkenti a VEGF fehérjék felszabadulását.

Klinikai jelentősége

A VEGF szerepe a patológiában

A VEGFxxx szint az emlőrák rossz prognózisával korrelál . Számos tanulmány kimutatta, hogy ezekkel a daganatokkal csökkent az általános túlélés és a felépülés, ha a VEGF túlzottan expresszálódik. A VEGFxxx túlzott expressziója lehet az első lépés a metasztázis folyamatában – az a lépés, amely bekapcsolja az „angiogén” kapcsolót. Bár a VEGFxxx rossz túléléssel jár, pontos hatásmechanizmusa a tumor progressziójában továbbra is tisztázatlan.

A VEGFxxx fehérjék rheumatoid arthritisben is felszabadulnak a TNF-α hatására, megnövekedett érpermeabilitást és ödémát okozva, valamint serkentik az angiogenezist (kapilláris képződést).

A VEGFxxx fontos szerepet játszik a diabéteszes retinopátiában . A cukorbetegek retinájában a mikrokeringési problémák retina ischaemiához vezethetnek, ami a VEGFxxx felszabadulásához vezet, amely kezdi uralni a VEGFxxxb antiangiogén izoformáit. A VEGFxxx aktivitás viszont új erek képződéséhez vezethet a retinában (előre vetítve a látást veszélyeztető változásokat).

A VEGFxxx fehérjék fontos szerepet játszanak az időskori makuladegeneráció nedves formájának patológiájában , amely az iparosodott országokban az idősek vakságának vezető oka. Az időskori makuladegeneráció vaszkuláris patológiája némi hasonlóságot mutat a diabéteszes retinopátiával, bár a betegség okai és a neovaszkularizáció tipikus forrása különbözik.

A VEGF-D fehérje szérumszintje szignifikánsan magasabb (az átlagos normához képest) angiosarcomában szenvedő betegeknél [1] .

Tüdőtágulatban szenvedő betegeknél a VEGF szintjének csökkenését észlelték a tüdőartériákban.

A vesében a VEGFxxx fokozott expressziója a glomerulusokban közvetlenül okoz proteinuriával összefüggő glomeruláris hipertrófiát.

A VEGF-szint változása a preeclampsia korai stádiumát jelezheti .

Anti-VEGF terápia

Az anti-VEGF terápia fontos szerepet játszik bizonyos ráktípusok (különösen a veserák [2] [3] [4] ), a diabéteszes retinopátia , a retinavénás trombózis és a nedves időskori makuladegeneráció kezelésében . Ez magában foglalhatja monoklonális antitestek (például bevacizumab – Avastin kereskedelmi név ), antitest-származékok (például ranibizumab – Lucentis ) vagy VEGF által stimulált orális kis molekulájú tirozin kináz gátlók használatát : lapatinib – Tykerb , sunitinib – Sutent , Soraafenivarb , az axitinib ( Inlyta) és a pazopanib ( Votrient) (e gyógyszerek némelyike ​​a VEGF-receptorokra, nem pedig a VEGF-fehérjékre hat). A THC és a kannabidiol elnyomja a VEGF-et és lelassítja a glióma növekedését.

G. Bergers és D. Hananan 2008-ban arra a következtetésre jutott, hogy a VEGF-fehérjét vagy a VEGF-receptorokat gátló gyógyszerek terápiás hatékonyságot mutatnak a rák egérmodelljében és egyre több humán rosszindulatú daganatban. De „használatuk előnyei átmenetiek, és a növekedés újraindulásával és a daganat progressziójával jár együtt” [5] .

A VEGF-inhibitorok használatának hatásait vizsgáló újabb vizsgálatok kimutatták, hogy bár képesek lassítani az elsődleges daganat növekedését, néha elősegíthetik annak áttétképződését .

A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tiazolidindionok (2-es típusú diabetes mellitus és rokon betegségek kezelésére használatosak) szintén csökkentik a VEGF-szintet, és ez a granulosa sejtekre gyakorolt ​​hatás lehetővé teszi a tiazolidindionok alkalmazását petefészek hiperstimulációs szindrómában.

Jegyzetek

1. ↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K.  A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-D szérumkoncentrációi angiosarcoma betegekben // British Journal of Dermatology , 150 (1), 2004. - P. 160-161. - doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x - PMID 14746640 .
2. ↑ Alekseev, Shegay, 2007 , p. 9.
3. ↑ Alekszejev, Kalpinszkij, 2010 , p. 16, 20.
4. ↑ Nosov, 2012 , p. 189.
5. ↑ Bergers G., Hanahan D.  Az antiangiogén terápiával szembeni rezisztencia módozatai // Nat. Fordulat. Rák , 8 (8), 2008 . - P. 592-603. Archiválva : 2012. október 24., a Wayback Machine - doi : 10.1038/nrc2442 - PMID 18650835 .

Irodalom

• Alekseev B. Ya., Shegay P. V.  Célzott terápia előrehaladott veserák esetén  // Onkuurológia. - 2007. - 4. sz . - S. 6-11 .
• Alekseev B. Ya., Kalpinsky A. S.  Célzott gyógyszerek alkalmazása a metasztatikus veserák kezelésében: szekvenciális beadás vagy kombináció  // Onkourológia. - 2010. - 4. sz . - S. 16-23 .
• Nosov D. A.  Disszeminált veserák: a gyógyszeres kezelés modern lehetőségei  // Gyakorlati onkológia. - 2012. - T. 15 , 3. sz . - S. 185-195 .

Linkek

Vaszkuláris endothel növekedési faktorok az Egyesült Államok Nemzeti Orvosi Könyvtárának orvosi tárgykörök indexében

Szótárak és enciklopédiák	Britannica (online)