Leukotriének
Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt közreműködők, és jelentősen eltérhet a 2021. február 5-én felülvizsgált
verziótól ; az ellenőrzések 5 szerkesztést igényelnek .
A leukotriének szerves vegyületek , a szervezetben a 20 tagú szénláncot tartalmazó arachidonsavból kialakuló nagy aktivitású lipidanyagok csoportja . A leukotriének alosztálya a prosztanoidokkal együtt az eikozanoidok osztályába tartozik . A leukotriének egyik fő hatása – a bronchospasmus – a bronchiális asztma patogenezisének hátterében áll .
Történelem
1938-ban Killway és Feldberg, miközben a kobraméreg tengerimalacok tüdejére gyakorolt hatását tanulmányozták , véletlenül felfedeztek egy korábban ismeretlen, hörgőszűkítő hatású anyagot egy tüdőperfuzátumban. Ennek az ismeretlen anyagnak a hatására kialakuló hörgőgörcs abban különbözött a hisztamin által kiváltott hörgőgörcsös reakciótól, hogy lassan fejlődött ki és hosszabb ideig tartott. Ebben a tekintetben a tudósok ezt az anyagot az anafilaxia lassan reagáló anyagának nevezték (rövidítve MRSA, angolul lassú reakciójú anyag ).
1960-ban Brocklehurst izolálta az MRSA-t egy bronchiális asztmában szenvedő beteg tüdőszövetéből, miután allergénnel inhalációs provokációt végeztek . Ezzel a tanulmányával megerősítette, hogy az MRSA-nak kifejezett hörgőszűkítő hatása van, és fontos közvetítő az allergiás gyulladások kialakulásában asztmás betegeknél.
Az 1970-es évek végén megfejtették az MRSA molekula szerkezetét. Bengt Samuelson és munkatársai tanulmányai kimutatták, hogy az MRSA egy heterogén kémiai szerkezet, amely a lipid mediátorok családjába tartozik . Ezeket a mediátorokat először leukocitákból izolálták, és konjugált trién szerkezet jelenléte jellemezte őket. E tekintetben az izolált anyagokat "leukotriéneknek" (LT) nevezték el.
Jelenleg az LTA 4 , LTV 4 , LTS 4 , LTD 4 , LTE 4 , LTF 4 típusokat azonosították . Közülük a leukotriének 2 alcsoportját különböztetjük meg: az elsőbe az LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 és LTF 4 tartoznak, ezek az oldalláncban peptid maradékokat tartalmaznak , a másodikba pedig az LTV 4 , amelynek szerkezete eltérő.
Szintézis
Amint fentebb említettük, a leukotriének arachidonsavból képződnek, amely viszont a foszfolipáz A2 enzim segítségével lehasad
a citoplazma membrán foszfolipidjeiről .
Továbbá az arachidonsav kétféleképpen alakulhat át: COX hatására prosztanoidokká, a lipoxigenáz enzimrendszer hatására pedig leukotriénekké.
A lipoxigenáz enzimrendszer egy oldható citoszol enzim , amely az alveoláris makrofágok , vérlemezkék , hízósejtek és leukociták citoplazmájában található . Ennek a rendszernek az enzimei közül a legfontosabb az 5-lipoxigenáz (5-LOG). Ezen sejtek aktiválása az 5-LOG mozgásához vezet a nukleáris berendezés membránjához, és egy specifikus fehérjéhez - az 5-LOG-aktiváló fehérjéhez (5-LOG-AP) - kötődik. Az 5-LOG-AP az arachidonsav és az 5-LOG kölcsönhatásának kofaktora. Így az 5-LOG + 5-LOG-AP komplex hatására az arachidonsav instabil vegyületté, 5-hidroperoxieikozatetraénsavvá (5-HPETE) alakul, amelyből LTA 4 képződik . Mindkét reakciót a perinukleáris membránon található aktivált 5-LOG katalizálja.
Továbbá az LTA 4 kétféleképpen alakítható át: vagy az LTA 4 hidroláz citoszol enzim részvételével LTV 4 , vagy LTS 4 szintetáz hatására ciszLTS 4 képződésével . Az LTC 4 bejut az extracelluláris térbe, majd a g-glutamil-transzeptidáz segítségével LTD4-vé alakul , amely aztán dipeptidáz hatására LTE 4 -et képez . Az LTE4 az LTF4 képződésének szubsztrátja .
Kémiai szerkezet
A leukotriének az arachidonsav származékai . Ez utóbbi egy 20 szénatomos, többszörösen telítetlen sav, amelyből az 1. a karboxilcsoport (-COOH) része. Az arachidonsav molekula 4 kettős kötést is tartalmaz : az első 5 és 6 szénatom között helyezkedik el (a -COOH-tól számítják), a második 8 és 9 között, a harmadik 11 és 12 között, a negyedik 14 között van. és 15.
A leukotriének 6 típusa ismert - A, B, C, D, E és F. Ezeket egyesíti - kémiai szerkezetüket tekintve - egy karboxilcsoport jelenléte, a főlánc összes szénatomszáma (20) és 4 kettős kötés jelenléte (ezért a leukotrién név beírása után jelölje a 4-es indexet). Azonban minden leukotrién
molekulának megvannak a maga sajátosságai:
- LTA 4 - 4 kettős kötése a következőképpen helyezkedik el: az első 7 és 8 szénatom közötti, a második 9 és 10 között, a harmadik 11 és 12 között, a negyedik 14 és 15 között van. 5 és 6 szénatomos egy epoxicsoportot adunk hozzá.
- LTV 4 - 4 kettős kötése eltérően helyezkedik el: az első 6 és 7 szénatom közötti, a második 8 és 9 között, a harmadik 10 és 11 között, a negyedik 14 és 15 között van. 13 szénatom kapcsolódik hidroxilcsoportokhoz .
- LTC 4 - 4 kettős kötés elhelyezkedésében is különbözik: az első 7 és 8 szénatom közötti, a második 9 és 10 közötti, a harmadik 11 és 12 közötti, a negyedik 13 és 14 között van. az 5. szénatomhoz hidroxilcsoporthoz és a hatodik glutationhoz a cisztein-szulfid csoporton keresztül kapcsolódnak.
- LTD 4 - nagyon hasonló a C4 leukotriénhez, de akkor keletkezik, amikor egy aminosav lehasad a glutation - glutamátból . Ezért az oldalsó peptidláncát ciszteinil-glicinnek nevezik.
- LTE 4 - az LTD4-ből jön létre, miután peptidláncát megfosztják egy másik aminosavtól - a glicintől.
- LTF 4 - nagyon hasonló a C4 leukotriénhez, de akkor keletkezik, amikor a glicin lehasad a glutationról. Ezért oldalsó peptidláncát γ-glutamilciszteinnek nevezik). [egy]
Így a kémiai szerkezet szerint a leukotriének két csoportját lehet megkülönböztetni:
- 1. csoport – "peptid (cisztein) leukotriének", ezek közé tartozik az LTS4 , LTD4 , LTE4 , LTF4 .
- 2. csoport - leukotriének, peptidek nélkül: LTA 4 , LTV 4 .
Szerep a testben
Leukotrién receptorok
A leukotrién receptoroknak három fő típusa van. [2] Ráadásul ezek közül kettőt „peptid leukotriének” modulálnak:
- A "peptid leukotriének" modulálják a specifikus G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat. Ezeket CysLT-R-nek nevezik. Jelenleg 2 típusú CysLT létezik. A leukotriének és az 1-es típusú receptorok ( CysLT1 ) kölcsönhatása határozza meg fő hatásuk spektrumát (hörgőgörcs). Az LT 2-es típusú receptorokhoz ( CysLT2 ) való kötődése megváltoztatja a vaszkuláris tónust és a permeabilitást.
- A leukotrién B4 egy másik típusú receptort modulál – a BLT1 és BLT2 receptorokat (az LTB4 receptorok másik neve).
Fő effektusok
- LTP 4 - közvetíti a kemotaxist , a plazma váladékozást, a tüdő parenchyma összehúzódását, részt vesz az immunválaszokban.
- Az LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 az MRSA fő komponensei, ezért mindenekelőtt ez a leukotriének csoport az erős hörgőszűkítők közé tartozik. Ezenkívül ezek a leukotriének képesek növelni a gyomor-bél traktus simaizmainak tónusát, közvetítik a plazma kiürülését és a tüdő parenchyma összehúzódását.
Szerep a patológiában
- A leukotriének részt vesznek a bronchiális asztma patogenezisében . A hisztaminnal és a prosztaglandinokkal együtt a leukotriének az azonnali allergiás reakció korai fázisának mediátorai. A hisztamin hatására azonnali és rövid ideig tartó hörgőgörcs lép fel, míg a leukotriének késleltetett és hosszabb hörgőgörcsöt okoznak.
- A leukotriének felelősek az úgynevezett aszpirin hörgőgörcs kialakulásáért, amely nem-szelektív NSAID-ok szedésekor jelentkezik: aszpirin stb. [3] Az aszpirin hörgőgörcs a következőképpen alakul ki: az NSAID-ok által gátolt COX enzim katalizálja a hörgőgörcs átalakulását. arachidonsav ciklikus endoperoxiddá PG H2. Ez ahhoz a tényhez vezet, hogy a PG szintézise élesen csökken, és ennek ellenére a leukotriének lesznek uralkodóvá. A foszfolipáz A2 aktivitása azonban változatlan marad, illetve az arachidonsav ugyanolyan mértékben hasad le a citoplazma membrán foszfolipidjeiről, mint a normális. Ha fiziológiás körülmények között az arachidonsav egyenletesen oszlik el, és belépett mind a PG, mind az LT szintézisébe, akkor a COX gátlása esetén teljes egészében a leukotriének szintézisében lesz része. Így a nem-szelektív NSAID-ok emberi szövetekben történő alkalmazásakor nemcsak üres ( lat. vacuus - üres) túlsúlyban lesz az LT, hanem a normálisnál intenzívebben szintetizálódnak. Az LTC4, LTD4, LTE4 részei az MRSA komplexnek, amely bronchospasmust generál.
A hatások farmakológiai korrekciójának lehetőségei
- Jelenleg CysL-R1 antagonistákat fejlesztettek ki és alkalmaznak sikeresen: montelukaszt , zafirlukast és pranlukast (2022-től csak a montelukasztot regisztrálták az Orosz Föderációban). A gyógyszerek monoterápiaként alkalmazhatók enyhe tartós asztmában szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos vagy súlyos betegségben szenvedő betegeknél a CysLT-R1 antagonistákat inhalációs glükokortikoidokkal (IGCS) kombinálva kiegészítő terápiaként alkalmazzák az ICS dózisának csökkentése és az asztma teljes kontrollja érdekében. Pozitív hatásukat az aszpirin BA lefolyására a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel szembeni intoleranciában szenvedő betegeknél is megfigyelték.
- Létrehozták a leukotrién bioszintézis gátlóit, amelyek gátolják az 5-LOG enzim aktivitását: zileuton (2022-től nem regisztrálták az Orosz Föderációban). Megállapítást nyert, hogy ez a gyógyszer hörgőtágító hatással rendelkezik (2 órán belül kezdődik, időtartama - 5 óra a beadás után), és megakadályozza az aszpirin és a hideg levegő okozta hörgőgörcs kialakulását.
- A kísérletek során 5-LOX-aktiváló fehérje és LTB4 receptor blokkolókat hoztak létre.
Így a gyógyszerek 4 alkalmazási pontja különböztethető meg:
- Közvetlen 5-LOG inhibitorok (zileuton, Z-D2138, ABT-761),
- 5-LOG-AP inhibitorok, amelyek megakadályozzák ennek a membránhoz kötött fehérjének az arachidonsavhoz való kötődését (MK-0591, MK-886, BAYxl005 stb.),
- CysLT-R antagonisták (zafirlukast, montelukast, pranlukast stb.),
- Leukotrién B4 receptor antagonisták (U-75, 302). [négy]
Jegyzetek
- ↑ LEUKOTRIENES - Kémiai Enciklopédia.
- ↑ Golubev L. A., Babak S. L., Grigoryants G. A. Leikotrién receptor antagonisták a bronchiális asztma kezelésében // South Russian Medical Journal. - 2001. - 1-2. sz .
- ↑ Princely N.P. Aszpirin bronchiális asztma és leukotrién antagonisták // BC. - 2000. - T. 8 , 12. sz . Az eredetiből archiválva: 2008. október 10.
- ↑ Antileukotrién gyógyszerek. Zileuton .
Linkek