A Base Excision Repair ( BER) egy DNS- javító rendszer , amely eltávolítja a sérült nitrogénbázisokat a kettős hélixből . A BER a sérült bázis DNS-glikozilázok általi felismerésével és eltávolításával kezdődik . Ezután egy speciális endonukleáz eltávolítja a bázis nélküli nukleotidot tartalmazó láncfragmenst , és a DNS polimerázok kitöltik a rést. Megkülönböztetik a spot-patch BER-t, amelyben csak a nitrogénbázist nem tartalmazó nukleotidot távolítják el, vagy a short-patch BER-t, amelyben a sérült nukleotidot tartalmazó rövid fragmentumot távolítják el [1] .
A BER azzal kezdődik, hogy a DNS-glikozilázok felismerik a sérült (például alkilezett ) bázisokat, a párosítatlan bázisokat, valamint az uracilt , amely általában hiányzik a DNS -ben , és csak az RNS -ben található meg . A glikoziláz elvágja a nitrogénbázis kötését dezoxiribózhoz , eltávolítva azt a DNS-ből. Egyes glikozilázok is liázok , és a sérült nukleotid 3'-végétől a DNS-szálban törést vezetnek be, az aminocsoportot használva támadócsoportként. A javítás további menetét az határozza meg, hogy a liáz részt vett-e a sérülések elhárításában [2] .
Ha a glikoziláz liázként működött, akkor a BER a foltfolt útvonalat követi. Az AP endonukleáz APE1 törést hoz létre a sérült nukleotid 5' végén, és elhagyja a DNS-t. A keletkező rést a β DNS-polimeráz építi fel, és az XRCC1 [ /Lig3 DNS-ligáz ligálja [3] .
Ha nincs liáz aktivitás, akkor az APE1 endonukleáz kötődik a kialakult AP helyhez (vagyis egy purinhoz és egy pirimidinhez ), amely eltávolítja a sérült nukleotidot és annak 2-10 szomszédját. Továbbá a δ és ε DNS-polimerázokból és más komponensekből álló replikációs komplexum felépíti a rést, kiszorítva a közeli normális nukleotidokat. A kiszorított normál nukleotidokat a FEN1 endonukleáz távolítja el . Ezután az újonnan szintetizált helyet ligáz 1-gyel ligáljuk [3] .
A sérült bázisok felismerésének mechanizmusa általában azon alapul, hogy megtörik a DNS kettős hélix szerkezetét, és „kiugranak” a hélixből, közvetlenül a glikoziláz aktív központjába kerülve [4] .
A sérült alapokat nem mindig kell eltávolítani. Például a metilált adenin nukleotidok javítása során a metilcsoportot speciális enzimek CH 2 OH- vá oxidálják , majd formaldehid (HCHO) szabadul fel, és helyreáll az adenin eredeti szerkezete [5] .
A BER útvonal – folt vagy rövid folt – megválasztása a sejtciklus stádiumától és a sejtdifferenciálódás mértékétől is függhet [6] . Ezenkívül a két mechanizmust különböző organizmusok különböző gyakorisággal használják. Például úgy tűnik, hogy a Saccharomyces cerevisiae élesztő nem javítja a foltokat, mivel nem azonosítottak olyan humán génhomológokat , amelyek fehérjetermékei részt vesznek ebben a folyamatban [7] .
A különböző DNS-javító útvonalak hibái hozzájárulnak a rák kialakulásához , és ez alól a BER sem kivétel. Az organizmusok széles körében a BER-ben részt vevő fehérjetermékeket tartalmazó gének zavarai a mutációk gyakoriságának meredek növekedéséhez vezetnek , ami a rák előfeltétele. Valójában a β DNS-polimerázt befolyásoló szomatikus mutációk a rákos megbetegedések 30%-ában figyelhetők meg, és néhányuk rosszindulatú átalakulást okoz egerekben [8] . A meztelen vakond patkánysejtekben a sérült bázisok és nukleotidok helyreállító aktivitása jóval magasabb, mint az egérsejtekben, és felelős lehet azért, hogy ennek a rágcsálónak az átlagos élettartama 30 év (míg egy normál egérben ez másfél év). ) [9] . A MUTYH DNS-glikoziláz mutációi növelik a vastagbélrák kialakulásának kockázatát [10] .
| DNS javítás | |
|---|---|
| Kivágás javítás |
|
| Egyéb típusú jóvátétel |
|
| Egyéb fehérjék |
|
| Szabályozás |
|