A fehérjeszerkezet előrejelzése

A fehérjeszerkezet előrejelzése a  molekuláris modellezés iránya , a háromdimenziós fehérjeszerkezet [ 1] ( szekunder , tercier vagy kvaterner ) előrejelzése az aminosavszekvencia alapján. Ez a feladat a bioinformatika és az elméleti kémia egyik legfontosabb célja . Az előrejelzési adatokat az orvostudományban (például a gyógyszeriparban ) és a biotechnológiában használják új enzimek létrehozására .

Bevezetés

Hatalmas mennyiségű fehérjeszekvenálási adat vált elérhetővé a mai nagyszabású DNS - szekvenálási erőfeszítések , például a Human Genome Project eredményeként . Az egész közösség strukturális genomika terén tett erőfeszítései ellenére a kísérletileg –  általában munkaigényes és viszonylag költséges röntgenkrisztallográfiával vagy NMR-spektroszkópiával  – meghatározott fehérjeszerkezetek száma messze elmarad a fehérjeszekvenciák számától , ami miatt a a fehérje harmadlagos szerkezetének előrejelzése rendkívül igényes [2] .

Egy fehérje szerkezetének előrejelzése továbbra is rendkívül nehéz és megoldatlan probléma. A két fő probléma a szabadenergia kiszámítása és ennek az energia globális minimumának meghatározása [3] . Egy fehérjeszerkezet-előrejelzési módszernek fel kell tárnia az összes lehetséges fehérjestruktúra terét, amely csillagászatilag nagy. Ezek a problémák részben megkerülhetők összehasonlító (homológ) modellezéssel és redőfelismerési módszerekkel , amelyekben a keresési tér lecsökken annak a feltételezésnek köszönhetően, hogy a kérdéses fehérje egy másik homológ fehérje kísérletileg meghatározott szerkezetéhez közeli szerkezetet vesz fel . Másrészt az ab initio fehérjeszerkezet-előrejelzési módszereknek kifejezetten meg kell oldaniuk ezeket a problémákat anélkül, hogy a kezdeti feltevésekre hagyatkoznánk [4] [5] .

2020 decemberében a DeepMind csapata (a Google kutatási részlege ) bejelentette, hogy megoldotta a fehérjeszerkezet előrejelzésének alapvető tudományos problémáját. A cég által kifejlesztett, neurális hálózatokra épülő program nagy pontossággal tudta megjósolni a fehérje szerkezetét. [6]

Fehérje szerkezete

Egy fehérje másodlagos szerkezete

Alpha Helix

Az alfa-hélix a fehérjék másodlagos szerkezetének leggyakoribb típusa. Az alfa-hélix körönként 3,6 aminosavból áll, és minden negyedik aminosav között H-kötés képződik; az átlagos hosszúság 10 aminosav (3 fordulat) vagy 10 Å , de 5 és 40 között (1,5 és 11 fordulat között) változik. A H-kötések egymáshoz igazítása dipólusmomentumot hoz létre a hélix számára, nettó pozitív részleges töltéssel a hélix amino végén . Az α-hélixek leggyakoribb elhelyezkedése a fehérjék felszínén található, ahol kölcsönhatást biztosítanak a vizes környezettel [7] .

A hélix belső oldala általában hidrofób aminosavakat, a külső oldala pedig hidrofil aminosavakat tartalmaz. Így a láncban a négy aminosav közül minden harmadik hidrofób lesz, és ezért ez az aminosav könnyen kimutatható. A leucin cipzárban a leucinmaradványok ismétlődő mintázata két szomszédos hélix külső oldalán nagymértékben jelzi a szerkezetet. Más α-hélixek, amelyek a fehérje hidrofób magjában vagy a fehérjék transzmembrán doménjeiben találhatók , nagyobb százalékban tartalmaznak hidrofób aminosavakat, amelyek egyenletesebben oszlanak el a lánc mentén, ami jó markerként is szolgál a fehérje ezen részei számára. . A kvalitatív aminosavtartalom jó markere lehet az α-helikális régióra. Olyan régiók, ahol magas a különböző aminosavak koncentrációja , például alanin (A), glutaminsav (E), leucin (L) és metionin (M), valamint alacsonyabb koncentrációjú prolin (P), glicin (G), tirozin (Y ) és szerin (S) hajlamosak α-hélixet képezni [8] [9] .

β-lista

A β-lemezek H-kötések révén jönnek létre átlagosan 5-10 egymást követő aminosav között a lánc egyik részében, és egy másik 5-10 aminosav között a lánc lefelé. Mindegyik lánc futhat ugyanabban az irányban, párhuzamos lapot képezve, ha a láncok különböző irányokba mennek, akkor egy anti-párhuzamos lap keletkezik. A H-kötés jellege eltérő a párhuzamos és az anti-párhuzamos konfigurációban. A lapokban található aminosavak ψ és φ szögei jelentősen eltérnek a Ramachandran térkép egy területén . A fehérjeszerkezetben a β-lemezek elhelyezkedésének előrejelzése nehezebb, mint az α-hélixek előrejelzése [10] [11] .

Loop

A hurkok a fehérjelánc olyan régiói, amelyek α-hélixek és β-lemezek között helyezkednek el, különböző hosszúságúak és háromdimenziós konfigurációjúak, és a fehérje felszínén és a sejtmaghoz közelebb is elhelyezkedhetnek [12] .

A két antiparallel β-szálat összekötő polipeptidlánc teljes fordulatát jelentő hajtűhurkok legfeljebb két aminosav hosszúak lehetnek. A hurkok kölcsönhatásba léphetnek a környezettel (vízzel és más oldószerekkel) és más fehérjékkel. Mivel a hurkokban lévő aminosavak geometriája térben nincs korlátozva, mivel az aminosavak a sejtmag azon régiójában, ahol a lánc nagyon sűrűn hajtogatott, és nem befolyásolják annyira a fehérje helyes feltekeredését, több szubsztitúció, inszerció és deléció , amelyek nem befolyásolják a fehérje funkcióit. Így, amikor a szekvenciák egymáshoz igazodnak, ezeknek a mutációknak (inszertek, deléciók, szubsztitúciók) jelenléte hurokra utalhat. A genomiális DNS -ben az intronpozíciók néha megfelelnek a kódolt fehérje hurokhelyeinek , a hurkok általában töltött és poláris aminosavakat tartalmaznak, és gyakran a kötőhelyek alkotóelemei [13] .

Egy fehérje harmadlagos szerkezete

Harmadlagos szerkezet  - a másodlagos szerkezet összes elemének térbeli szerkezete (beleértve a konformációt is ), amely egyetlen aminosavláncból áll. Egy lineáris polipeptidlánc spiralizációja körülbelül négyszeresére csökkenti a méretét; harmadlagos szerkezetbe fektetve pedig tízszer kompaktabb, mint az eredeti lánc [14] .

Mivel sem a polipeptidlánc, sem az α-hélixek és a β-lapok nem adnak fogalmat a polipeptidlánc térfogatáról , alakjáról, a kutatónak mindig szembe kell néznie a fehérje háromdimenziós vagy térbeli konfigurációjának meghatározásával. [tizenöt]

Kvaterner fehérje szerkezete

Kvaterner szerkezet - az azonos (vagy eltérő) elsődleges , másodlagos vagy harmadlagos szerkezetű, egyedi polipeptidláncok térben történő elhelyezésének módja , valamint szerkezeti és funkcionális szempontból egyetlen makromolekuláris képződmény kialakítása. A fehérjék kvaterner szerkezetének specifitása a fehérje makromolekulát alkotó polipeptid fragmentumok bizonyos konformációs autonómiájában nyilvánul meg. A hidrofób kölcsönhatások hozzájárulása a fehérjék harmadlagos és kvaterner szerkezetének stabilizálásához igen jelentős: a tercier szerkezet esetében a stabilizáló erő több mint felét adják. [16]

Sok fehérje több polipeptidláncból áll. A kvaterner szerkezetű fehérjék például a hemoglobin , a DNS-polimeráz és a különböző ioncsatornák [17]

Fehérjeszerkezet előrejelzés

Másodlagos szerkezet-előrejelző algoritmusok

A másodlagos szerkezet predikciós algoritmusok olyan módszerek összessége, amelyek a fehérjék lokális másodlagos szerkezetének előrejelzésére szolgálnak, csupán aminosavszekvenciájuk ismeretén [18] . A fehérjék esetében az előrejelzés abból áll, hogy az aminosavszekvencia egyes szakaszait a másodlagos struktúrák legvalószínűbb osztályaihoz társítják, mint például az α-hélixek, β-szálak vagy hurkok [18] . Az előrejelzési pontosság azon aminosavak számának aránya, amelyekre vonatkozóan a megjósolt szerkezeti osztály megegyezett az adott aminosavra a DSSP [en] algoritmus (vagy egy hasonló algoritmus, például a STRIDE algoritmus ) által meghatározott szerkezeti osztályával. aminosavak teljes száma a szekvenciában. Ezek az algoritmusok egy fehérje aminosav-szekvenciáját jelölik meg annak megfelelően, hogy az aminosavak a másodlagos szerkezetek valamelyik osztályába tartoznak, amelyek a hidrogénkötések sajátos mintázataiban és a kétszögek halmazaiban különböznek egymástól. A DSSP esetében ez 8 osztály, amelyek három csoportba kombinálhatók: 3 hélix osztály (α-hélix, π-hélix és 3 10 - hélix), két β-struktúra osztály (izolált β-hidak és β-lapok) és háromféle hurok (kanyarulatok, hajlítások és a hurok jellemzőinek megfelelő osztályozatlan elemek) [19] . A szerkezet minőségének felmérésére leggyakrabban egyszerűsített osztályozást alkalmaznak, amelyben e három csoporton belüli osztályokat azonosnak tekintik [2] . A fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzésére szolgáló algoritmusok a mögöttes elvek alapján feltételesen csoportokra oszthatók. Ezek a csoportok tartalmazzák a statisztikai módszereket, a legközelebbi szomszéd módszereket, a neurális hálózatokat használó módszereket, a támogatási vektoros módszereket és a rejtett Markov-modelleken alapuló módszereket . [húsz]

Ezen algoritmusok közül néhányat az alábbiakban tárgyalunk.

A Chow-Fasman statisztikai módszer annak a valószínűségének becslésén alapul, hogy egy bizonyos aminosav az adatbázisok másodlagos szerkezetének egy bizonyos osztályába tartozik. Az előrejelzés a másodlagos struktúrák három osztályára vonatkozik: hurok, β-levél és forgás. Az algoritmus célja, hogy az egyes másodlagos szerkezeti osztályokhoz meghatározott, egymást követő aminosavak számából olyan szegmenst találjunk, amelynél az adott értéknél nagyobb az ebbe a másodlagos szerkezeti osztályba való tartozás valószínűségének becslése. A kimeneten az ilyen algoritmusok ily módon előrejelzett szegmenseket állítanak elő a másodlagos struktúrák három fő osztályához, egy sorozatra leképezve. [21]

A legközelebbi szomszéd módszer ( NNSSP algoritmus ) első lépése egy olyan homológ sorozat megtalálása, amelynek háromdimenziós szerkezete ismert. Tekintettel a homológ szekvencia háromdimenziós szerkezetében egy bizonyos aminosavmaradék helyi szerkezeti jellemzőire, mint például az oldószer hozzáférhetősége, polaritása és másodlagos szerkezete, minden aminosavhoz egy "környezeti osztály" van hozzárendelve. Annak valószínűségét, hogy a vizsgált n aminosav hosszúságú szegmens közepén lévő aminosav a másodlagos szerkezet egy bizonyos osztályába tartozik, ennek az aminosavnak a környezetben való előfordulási gyakoriságának logaritmusaként számítjuk ki, amelyhez a legtöbb szomszédai tartoznak, adatbázisokban. [22]

A neurális hálózatokat használó algoritmusok egyike, a PSIPRED négy fő lépésből áll: pozíciósúlymátrix létrehozása PSI-BLAST segítségével , a másodlagos struktúra elsődleges előrejelzése és az előrejelzések további szűrése. A második és harmadik szakasz két neurális hálózatot foglal magában. Annak megállapítására, hogy egy aminosav a másodlagos szerkezet egy bizonyos osztályába tartozik-e, egy 33x21 méretű pozíciós súlymátrix fragmentumát táplálják az első neurális hálózat bemenetére, amely megfelel az eredeti 33 aminosavból álló szekvencia fragmentumának. az érdeklődésre számot tartó aminosav a központban [23] . Ennek a hálózatnak két rejtett rétege és három kimeneti csomópontja van, amelyek megfelelnek a három előre jelzett másodlagos szerkezeti osztálynak. A második neurális hálózat az első hálózat előrejelzéseinek szűrésére szolgál, és három kimeneti csomóponttal rendelkezik minden másodlagos szerkezeti osztályhoz a vizsgált ablak központi helyén. A kimeneten az algoritmus előállítja az aminosavszekvencia jelölését a másodlagos szerkezet elemei által. [24]

A fentieken túlmenően a rejtett Markov-modelleket használó klasszikus algoritmusok, például az előre-hátra algoritmus , a Viterbi algoritmus és a Baum-Welsh algoritmus optimalizálhatók úgy, hogy aminosavszekvenciát másodlagos struktúrák osztályaihoz társítsanak. [25]

A fehérje másodlagos szerkezetének meghatározására a legjobb modern módszerek körülbelül 80%-os pontosságot érnek el [26] . A másodlagos struktúrák előrejelzésére szolgáló jelenlegi módszerek pontosságát hetente frissített források értékelik, például a LiveBench archivált 2020. április 12-én a Wayback Machine -nél és az EVA archivált 2020. február 24-én a Wayback Machine -nél [27] .

Harmadlagos szerkezet-előrejelzési algoritmusok

Alapfokú képzés

A legtöbb harmadlagos szerkezet modellezési módszert az egyes fehérjedomének harmadlagos szerkezetének modellezésére optimalizálták. Általában először egy doménhatárelemzésnek vagy doménhatár-előrejelzésnek nevezett lépést hajtanak végre a fehérje lehetséges szerkezeti doménekre való szétválasztására. A harmadlagos struktúra előrejelzési lépéseihez hasonlóan ez is megtehető az ismert struktúrákkal való összehasonlítással, vagy ab initio szekvencia alapján (általában gépi tanulással , kovariancia bevonásával ) [28] [29] . Az egyes tartományok struktúráit egy végső harmadlagos struktúrává egyesítik egy tartomány-összeállításnak nevezett folyamatban [30] .

Energia alapú módszerek

Az ab initio modellezési módszerek célja háromdimenziós fehérjemodellek létrehozása a semmiből, azaz nem közvetlenül kísérletileg származtatott szerkezeti adatokon, hanem fizikai elveken alapulnak. Számos lehetséges megközelítés létezik, amelyek vagy megpróbálják utánozni a fehérje feltekeredését , vagy sztochasztikus módszereket alkalmaznak a lehetséges megoldások megtalálására (azaz valamilyen energiafüggvény globális maximumának keresése ) [31] . Ezek a megközelítések általában számításigényesek, ezért csak apró fehérjékre alkalmazhatók. A fehérjeszerkezet ab initio előrejelzése nagyobb fehérjék esetében kifinomultabb algoritmusokat és nagyobb számítási erőforrásokat igényel, amelyeket vagy nagy teljesítményű szuperszámítógépek (például Blue Gene vagy MDGRAPE-3 ), vagy elosztott számítástechnika (például Folding@home , Human Proteome Folding Project és Rosetta @Home ) képviselnek. ) [32] .

Együttfejlődő szekvenciák a 3D kontaktus-előrejelzésben

Ahogy a szekvenálás egyre gyakoribbá vált az 1990-es években, több kutatócsoport fehérjeszekvencia-illesztést használt a korrelált mutációk előrejelzésére , és azt remélték, hogy ezeket az együtt fejlődő aminosavakat fel lehet használni a harmadlagos szerkezet előrejelzésére . Feltételezhető, hogy ha egy aminosav mutációja nem halálos, akkor kompenzációs mutáció léphet fel , hogy stabilizálja a csoportok közötti kölcsönhatásokat. A korai munkák során úgynevezett lokális módszereket alkalmaztak a fehérjeszekvenciák korrelált mutációinak kiszámítására, míg az egyes aminosav-párok független figyelembevétele miatt hamis összefüggések merültek fel [33] [34] .

2011-ben egy másik statisztikai megközelítés kimutatta, hogy az előre jelzett együtt fejlődő aminosavak elegendőek a háromdimenziós fehérje feltekeredésének előrejelzéséhez, feltéve, hogy elegendő szekvencia áll rendelkezésre (>1000 homológ szekvenciára van szükség) [35] . Az EVfold módszer nem használ homológiamodellezést, és szabványos személyi számítógépen futtatható akár több száz maradékot tartalmazó fehérjék esetében is. Ennek és a kapcsolódó megközelítéseknek a prediktív pontosságát számos struktúra és kapcsolati térkép bizonyította [36] [37] [38] .

A fehérjeszerkezet összehasonlító modellezése

Az összehasonlító fehérjeszerkezet-modellezés a korábban kísérleti módszerekkel kapott struktúrákat használja kiindulópontként. Ez azért hatásos, mert láthatóan bár a létező fehérjék száma hatalmas, a harmadlagos szerkezeti motívumok száma , amelyekhez a legtöbb fehérje tartozik , korlátozott [4] .

Ezek a módszerek is két csoportra oszthatók [39] :

  1. A homológia modellezés azon a feltételezésen alapul, hogy a homológ fehérjék hasonló szerkezetűek. Mivel a fehérjeredő konzerváltabb, mint az aminosavszekvenciája , a vizsgált fehérje szerkezete jó pontossággal megjósolható még akkor is, ha az távoli rokonságban áll a templátként használt fehérjével, feltéve, hogy a templát és a célpont közötti homológia. fehérje szekvencia-illesztéssel nyomon követhető [40•] . Feltételezték, hogy az összehasonlító modellezés fő gyengesége az igazítások pontatlanságában rejlik, nem pedig a szerkezet-előrejelzés hibáiban, mivel az ismert jó igazítás [41] . Nem meglepő, hogy a homológia modellezés akkor éri el a legjobb eredményeket, ha a célfehérje és a templát hasonló szekvenciákkal rendelkezik. [négy]
  2. A hajtogatás felismerése olyan aminosavszekvenciát keres,amelynek szerkezete ismeretlen az ismert szerkezetek adatbázisában [42] . Minden esetben a pontszámfüggvény segítségével értékeljük a sorozat kompatibilitását a struktúrával, ami lehetővé teszi a lehetséges háromdimenziós modellek halmazának megszerzését. Ezt a technikát 3D-1D hajtásfelismerésnek is nevezik a 3D struktúrák és a lineáris fehérjeszekvenciák közötti kompatibilitási elemzés miatt. [43]
Oldalgyökök geometriai előrejelzése

Az oldalsó aminosav gyökök elhelyezkedésének pontos előrejelzése a szerkezetben külön probléma a fehérjeszerkezet előrejelzésében. Az oldalgyökgeometria előrejelzésének problémáját megoldó módszerek közé tartozik a holtpont megszüntetése és az önkonzisztens terepi módszerek [44] [45] . Az alacsony energiájú oldallánc-konformációkat általában merev polipeptid gerincen határozzák meg, és diszkrét oldallánc- konformációkat , „rotamereket” használnak. Az ilyen módszerek működési elve egy olyan rotamer készlet keresése, amely minimalizálja a modell összenergiáját [40] .

Ezek a módszerek a rotamerek könyvtárait alkalmazzák, amelyek a fehérjében lévő minden egyes típusú aminosav számára kedvező konformációk halmazai . A Rotamer könyvtárak információkat tartalmazhatnak a konformációról, annak gyakoriságáról és a torziós szögek átlagos értékéhez viszonyított szórásokról, amelyek felhasználhatók az opciók kiválasztásánál [46] . A rotamer könyvtárakat strukturális bioinformatika vagy más, kísérletileg ismert fehérjeszerkezetek oldallánc-konformációinak statisztikai elemzésével állítják elő. A Rotamer könyvtárak lehetnek gerincfüggetlenek , másodlagos szerkezetfüggőek vagy gerinchálózatfüggőek. A gerinctől független rotamer könyvtárak nem használnak gerinckonformációs információkat, és egy bizonyos típusú összes elérhető oldalláncból számítják ki őket (például az első példa a Rotamer könyvtárra, amelyet Ponder és Richards készített a Yale Egyetemen 1987-ben [47] ). A másodlagos szerkezettől függő könyvtárak különböző torziós szögek és/vagy rotamer frekvenciák a másodlagos struktúrák osztályaihoz (alfa hélix, béta lap vagy hurok [48] ). A rotamerek gerinctől függő könyvtárai a főlánc lokális konformációjától függően konformációk és (vagy) frekvenciáik, amelyeket a phi és psi torziós szögek határoznak meg, és nem függ a másodlagos szerkezettől [49] . Ezeknek a könyvtáraknak a legtöbb programban használt modern változatát többváltozós valószínűségi vagy gyakorisági eloszlásként jelenítik meg, ahol a csúcsok a különálló rotamereknek tekintett torziós szög konformációknak felelnek meg. [ötven]

Quaterner Structure Prediction Algorithms

Protein-protein dokkoló

A fehérje-fehérje dokkolás (vagy Protein-Protein Interaction (PPI) ) egy olyan molekuláris modellezési módszer , amely lehetővé teszi az egyik molekula (ligandum) legkedvezőbb orientációjának és konformációjának előrejelzését egy másik (receptor) kötőközpontjában a molekula kialakulásához. stabil komplexum . A partnerfehérjék helyzetére és konformációjára vonatkozó adatokat az úgynevezett pontozási függvények segítségével a kölcsönhatás erősségének előrejelzésére használják. [51]

Számítási módszerek fehérje-fehérje kölcsönhatások előrejelzésére

Mivel még mindig nincsenek teljes adatok az interaktómáról, és nem minden fehérje-fehérje kölcsönhatást találtak, különféle számítási módszereket alkalmaznak a kölcsönhatások jelátviteli vagy metabolikus térképeinek rekonstruálására. Lehetővé teszik a hiányosságok kitöltését a hálózati csomópontok közötti bizonyos interakciók jelenlétének előrejelzésével. A számítási módszerek segítségével nemcsak a WBV lehetőségét, hanem azok erősségét is megjósolhatjuk [52] .

Az alábbiakban számos számítási megközelítés található a fehérje-fehérje kölcsönhatások előrejelzésére:

  • Gén- vagy fehérjedomén-fúziós események keresése : génfúziók , amelyek gyakran doménfúziót is jelentenek, felhasználhatók a fehérjék közötti funkcionális kapcsolat keresésére. Ez azt a feltételezést használja, hogy ezeknek a géneknek az evolúció során történő fúzióját a szelekció segítette elő [53] .
  • Összehasonlító genomika és génklaszterezési módszerek : gyakran olyan gének, amelyek hasonló funkciójú vagy kölcsönhatásba lépő fehérjéket kódolnak, ugyanabban az operonban vannak (baktériumok esetében), vagy koregulációban (koreguláció) (eukarióták esetében). Az ilyen gének általában szorosan helyezkednek el a genomban. A génklaszterezési módszerek megbecsülik az azonos klaszterből származó géneket kódoló fehérjeortológok együttes előfordulásának valószínűségét. Az ilyen megközelítések segítenek feltárni a fehérjék közötti funkcionális kölcsönhatást, nem pedig fizikai érintkezésüket [52] .
  • Filogenetikai profilokon alapuló módszerek : Az ilyen módszerekben azt feltételezik, hogy ha a nem homológ fehérjék funkcionálisan rokonok, akkor fennáll annak a lehetősége, hogy belépnek a PPI-be és együtt fejlődnek. A fehérjék közötti funkcionális kapcsolat megtalálása érdekében e fehérjék filogenetikai profilja szerinti klaszterezést alkalmaznak, vagy megbecsülik a fehérjék különböző proteomokban való együttes előfordulásának valószínűségét [52] . Azt az elképzelést, hogy a kölcsönható fehérjék gyakran topológiailag hasonló filogenetikai fákkal rendelkeznek, a tükörfa módszerben használatos [54] .
  • Homológián alapuló előrejelzési módszerek : Ez a megközelítés azt feltételezi, hogy a vizsgált fehérjék kölcsönhatásba lépnek egymással, ha ismert, hogy homológjaik kölcsönhatásba lépnek. Azokat a különböző organizmusokból származó fehérjepárokat, amelyek az evolúció során megőrizték egymással kölcsönhatási képességüket, interlógoknak nevezzük . Az ezt a módszert használó szolgáltatások például a PPISearch és a BIPS [52] .
  • Gén-koexpressziós adatokon alapuló előrejelzés : ha a vizsgált fehérjék hasonló expressziós mintázatú (hasonló profilú és expressziós szint ) géneket kódolnak különböző időintervallumokban, akkor feltételezhető, hogy ezek a fehérjék funkcionálisan rokonok, és esetleg valamilyen módon kölcsönhatásba lépnek mindegyikkel. egyéb [55] .
  • Hálózati topológián alapuló módszerek : A BWV hálózatok gráfként ábrázolhatók, ahol a csomópontok fehérjék, és minden él a fehérjék közötti kölcsönhatást jelenti. A PPI-hálózat matematikai értelmezésével (például szomszédsági mátrix formájában ) meghatározható, hogy a fehérjék funkcionálisan hogyan kapcsolódnak egymáshoz, valamint megjósolható az új PPI-k. Ha két fehérjének sok közös partnere van a hálózatban, akkor nagy valószínűséggel ugyanabban a biológiai folyamatban vesznek részt, és potenciálisan kölcsönhatásba léphetnek egymással [52] .
  • In-Silico kéthibrid megközelítés : Ennek a módszernek az a fő feltételezése, hogy a kölcsönható fehérjék együtt fejlődnek a funkcionalitás fenntartása érdekében. Ez a módszer egy fehérjecsalád többszörös összehangolását elemzi,és korrelált mutációkat keres, hogy előre jelezze a PPV-t, és keressen bázisokat a kötőhelyen belül [56] .
  • Struktúra-alapú PPI előrejelzés : Ez a megközelítés nemcsak annak kiderítését teszi lehetővé, hogy a fehérjék képesek-e kölcsönhatásba lépni, hanem jellemezni is ezt a kölcsönhatást (például fizikai jellemzőit vagy két fehérje kölcsönhatási felületét alkotó aminosavakat). A fehérjék háromdimenziós szerkezetét használó egyik módszer a dokkolás . Ide tartoznak azok a módszerek is, amelyek feltételezik az interakciós felületet alkotó bázisok evolúciós konzervativizmusát. Így a már ismert szerkezetek alapján megjósolható, hogy milyen lesz a vizsgált fehérjék multimolekuláris komplexuma [52] .
  • Gépi tanuláson vagy szövegbányászaton alapuló módszerek : gépi tanuláson alapuló módszert fejlesztettek ki a PPI előrejelzésére, amely csak a vizsgált fehérjék szekvenciáit használja [57] . Ez lehetővé teszi, hogy bár kevésbé pontosan, de nagyobb számú lehetséges kölcsönhatást elemezzen, mivel csak aminosavszekvenciákat használnak a munkához. A szövegbányászat a fehérjék közötti kapcsolatokat keresi, figyelembe véve azok kölcsönös említését különböző szövegblokkok mondataiban vagy bekezdéseiben [58] .


CASP

A CASP (az angol nyelvből.  Critical Assessment of protein Structure Prediction  – a protein szerkezetek előrejelzésének kritikai értékelése) egy nagyszabású kísérlet a fehérjeszerkezetek előrejelzésére. 1994 óta kerül megrendezésre kétévenkénti gyakorisággal [59] . A CASP objektíven teszteli a fehérjeszerkezet-előrejelzési módszereket, és független értékelést nyújt a szerkezeti modellezésről. A CASP fő célja, hogy segítsen javítani a fehérjék háromdimenziós szerkezetének aminosavszekvenciáiból történő meghatározására szolgáló módszereket . A projektben több mint 100 kutatócsoport vesz részt folyamatosan. A CASP egyik fő elve, hogy a résztvevők az aminosav-szekvencián kívül semmilyen előzetes információval nem rendelkeznek a fehérjéről. Emiatt a CASP kettős vak módszert alkalmaz  – sem a szervezők, sem a szakértők, sem a résztvevők nem ismerik a tesztelt fehérjék szerkezetét az előrejelzési szakasz végéig. A vizsgált fehérjék leggyakrabban röntgendiffrakciós elemzéssel és NMR-rel nyert feloldatlan szerkezetek [60] .

Ez az esemény segít a fehérjeszerkezetek előrejelzésére szolgáló fejlett módszerek összehasonlításában és egy olyan „ideális” algoritmus keresésében, amely csak az aminosavszekvencia alapján képes előre jelezni egy fehérje harmadlagos szerkezetét [61] .

Az utolsó CASP13-at az AlphaFold neurális hálózatot használó csapat nyerte . Így valószínűleg a jövőben a fehérjeszerkezetek előrejelzése neurális hálózatok segítségével történik [62] .


Foldit

A Foldit egy online fehérje hajtogatható puzzle. A játék egy kutatási projekt része, és a Washingtoni Egyetemen fejlesztették ki . A játék célja, hogy a kiválasztott fehérjék szerkezetét a lehető legjobb módon hajtsa össze; a legjobb felhasználói megoldásokat a tudósok elemzik, amelyek segítségével valódi tudományos problémákat oldhatnak meg az oltóanyag -kereséssel és a biológiai innovációkkal kapcsolatban. A legtöbb Foldit játékos nem rendelkezik biokémia múlttal [63] .

Ennek a játéknak a célja egy bizonyos legalacsonyabb szabadenergia-szintű fehérje háromdimenziós szerkezetének előrejelzése [64] . Minden feladat egy bizonyos időtartamra jelenik meg az oldalon, amely alatt a felhasználók versenyeznek egymással.

A játék során a játékosok interaktívan manipulálják a molekulát a fehérje gerincének szögeinek és az aminosav gyökök elrendezésének megváltoztatásával. A játékosok korlátozásokat állíthatnak be bizonyos területeken ("gumiszalagok"), vagy "befagyaszthatják" azokat. A felhasználók egy eszköztárat is kapnak az automatizált feladatok végrehajtásához, mint például a „wiggle” parancs az energia helyi minimalizálásához.

A felhasználó információt kap arról, hogy mennyire sikerül a fehérjét hajtogatnia, pontok formájában, amelyeket különösen új hidrogénkötések kialakításáért, a hidrofób maradványok molekulán belüli elrejtéséért stb. adnak. A program tippeket is ad a játékosoknak, például kiemeli azokat a területeket, ahol bizonyos csoportok átfedik egymást, és fel kell hígítani, nyitott hidrofób területeket, amelyeket el kell rejteni a víz hatásai elől stb. Az oldal lehetővé teszi a felhasználók számára, hogy megosszák egymással és megvitassák a megoldásokat [63] .


Történelem

Az egyik első algoritmus a fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzésére a Chou - Fasman  módszer volt , amely elsősorban valószínűségi paramétereken alapult, amelyeket az egyes aminosavak relatív előfordulási gyakoriságával határoztak meg az egyes másodlagos struktúrákban [21] . A Chow-Fasman módszer pontossága körülbelül 50-60% [65] .

A következő figyelemre méltó program a GOR módszer volt, amely a fejlesztői nevének kezdőbetűiről kapta a nevét, egy információelméleten alapuló módszer [66] . A Bayes-féle következtetés valószínűségi módszerét használja [66] . A GOR módszer nemcsak annak valószínűségét veszi figyelembe, hogy egy bizonyos típusú aminosav egy bizonyos másodlagos szerkezetben szerepel, hanem azt a feltételes valószínűséget is, hogy egy aminosav ebbe a másodlagos szerkezetbe kerüljön, figyelembe véve a szomszédok hozzájárulását. (nem feltételezzük, hogy a szomszédok azonos szerkezetűek) [66] . Az eredeti GOR-módszer körülbelül 65%-os pontossággal rendelkezett, és szignifikánsan sikeresebb volt az alfa-hélixek előrejelzésében, mint a béta -hélixek, amelyeket gyakran tévesen hurokként vagy rendezetlen foltként jósolt meg 65] .

A másik nagy előrelépés a gépi tanulási módszerek alkalmazása volt: a neurális hálózatok első módszereit a fehérjék másodlagos szerkezetének előrejelzésére szolgáló programokban alkalmazták. Tanítómintaként kísérleti úton kapott szerkezetű fehérjeszekvenciákat használtak a másodlagos struktúrák bizonyos elrendezéséhez kapcsolódó közös motívumok meghatározására [67] . Ezek a módszerek több mint 70%-ban pontosak az előrejelzéseikben, bár a béta-szálak számát is gyakran alulbecsülik a háromdimenziós szerkezetre vonatkozó információ hiánya miatt, amely lehetővé tenné a hidrogénkötési mintázatok becslését , amelyek hozzájárulhatnak a kötés kialakulásához. béta lap [65] . A PSIPRED archivált 2011. július 21-én a Wayback Machine -nél és a JPRED archiválva : 2020. április 7-én a Wayback Machine -nél a legismertebb neurális hálózaton alapuló fehérje másodlagos szerkezet-előrejelző programok [68] [69] . Újabban a támogató vektorgépek különösen hasznosnak bizonyultak a statisztikai módszerekkel nehezen azonosítható fordulatok előrejelzésében [70] [71] .

A gépi tanulási módszerek kiterjesztése a fehérjék pontosabb helyi tulajdonságainak előrejelzésére szolgál, mint például a torziós gerincszögek osztályozatlan szerkezetű régiókban. A probléma megoldására mind támogató vektorgépeket, mind neurális hálózatokat használtak [70] [72] [73] . A közelmúltban a SPINE -X program , amely 2020. április 12-én archivált a Wayback Machine -nél , lehetővé tette a valós torziós szögek pontos előrejelzését, és ezen információk sikeres felhasználását az ab initio szerkezet előrejelzésére [74] .

Jegyzetek

  1. ↑ Zaki, MJ, Bystroff, C. Fehérjeszerkezet előrejelzése , Humana Press, 2008, 337 p. Szövegrészlet a Google Könyvekben
  2. ↑ 1 2 Yang Y. , Gao J. , Wang J. , Heffernan R. , Hanson J. , Paliwal K. , Zhou Y. Hatvanöt év a hosszú menetelésből a fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzésében: a végső szakasz?  (angol)  // Briefings In Bioinformatics. - 2018. - május 1. ( 19. évf. , 3. sz.). - P. 482-494 . - doi : 10.1093/bib/bbw129 . — PMID 28040746 .
  3. ↑ Anfinsen CB alapelvek, amelyek szabályozzák a fehérjeláncok hajtogatását   // Tudomány . - 1973. - július 20. ( 181. évf. , 4096. sz.). - P. 223-230 . — ISSN 0036-8075 . - doi : 10.1126/tudomány.181.4096.223 .
  4. ↑ 1 2 3 Li Bian , Fooksa Michaela , Heinze Sten , Meiler Jens. A tű megtalálása a szénakazalban: a fehérjehajtogatási probléma számítási megoldása felé  //  Kritikai áttekintések a biokémiából és a molekuláris biológiából. - 2017. - október 4. ( 53. évf. , 1. sz.). - P. 1-28 . — ISSN 1040-9238 . doi : 10.1080 / 10409238.2017.1380596 .
  5. ↑ Zhang Yang. Haladás és kihívások a fehérjeszerkezet előrejelzésében  //  Current Opinion in Structural Biology. - 2008. - június ( 18. évf. , 3. sz.). - P. 342-348 . — ISSN 0959-440X . - doi : 10.1016/j.sbi.2008.02.004 .
  6. ↑ Alapvető "fehérje probléma" megoldva. A tudósok fél évszázadon át küzdöttek érte , és végül a Google programozói segítettek nekik – és ez nagyon fontos lehet az orvostudomány számára
  7. ↑ Richardson Jane S. The Anatomy and Taxonomy of Protein Structure  (angol)  // Advances in Protein Chemistry Volume 34. - 1981. - P. 167-339 . — ISBN 9780120342341 . — ISSN 0065-3233 . - doi : 10.1016/S0065-3233(08)60520-3 .
  8. ↑ Pace CN , Scholtz JM Peptidek és fehérjék vizsgálatán alapuló hélix kísérleti hajlam skála.  (angol)  // Biophysical Journal. - 1998. - július ( 75. évf. , 1. sz.). - P. 422-427 . - doi : 10.1016/s0006-3495(98)77529-0 . — PMID 9649402 .
  9. ↑ Nick Pace C. , Martin Scholtz J. A Helix Propensity Scale a peptidek és fehérjék kísérleti vizsgálatán alapul  //  Biophysical Journal. - 1998. - július ( 75. évf. , 1. sz.). - P. 422-427 . — ISSN 0006-3495 . - doi : 10.1016/s0006-3495(98)77529-0 .
  10. ↑ Chothia C. Csavart béta-redős lapok konformációja fehérjékben.  (angol)  // Journal Of Molecular Biology. - 1973. - április 5. ( 75. köt. , 2. sz.). - P. 295-302 . - doi : 10.1016/0022-2836(73)90022-3 . — PMID 4728692 .
  11. ↑ Richardson JS , Richardson DC A természetes béta-sheet proteinek negatív dizájnt alkalmaznak, hogy elkerüljék a szélek közötti aggregációt.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2002. - március 5. ( 99. évf. , 5. sz.). - P. 2754-2759 . - doi : 10.1073/pnas.052706099 . — PMID 11880627 .
  12. ↑ Finkelstein A. V., Ptitsyn O. B. A polipeptidláncok másodlagos szerkezetei // Protein Physics. - Moszkva: KDU, 2005. - S. 86-95. — ISBN 5-98227-065-2 .
  13. ↑ Choi Yoonjoo , Agarwal Sumeet , Deane Charlotte M. Milyen hosszú egy hurokdarab?  (angol)  // PeerJ. - 2013. - február 12. ( 1. köt. ). -P.e1 . _ — ISSN 2167-8359 . - doi : 10.7717/peerj.1 .
  14. ↑ Mik azok a makromolekuláris szerkezetek? . Letöltve: 2020. április 20. Az eredetiből archiválva : 2020. május 12.
  15. ↑ harmadlagos szerkezet Archiválva : 2011. május 19. a Wayback Machine -nél // IUPAC, 1996, 68, 2193. (A sztereokémia alapvető terminológiája (IUPAC Recommendations 1996)), 2220. oldal, IUPAC Gold Book.
  16. ↑ Clarke, Jeremy M. Berg; John L. Timóczko; Lubert Stryer. Webtartalom: Neil D. 3.5. szakasz: Kvaterner szerkezet: A polipeptidláncok több alegység struktúrákká is összeállhatnak // Biokémia . - 5. kiadás, 4. nyomtatás.. - New York, NY [ua]: W. H. Freeman, 2002. - ISBN 0-7167-3051-0 .
  17. ↑ Chou, Kuo-Chen; Cai, Yu Dong. A fehérje kvaterner szerkezetének előrejelzése pszeudoaminosav-összetétel alapján  // Proteins  : Structure, Function and Bioinformatics : folyóirat. - 2003. - november 1. ( 53. évf. , 2. sz.). - P. 282-289 . - doi : 10.1002/prot.10500 . — PMID 14517979 .
  18. ↑ 1 2 Yang Yuedong , Gao Jianzhao , Wang Jihua , Heffernan Rhys , Hanson Jack , Paliwal Kuldip , Zhou Yaoqi. Hatvanöt év hosszú menetelés a fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzésében: az utolsó szakasz?  (angol)  // Bioinformatikai tájékoztatók. - 2016. - december 31. —P.bbw129 . _ — ISSN 1467-5463 . - doi : 10.1093/bib/bbw129 .
  19. ↑ Wolfgang Kabsch, Christian Sander. A fehérje másodlagos szerkezetének szótára: Hidrogénkötéses és geometriai jellemzők mintázata  // Biopolimerek. – 1983-12. - T. 22 , sz. 12 . – S. 2577–2637 . - ISSN 1097-0282 0006-3525, 1097-0282 . - doi : 10.1002/bip.360221211 . Archiválva : 2020. május 29.
  20. ↑ Xu, Ying, Xu, Dong, Liang, Jie. Számítási módszerek a fehérjeszerkezet előrejelzésére és modellezésére: 1. kötet: Alapvető jellemzés . - 2007. - ISBN 978-0-387-68372-0 . Archiválva : 2020. június 11. a Wayback Machine -nél
  21. ↑ 1 2 Chou Peter Y. , Fasman Gerald D. A fehérjekonformáció előrejelzése   // Biokémia . - 1974. - január 15. ( 13. évf. , 2. sz.). - P. 222-245 . — ISSN 0006-2960 . - doi : 10.1021/bi00699a002 .
  22. ↑ Asaf A. Salamov, Victor V. Solovyev. A fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzése a legközelebbi szomszédos algoritmusok és a többszörös szekvencia igazítások kombinálásával  // Journal of Molecular Biology. - 1995-03. - T. 247 , sz. 1 . — S. 11–15 . — ISSN 0022-2836 . - doi : 10.1006/jmbi.1994.0116 .
  23. ↑ Daniel W. A. ​​Buchan, David T Jones. A PSIPRED Protein Analysis Workbench: 20 years on  // Nucleic Acids Research. — 2019-04-26. - T. 47 , sz. W1 . — S. W402–W407 . — ISSN 1362-4962 0305-1048, 1362-4962 . - doi : 10.1093/nar/gkz297 .
  24. ↑ David T Jones. A fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzése pozíció-specifikus pontozási mátrixok alapján 1 1Szerkesztette: G. Von Heijne  // Journal of Molecular Biology. — 1999-09. - T. 292 , sz. 2 . – S. 195–202 . — ISSN 0022-2836 . - doi : 10.1006/jmbi.1999.3091 .
  25. ↑ Kiyoshi Asai, Satoru Hayamizu, Ken'ichi Handa. A fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzése a rejtett Markov-modell segítségével  // Bioinformatika. - 1993. - T. 9 , sz. 2 . – S. 141–146 . - ISSN 1460-2059 1367-4803, 1460-2059 . - doi : 10.1093/bioinformatika/9.2.141 .
  26. ↑ Pirovano Walter , Heringa Jaap. Fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzése  (angol)  // Molekuláris biológiai módszerek. - 2009. - október 30. - P. 327-348 . — ISBN 9781603272407 . — ISSN 1064-3745 . - doi : 10.1007/978-1-60327-241-4_19 .
  27. ↑ Bioinformatika / Shui Qing Ye. – Chapman és Hall/CRC, 2007.08.20. — ISBN 978-0-429-14203-1 .
  28. ↑ Seung Hwan Hong, Keehyoung Joo, Jooyoung Lee. ConDo: fehérjedomén-határ előrejelzése koevolúciós információk felhasználásával   // Bioinformatika . — 2019-07-15. — Vol. 35 , iss. 14 . - P. 2411-2417 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatics/bty973 .
  29. ↑ Ovchinnikov S, Kim De, Wang Ry, Liu Y, DiMaio F, Baker D. Javította a De Novo szerkezet előrejelzését a CASP11-ben azáltal, hogy Coevolution Information Into  Rosetta beépült . Fehérjék (2016. szeptember). Letöltve: 2020. április 13. Az eredetiből archiválva : 2021. április 1..
  30. ↑ Dong Xu, Lukasz Jaroszewski, Zhanwen Li, Adam Godzik. AIDA: ab initio domén-összeállítás automatizált többdoménes fehérjeszerkezet-előrejelzéshez és domain-domain interakciós előrejelzéshez  (angol)  // Bioinformatika. — 2015-07-01. — Vol. 31 , iss. 13 . - P. 2098-2105 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatika/btv092 . Archiválva az eredetiből 2018. június 3-án.
  31. ↑ Bian Lia et al. A tű megtalálása a szénakazalban: a fehérjehajtogatási probléma számítási megoldása felé  //  Crit Rev Biochem Mol Biol : folyóirat. - 2018. - Kt. 52 , sz. 1 . - P. 1-28 . doi : 10.1080 / 10409238.2017.1380596 .
  32. ↑ Philip Hunter. a hajtásba. A technológia és az algoritmusok fejlődése nagy előrelépést tesz lehetővé a fehérjeszerkezet előrejelzésében  // EMBO jelentések. — 2006-03. - T. 7 , sz. 3 . – S. 249–252 . — ISSN 1469-221X . - doi : 10.1038/sj.embor.7400655 .
  33. ↑ Ulrike Göbel, Chris Sander, Reinhard Schneider, Alfonso Valencia. Korrelált mutációk és maradékok érintkezései a fehérjékben  (angol)  // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 1994. - 1. évf. 18 , iss. 4 . - P. 309-317 . — ISSN 1097-0134 . - doi : 10.1002/prot.340180402 .
  34. ↑ William R. Taylor, Kerr Hatrick. A fehérje többszörös szekvencia illesztéseinek változásainak kompenzálása  //  Protein Engineering, Design and Selection. - 1994-03-01. — Vol. 7 , iss. 3 . - P. 341-348 . — ISSN 1741-0126 . doi : 10.1093 / fehérje/7.3.341 .
  35. ↑ Debora S. Marks, Lucy J. Colwell, Robert Sheridan, Thomas A. Hopf, Andrea Pagnani. A fehérje 3D-s szerkezete evolúciós szekvenciavariációból számítva  // PLOS One  . - Nyilvános Tudományos Könyvtár , 2011-07-12. — Vol. 6 , iss. 12 . —P.e28766 . _ — ISSN 1932-6203 . - doi : 10.1371/journal.pone.0028766 . Archiválva az eredetiből 2022. március 8-án.
  36. ↑ Lukas Burger, Erik van Nimwegen. Közvetlen szétválasztás a maradékok közvetett koevolúciójától a fehérjeillesztésekben  //  PLOS Computational Biology. — 2010-01-01. — Vol. 6 , iss. 1 . — P.e1000633 . — ISSN 1553-7358 . - doi : 10.1371/journal.pcbi.1000633 . Archiválva az eredetiből 2022. február 18-án.
  37. ↑ Faruck Morcos, Andrea Pagnani, Bryan Lunt, Arianna Bertolino, Debora S. Marks. A maradékok koevolúciójának közvetlen kapcsolási elemzése számos fehérjecsalád natív kapcsolatait rögzíti  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - Nemzeti Tudományos Akadémia , 2011-12-06. — Vol. 108 , iss. 49 . - P. E1293–E1301 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1111471108 . Archiválva az eredetiből: 2020. július 25.
  38. ↑ Timothy Nugent, David T. Jones. A nagy transzmembrán fehérjedomének de novo szerkezetének pontos előrejelzése fragmentum-összeállítás és korrelált mutációanalízis segítségével  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - Nemzeti Tudományos Akadémia , 2012-06-12. — Vol. 109 , iss. 24 . - P. E1540–E1547 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1120036109 . Archiválva : 2021. május 25.
  39. ↑ Yang Zhang. Haladás és kihívások a fehérjeszerkezet előrejelzésében  //  Current Opinion in Structural Biology. — Elsevier , 2008-06-01. — Vol. 18 , iss. 3 . - P. 342-348 . — ISSN 0959-440X . - doi : 10.1016/j.sbi.2008.02.004 .
  40. ↑ 1 2 Bian Li, Michaela Fooksa, Sten Heinze, Jens Meiler. A tű megtalálása a szénakazalban: a fehérjehajtogatási probléma számítási megoldása felé  //  Kritikai áttekintések a biokémiából és a molekuláris biológiából. — 2018-01-02. — Vol. 53 , iss. 1 . — P. 1–28 . — ISSN 1549-7798 1040-9238, 1549-7798 . doi : 10.1080 / 10409238.2017.1380596 .
  41. ↑ Yang Zhang, Jeffrey Skolnick. A fehérjeszerkezet előrejelzési problémája a jelenlegi PDB könyvtár segítségével megoldható  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - Nemzeti Tudományos Akadémia , 2005. 01. 25. — Vol. 102 , iss. 4 . - P. 1029-1034 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.0407152101 . Archiválva az eredetiből: 2020. július 22.
  42. ↑ JU Bowie, R. Luthy, D. Eisenberg. Módszer olyan fehérjeszekvenciák azonosítására, amelyek egy ismert háromdimenziós szerkezetté hajtogatnak   // Science . - 1991-07-12. — Vol. 253 , iss. 5016 . - 164-170 . o . — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203 . - doi : 10.1126/tudomány.1853201 . Archiválva az eredetiből 2020. február 21-én.
  43. ↑ Yo Matsuo, Haruki Nakamura, Ken Nishikawa. A fehérje 3D-1D kompatibilitás kimutatása, amelyet az oldallánc-tömítés és az elektrosztatikus kölcsönhatások értékelése jellemez  //  The Journal of Biochemistry. - 1995-07. — Vol. 118 , iss. 1 . — P. 137–148 . — ISSN 0021-924X 1756-2651, 0021-924X . - doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a124869 .
  44. ↑ Desmet J, De Maeyer M, Hazes B, Lasters I. The Dead-End Elimination Theorem and Its Use in Protein Side-Chain Positioning  . Természet (1992. április 9.). Letöltve: 2020. április 27. Az eredetiből archiválva : 2021. október 31.
  45. ↑ Patrice Koehl, Marc Delarue. Egy önkonzisztens középmezőelmélet alkalmazása a fehérje oldalláncainak konformációjának előrejelzésére és konformációs entrópiájuk becslésére  // Journal of Molecular Biology. - 1994-06. - T. 239 , sz. 2 . - S. 249-275 . — ISSN 0022-2836 . - doi : 10.1006/jmbi.1994.1366 .
  46. ↑ Roland L Dunbrack. Rotamer-könyvtárak a 21. században  //  Current Opinion in Structural Biology. — Elsevier , 2002-08-01. — Vol. 12 , iss. 4 . - P. 431-440 . — ISSN 0959-440X . - doi : 10.1016/S0959-440X(02)00344-5 .
  47. ↑ Jay W. Ponder, Frederic M. Richards. Harmadlagos templátok fehérjékhez: Pakolási kritériumok használata a különböző szerkezeti osztályok megengedett szekvenciáinak számbavételében  //  Journal of Molecular Biology. - 1987-02-20. — Vol. 193 , iss. 4 . - P. 775-791 . — ISSN 0022-2836 . - doi : 10.1016/0022-2836(87)90358-5 .
  48. ↑ Simon C. Lovell, J. Michael Word, Jane S. Richardson, David C. Richardson. Az utolsó előtti rotamer könyvtár  (német)  // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. - 2000. - Bd. 40 , H.3 . - S. 389-408 . — ISSN 1097-0134 . - doi : 10.1002/1097-0134(20000815)40:33.0.CO;2-2 .
  49. ↑ Maxim V. Shapovalov, Roland L. Dunbrack. Simított gerincfüggő Rotamer-könyvtár adaptív kernelsűrűségbecslésekből és regressziókból származó fehérjékhez   // Struktúra . — 2011-06-08. — Vol. 19 , iss. 6 . - P. 844-858 . — ISSN 0969-2126 . - doi : 10.1016/j.str.2011.03.019 . Archiválva az eredetiből 2013. július 21-én.
  50. ↑ Andrew M. Watkins, Timothy W. Craven, P. Douglas Renfrew, Paramjit S. Arora, Richard Bonneau. Rotamer Libraries for the High-Resolution Design of β-aminosav Foldamers  // Structure (London, England: 1993). — 2017-11-07. - T. 25 , sz. 11 . — S. 1771–1780.e3 . — ISSN 0969-2126 . - doi : 10.1016/j.str.2017.09.005 .
  51. ↑ Thomas Lengauer, Matthias Rarey. Számítási módszerek biomolekuláris dokkoláshoz  //  Current Opinion in Structural Biology. - 1996-06-01. — Vol. 6 , iss. 3 . - P. 402-406 . — ISSN 0959-440X . - doi : 10.1016/S0959-440X(96)80061-3 . Az eredetiből archiválva : 2012. november 29.
  52. ↑ 1 2 3 4 5 6 Keskin, O.; Tuncbag, N; Gursoy, A. A fehérje-fehérje kölcsönhatások előrejelzése a molekuláris szinttől a  proteomszintig  // Kémiai áttekintések : folyóirat. - 2016. - Kt. 116. sz . 8 . - P. 4884-4909 . — PMID 27074302 .
  53. ↑ Enright, AJ; Iliopoulos, I.; Kyrpides, N. C.; Ouzounis, CA Protein Interaction Maps for Complete Genoms Based on Gene Fusion Events  //  Nature : Journal. - 1999. - 1. évf. 402 , sz. 6757 . - 86-90 . o . — PMID 10573422 .
  54. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. A filogenetikai fák hasonlósága a fehérje-fehérje kölcsönhatás indikátoraként  // Protein Eng  ., Des. Sel. : folyóirat. - 2001. - Vol. 14 , sz. 9 . - P. 609-614 . — PMID 11707606 .
  55. ↑ Jansen, R.; IGreenbaum, D.; Gerstein, M. A teljes genom expressziós adatainak összekapcsolása fehérje-fehérje kölcsönhatásokkal  // Genome Res  . : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 12 , sz. 1 . - 37-46 . o . — PMID 11779829 .
  56. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. In Silico kéthibrid rendszer fizikailag kölcsönhatásba lépő fehérjepárok kiválasztásához  //  Proteins: Struct., Funct., Genet. : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 47 , sz. 2 . - P. 219-227 . — PMID 11933068 .
  57. ↑ Shen, J.; IZhang, J.; Luo, X.; Zhu, W.; Yu, K.; Chen, K.; Li, Y.; Jiang, H. A protein-protein interakciók előrejelzése csak a szekvenciainformációk alapján  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 2007. - Vol. 104 , sz. 11 . - P. 4337-4341 . — PMID 17360525 .
  58. ↑ Papanikolaou, N.; Pavlopoulos, G. A.; Theodosiou, T.; Iliopoulos, I. Protein-protein interakciós előrejelzések szövegbányászati ​​módszerekkel  //  Methods : Journal. - 2015. - Kt. 74 . - P. 47-53 . — PMID 25448298 .
  59. ↑ Moult John , Pedersen Jan T. , Judson Richard , Fidelis Krzysztof. Nagyszabású kísérlet a fehérjeszerkezet előrejelzési módszereinek értékelésére  //  Proteins: Structure, Function, and Genetics. - 1995. - november ( 23. évf. , 3. sz.). - P. ii-iv . — ISSN 0887-3585 . - doi : 10.1002/prot.340230303 .
  60. ↑ Moult J. , Pedersen JT , Judson R. , Fidelis K. Egy nagyszabású kísérlet a fehérjeszerkezet előrejelzési módszereinek értékelésére.  (angol)  // Fehérjék. - 1995. - november ( 23. évf. , 3. sz.). - doi : 10.1002/prot.340230303 . — PMID 8710822 .
  61. ↑ Ben-David M. , Noivirt-Brik O. , Paz A. , Prilusky J. , Sussman JL , Levy Y. Assessment of CASP8 structure előrejelzések sablonmentes célpontokhoz.  (angol)  // Fehérjék. - 2009. - 1. évf. 77 Kiegészítő 9 . - P. 50-65 . - doi : 10.1002/prot.22591 . — PMID 19774550 .
  62. ↑ A Google DeepMind programja megjósolja a fehérjék 3D-s alakját , The Guardian  (2018. december 2.). Az eredetiből archiválva : 2019. július 18. Letöltve: 2019. július 19.
  63. ↑ 1 2 Cooper S., Khatib F., Treuille A., Barbero J., Lee J., Beenen M., Leaver-Fay A., Baker D., Popović Z., Players F. Predicting protein structures with a multiplayer online játék  (eng.)  // Természet: napló. - 2010. - 20. évf. 466 . - P. 756-760 . - doi : 10.1038/nature09304 . — PMID 20686574 .
  64. ↑ Jó BM, Su AI játékok tudományos céllal  // Genome Biol .. - 2011. - V. 12 . - S. 135 . - doi : 10.1186/gb-2011-12-12-135 . — PMID 22204700 .
  65. ↑ 1 2 3 Mount, David W. Bioinformatika: szekvencia- és genomelemzés . — 2. kiadás. - Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2004. - xii, 692 oldal p. — ISBN 0-87969-687-7 , 978-0-87969-687-0, 0-87969-712-1, 978-0-87969-712-9 652-070-9. Archiválva : 2009. január 5. a Wayback Machine -nél
  66. ↑ 1 2 3 Garnier J. , Osguthorpe DJ , Robson B. A globuláris fehérjék másodlagos szerkezetének előrejelzésére szolgáló egyszerű módszerek pontosságának és következményeinek elemzése  //  Journal of Molecular Biology. - 1978. - március ( 120. évf. , 1. sz.). - P. 97-120 . — ISSN 0022-2836 . - doi : 10.1016/0022-2836(78)90297-8 .
  67. ↑ Holley LH , Karplus M. Fehérje másodlagos szerkezetének előrejelzése neurális hálózattal.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1989. - január 1. ( 86. évf. , 1. sz.). - 152-156 . o . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.86.1.152 .
  68. ↑ Buchan Daniel WA , Jones David T. A PSIPRED Protein Analysis Workbench: 20 years on  //  Nucleic Acids Research. - 2019. - április 26. ( 47. évf. , W1. sz. ). - P.W402-W407 . — ISSN 0305-1048 . - doi : 10.1093/nar/gkz297 .
  69. ↑ Drozdetskiy Alexey , Cole Christian , Procter James , Barton Geoffrey J. JPred4: fehérje másodlagos szerkezetének előrejelző szervere  //  Nucleic Acids Research. - 2015. - április 16. ( 43. évf. , W1. sz. ). - P.W389-W394 . — ISSN 0305-1048 . - doi : 10.1093/nar/gkv332 .
  70. ↑ 1 2 PHAM THO HOAN , SATOU KENJI , HO TU BAO. VEKTORGÉPEK TÁMOGATÁSA FEHÉRJÉKBEN BÉTA- ÉS GAMMA-FORDULATOK ELŐREJELZÉSÉRE ÉS ELEMZÉSÉRE  //  Journal of Bioinformatics and Computational Biology. - 2005. - április ( 03. évf. , 02. sz .). - P. 343-358 . — ISSN 0219-7200 . - doi : 10.1142/S0219720005001089 .
  71. ↑ Zhang Q. , Yoon S. , Welsh WJ Továbbfejlesztett módszer a fordulás előrejelzésére támogató vektorgép segítségével   // Bioinformatika . - 2005. - március 29. ( 21. évf. , 10. sz.). - P. 2370-2374 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatika/bti358 .
  72. ↑ Zimmermann O. , Hansmann UHE Támogató vektorgépek diéderszög-régiók előrejelzéséhez   // Bioinformatika . - 2006. - szeptember 27. ( 22. évf. , 24. sz.). - P. 3009-3015 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatika/btl489 .
  73. ↑ Kuang R. , Leslie C.S. , Yang A.-S. A fehérje gerincszögének előrejelzése gépi tanulási megközelítésekkel   // Bioinformatika . - 2004. - február 26. ( 20. évf. , 10. sz.). - P. 1612-1621 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatika/bth136 .
  74. ↑ Faraggi Eshel , Yang Yuedong , Zhang Shesheng , Zhou Yaoqi. Folyamatos lokális szerkezet előrejelzése és másodlagos szerkezet helyettesítésének hatása a fragmensmentes fehérjeszerkezet előrejelzésében   // Struktúra . - 2009. - november ( 17. évf. , 11. sz.). - P. 1515-1527 . — ISSN 0969-2126 . - doi : 10.1016/j.str.2009.09.006 .