Nibrin

Nibrin
Azonosítók
SzimbólumN.B.N  .; AT-V1; AT-V2; ATV NBS; NBS1; P95
Külső azonosítókOMIM:  602667 MGI :  1351625 HomoloGene :  1858 GeneCards : NBN Gene
RNS expressziós profil
Több információ
ortológusok
KilátásEmberiEgér
Entrez468327354
EgyüttesENSG00000104320ENSMUSG00000028224
UniProtO60934Q9R207
RefSeq (mRNS)NM_001024688NM_013752
RefSeq (fehérje)NP_002476NP_038780
Locus (UCSC)Chr 8:
90,95 – 91,02 Mb		Chr 4:
15,96 – 15,99 Mb
Keresés a PubMedben[egy][2]

A nibrin , más néven NBN vagy Nbs1 , az emberben az NBN gén által kódolt   fehérje [1] [2] [3] .

Funkció

A nibrin egy olyan fehérje, amely a kettősszál-szakadások (DSB-k) helyreállításához kapcsolódik, amelyek súlyos károkat okoznak a genomban. Ezt a 754 aminosavból álló fehérjét az NBS1/hMre11/Rad50 (N/M/R, ismertebb nevén MRN ) tagjaként azonosították, amely egy DNS kettős törést javító komplexum [4] . Ez a komplex felismeri a DNS-károsodást, és gyorsan áthelyeződik a DSB helyekre, és nukleáris központokat képez. Fontos szerepet játszik a komplex fehérjeaktivitás (MRN) szabályozásában is, amely magában foglalja mind a fiziológiás, mind a mutagén DNS kettősszál-szakadások (DSB) végső feldolgozását [5] .

Cellular válasz a DSB-re

A sejtreakciót károsodásérzékelők, kárjavító effektorok és jelzések közvetítik. A központi szerep az ATM eltérítése a DSB jelátviteli kaszkád aktiválásával, a downstream szubsztrátok, például a H2AX és az NBS1 hisztonok foszforilációjával. Az NBS1 az FNA /BRCT domének és a foszforilált H2AX hiszton kölcsönhatása révén transzlokálódik a DSB helyekre . A C-terminális nibrinkötő doménnel való kölcsönhatás után a h Mre11 , hMre11 és h Rad50 a citoplazmából a sejtmagba, majd a DSB helyekre költözik. Végül É/M/R felé költöznek, ahol a kárhelyre összpontosítanak [6] .

Kettős száltörések (DSB)

A DSB-k a V(D)J rekombináció során fordulnak elő a korai B- és T-sejtek fejlődése során. Ez az a pont, ahol az immunrendszer sejtjei fejlődnek, és a DSB-k a limfoid sejtek fejlődése során fordulnak elő. A DSB-k az immunglobulin osztályváltás során is előfordulnak érett B-sejtekben [5] . A DSB-ket azonban gyakrabban mutagén ágensek okozzák, például radiomimetikus vegyszerek és ionizáló sugárzás (IR).

DSB mutációk

Mint már említettük, a DSB-k súlyos DNS- károsodáshoz vezetnek . A DSB javítási hibáit okozó mutációk hajlamosak javítatlan DSB-k felhalmozódására. Az egyik ilyen mutáció a Nijmegen Damage Syndrome -hoz (NBS), egy sugárzási túlérzékenységi betegséghez kapcsolódik [7] . Ez egy ritka öröklött autoszomális recesszív állapot , amely kromoszóma-instabilitást jelent . Ez az NBS1 gén 6-10. exonjainak mutációihoz kapcsolódik , ami fehérje csonkolásához vezet [5] . Az NBS jellemzői közé tartozik a mikrokefália, a koponya jellemzői, a növekedési retardáció a károsodott pubertás, az immunhiány /visszatérő fertőzések és a rákra való hajlam . Ez a rákra való hajlam összefügghet a limfoid sejtek fejlődése során fellépő DSB-vel.

Termékenység

Két felnőtt testvér , mindketten heterozigóták két specifikus NBS1 nonszensz mutáció miatt, sejtérzékenységet mutatnak a sugárzásra , kromoszóma-instabilitást és születési rendellenességeket , de nem olyan fejlődési rendellenességeket , amelyek más NBS-betegeknél általában jelen vannak [8] . Úgy tűnik, hogy ezek az egyedek elsősorban a homológ rekombinációban mutatnak hibákat , egy olyan folyamatot, amely szépen kijavítja a kétszálú töréseket, mind a szomatikus sejtekben , mind a meiózis során .

Az NBS1 ortológjait egereken [9] és Arabidopsis növényen [10] tanulmányozták . Az NBS1 mutáns egerek sejtjei érzékenységet mutatnak a sugárzásra és meddőséget mutatnak nőstény egerekben az oogenezis kudarca miatt [9] . Az Arabidopsis NBS1 mutánsaival végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az NBS1 szerepet játszik a rekombinációban a meiózis korai szakaszában [10] .

NBS1 túlzott expressziója rákban

Az NBS1 fontos szerepet játszik a mikrohomológiailag közvetített végcsatlakozás (MMEJ) DNS kettős törés helyreállításában . Ez egyike annak a 6 enzimnek , amelyek ehhez a hibára hajlamos DNS-javító útvonalhoz szükségesek [11] . Az NBS1 bizonyos prosztatarák [12] , fej-nyakrák [13] és szájlaphámrák [ 14 ] esetén túlzottan expresszálódik .

A rák nagyon gyakran egy vagy több DNS-javító gén expressziójának hiánya miatt következik be , de a DNS-javító gén túlzott expressziója rákban a normálisnál kisebb mértékű. Például legalább 36 DNS-javító enzim, amikor a csíravonal sejtek mutációs hibái növelik a rák kockázatát (örökletes rákos szindrómák ) [15] . Hasonlóképpen legalább 12 DNS-javító gént találtak epigenetikailag elnyomottnak egy vagy több rákban [15] . Általában a DNS-javító enzim alulexpressziója a javíthatatlan DNS-károsodás növekedéséhez vezet, ami a replikációs hibákon keresztül mutációkhoz és rákhoz vezet. Az NBS1 azonban nagyon pontatlanul közvetíti az MMEJ-javítást, így ebben az esetben a túlzott expresszió a normál expresszió helyett úgy tűnik, hogy rákhoz vezet.

Interakciók

A nibrinről kimutatták, hogy kölcsönhatásba lép a következőkkel:

Jegyzetek

  1. ↑ Entrez gén: Nibrin . Az eredetiből archiválva: 2010. március 6.
  2. ↑ Varon R., Vissinga C., Platzer M., Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K., Beckmann G., Seemanová E., Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M., Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M., Rosenthal A., Sperling K., Concannon P., Reis A. A nibrin, egy új, kettős szálú DNS-szakadást javító fehérje mutált Nijmegen törésszindrómában  (angolul)  // Cell . - Cell Press , 1998. - május ( 93. kötet , 3. szám ). - P. 467-476 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . — PMID 9590180 .
  3. ↑ Carney JP, Maser RS, Olivares H., Davis EM, Le Beau M., Yates JR, Hays L., Morgan WF, Petrini JH A hMre11/hRad50 protein komplex és a Nijmegen törés szindróma: kapcsolat a kettős száltörés javításával a celluláris DNS károsodási reakciója  // Cell  :  Journal. - Cell Press , 1998. - május ( 93. kötet , 3. szám ). - P. 477-486 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . — PMID 9590181 .
  4. ↑ Genetika és citogenetika atlasza az onkológiában és hematológiában – NBS1 . Letöltve: 2008. február 12. Az eredetiből archiválva : 2008. február 5..
  5. ↑ 1 2 3 eMedicine – Nijmegen Breakage Syndrome . Letöltve: 2008. február 12. Az eredetiből archiválva : 2008. január 8..
  6. ↑ Molekuláris Biológia archiválva : 2006. november 1.
  7. ↑ Kobayashi J. Molekuláris mechanizmus az NBS1/hMRE11/hRAD50 komplex DNS kettősszálú megszakadásához: az NBS1 a gamma-H2AX-hez kötődik az FHA/BRCT doménen keresztül  // J. Radiat  . Res. : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 45 , sz. 4 . - P. 473-478 . doi : 10.1269 /jrr.45.473 . — PMID 15635255 .
  8. ↑ Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d'Enghien C., Laugé A., Portnoï MF, Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern MH Csíravonal biallelikus nonszensz NBN mutációkat feltáró termékenységi hibák  ( angol)  // Hum. Mutat. : folyóirat. - 2009. - 1. évf. 30 , sz. 3 . - P. 424-430 . - doi : 10.1002/humu.20904 . — PMID 19105185 .
  9. ↑ 1 2 Kang J., Bronson RT, Xu Y. Az NBS1 célzott megzavarása feltárja szerepét az egérfejlődésben és a DNS-javításban  // EMBO  J. : folyóirat. - 2002. - 20. évf. 21 , sz. 6 . - P. 1447-1455 . - doi : 10.1093/emboj/21.6.1447 . — PMID 11889050 .
  10. ↑ 1 2 Waterworth WM, Altun C., Armstrong SJ, Roberts N., Dean PJ, Young K., Weil CF, Bray CM, West CE Az NBS1 részt vesz a DNS-javításban, és szinergikus szerepet játszik az ATM-mel a meiotikus homológ rekombináció közvetítésében növényekben  (angol)  // Plant J. : folyóirat. - 2007. - Vol. 52 , sz. 1 . - P. 41-52 . - doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . — PMID 17672843 .
  11. ↑ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC A microhomology-dependent alternative end joining homológiája és enzimatikai követelményei  //  Cell Death Dis : Journal. - 2015. - Kt. 6 . —P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  12. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M. , Boutros PC, Bristow RG A lokalizált prosztatarák képvezérelt sugárkezelését követően az NBN-növekedés előrejelzi a kedvezőtlen kimeneteleket  //  Oncotarget : folyóirat. - 2014. - Kt. 5 , sz. 22 . - P. 11081-11090 . — PMID 25415046 .
  13. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ A megnövekedett NBS1 expresszió az agresszív fej-nyaki rák markere, és az NBS1 túlzott expressziója hozzájárul az átalakuláshoz  (angol)  // Clin. Cancer Res. : folyóirat. - 2006. - 20. évf. 12 , sz. 2 . - P. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  14. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH A fokozott NBS1 expresszió azonosítása a szájüreg laphámsejtes karcinómájának prognosztikai markereként  // Cancer Sci  . : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 101 , sz. 4 . - P. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  15. ↑ 1 2 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNS-károsodás, DNS-javítás és rák, Új kutatási irányok a DNS-javításban, Prof. Clark Chen (szerk.), ISBN 978-953-51-1114-6 , InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna- Repair-and-cancer Archiválva : 2021. január 29. a Wayback Machine -nél
  16. ↑ 1 2 3 4 Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge SJ, Qin J. BASC , a BRCA1-hez kapcsolódó fehérjék szuper komplexe, amely részt vesz az aberráns DNS-struktúrák felismerésében és javításában  . )  / / Genes Dev.  : folyóirat. - 2000. - április ( 14. évf. , 8. sz.). - P. 927-939 . — PMID 10783165 .
  17. ↑ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Az ATM kináz család tagjainak szubsztrátspecifitásai és feltételezett szubsztrátjainak azonosítása  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1999. - December ( 274. évf . , 53. sz.). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  18. ↑ Chiba N., Parvin JD . A BRCA1 újraelosztása négy különböző fehérjekomplex között a replikáció blokkolása után  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2001. - október ( 276. évf . , 42. sz.). - P. 38549-38554 . - doi : 10.1074/jbc.M105227200 . — PMID 11504724 .
  19. ↑ Zhong Q., Chen CF, Li S., Chen Y., Wang CC, Xiao J., Chen PL, Sharp ZD, Lee WH A BRCA1 asszociációja a hRad50-hMre11-p95 komplexszel és a DNS-károsodási  reakcióval)  // Tudomány: folyóirat. - 1999. - július ( 285. évf. , 5428. sz.). - P. 747-750 . - doi : 10.1126/tudomány.285.5428.747 . — PMID 10426999 .
  20. ↑ Kobayashi J., Tauchi H., Sakamoto S., Nakamura A., Morishima K., Matsuura S., Kobayashi T., Tamai K., Tanimoto K., Komatsu K. Az NBS1 a gamma-H2AX gócokra lokalizálódik interakción keresztül az FHA/BRCT tartomány   // Curr . Biol.  : folyóirat. - 2002. - október ( 12. évf. , 21. sz.). - P. 1846-1851 . - doi : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . — PMID 12419185 .
  21. ↑ 1 2 Cerosaletti KM, Concannon P. Nibrin forkhead-asszociált domén és mellrák C-terminális domén egyaránt szükséges a magfókusz kialakulásához és foszforilációjához  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2003. - június ( 278. évf . , 24. sz.). - P. 21944-21951 . - doi : 10.1074/jbc.M211689200 . — PMID 12679336 .
  22. ↑ 1 2 Trujillo KM, Yuan SS, Lee EY, Sung P. Nukleázaktivitások humán rekombinációs és DNS-javító faktorok komplexében Rad50, Mre11 és p95  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1998. - augusztus ( 273. köt . , 34. sz.). - P. 21447-21450 . doi : 10.1074/ jbc.273.34.21447 . — PMID 9705271 .
  23. ↑ Matsuzaki K., Shinohara A., Shinohara M. Az élesztő Xrs2 forkhead-asssociated domain of yeast Xrs2, a humán Nbs1 homológja, elősegíti a nonhomologous end joining interaction with a ligáz IV partner protein, Lif1  //  Genetics : Journal. - 2008. - május ( 179. évf. , 1. sz.). - P. 213-225 . - doi : 10.1534/genetika.107.079236 . — PMID 18458108 .
  24. ↑ 1 2 Desai-Mehta A., Cerosaletti KM, Concannon P. A nibrin megkülönböztető funkcionális doménjei közvetítik az Mre11-kötést, a fókuszképzést és a nukleáris lokalizációt  (angol)  // Mol. sejt. Biol. : folyóirat. - 2001. - március ( 21. évf. , 6. sz.). - P. 2184-2191 . - doi : 10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001 . — PMID 11238951 .
  25. ↑ Zhu XD, Küster B., Mann M., Petrini JH, de Lange T. A RAD50/MRE11/NBS1 sejtciklus által szabályozott asszociációja TRF2-vel és humán telomerekkel   // Nat . Közönséges petymeg.  : folyóirat. - 2000. - július ( 25. évf. , 3. sz.). - P. 347-352 . - doi : 10.1038/77139 . — PMID 10888888 .

Irodalom

Linkek