A kromoszómális instabilitás ( CIN ) a genomi instabilitás egyik fajtája , amelyben a kariotípus nem klonális változásai figyelhetők meg az osztódó sejtek leánygenerációiban , nevezetesen: kromoszómák és régióik elvesztése vagy megszerzése .
Kromoszóma instabilitás figyelhető meg rosszindulatú sejtekben egyes leukémiákban és egyes szolid tumorok sejtjeiben, különösen a végbélrákban [1] . Bár sok daganat aneuploid és/vagy kromoszóma-átrendeződést hordoz , a kromoszóma-instabilitású rákot a kromoszóma-rendellenességek rendkívül magas gyakorisága és nagy diverzitása jellemzi [2] .
A CIN számértékét az egyes szálak rangsorának magassága vagy a teljes kromoszómák elvesztése határozza meg ; aneuploidiát eredményezve . A normál sejtek a sejtosztódások 1%-ában követnek el hibát a kromoszóma szegregációban, míg a CIN-nel rendelkező sejtek a sejtosztódások körülbelül 20%-ában. Mivel az aneuploidia gyakori jellemző a tumorsejtekben, az aneuploidia sejtekben való jelenléte nem feltétlenül jelzi a CIN jelenlétét; A CIN-t magas hibaarány határozza meg [4] . A CIN és a CIN által kiváltott aneuploidia nélküli megkülönböztetés egyik módja az, hogy a CIN széles variábilis (heterogén) kromoszóma-rendellenességeket okoz; amikor a CIN nem okozó tényező, a kromoszómális változások gyakran inkább klonális jellegűek [5] .
A strukturális CIN abban különbözik, hogy a teljes kromoszómák helyett kromoszómák fragmentumai duplikálódhatnak vagy törölhetők. A kromoszómák részeinek cseréje ( transzlokáció ), valamint a kromoszómákban való addíciók és deléciók a szerkezeti CIN-ben is előfordulhatnak [4] .
A CIN gyakran aneuploidiát eredményez . Három út vezet az aneuploidiához. Ez előfordulhat egy teljes kromoszóma elvesztése, egy teljes kromoszóma növekedése vagy a részleges kromoszómák átrendeződése miatt, amelyet nagy kromoszóma-átrendeződésnek (GCR) neveznek. Mindezek a jelek bizonyos ráktípusok jelei [ 6] . Szegmentális aneuploidia fordulhat elő a DNS-ben bekövetkező törésekből eredő deléció, tömörítés vagy transzlokáció következtében [3] , és a teljes kromoszómák elvesztése és gyarapodása gyakran a mitózis során fellépő hibák következménye .
A kromoszómák DNS - szekvenciából és fehérjékből (például hisztonokból ) állnak, amelyek felelősek a kromoszómákba való becsomagolásukért. Tehát amikor a kromoszóma instabilitásáról van szó, epigenetikai változások is szóba jöhetnek. A gének ezzel szemben csak a DNS-szekvenciára (örökletes egységre) utalnak, és egyáltalán nem szükséges figyelembe venni, hogy csak epigenetikai faktorként fejeződnek ki. Az olyan rendellenességek, mint a kromoszóma instabilitás, öröklődnek géneken keresztül, vagy később szerezhetők be a környezeti hatások miatt. A kromoszóma instabilitás megszerzésének egyik módja az ionizáló sugárzás hatása [7] . Ismeretes, hogy a sugárzás károsítja a DNS -t , ami hibákat okozhat a sejtreplikációban, ami kromoszómainstabilitáshoz vezethet. A kromoszómális instabilitás viszont rákot okozhat . A kromoszóma-instabilitási szindrómák, mint például a Bloom-szindróma , az ataxia telangiectasia és a Fanconi-anaemia azonban öröklődnek [7] , és genetikai betegségeknek minősülnek. Ezeknek a daganatos eredetű rendellenességeknek gyakran egyéni fenotípusuk is van. A kromoszóma-instabilitást szabályozó gének kromoszóma-instabilitási génekként ismertek, és a mitózis , a DNS-replikáció , a javítás és a módosítás útjait szabályozzák [8] . Szabályozzák a transzkripciót és a nukleáris transzport folyamatát is [8] .
A kromoszóma-instabilitással kapcsolatos tanulmányok a szilárd daganatokhoz kapcsolódnak, amelyek viszont a szisztémás szervekben szaporodó és a test bármely részében kialakuló rákos sejtek szilárd tömegével állnak összefüggésben. Ezek a daganatok különböznek a folyékony daganatoktól, amelyek a vérben, a csontvelőben, a nyirokcsomókban stb. fordulnak elő [9] .
Bár a kromoszómális instabilitást régóta a tumorfejlődés egyik tényezőjének tartják, a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a kromoszómális instabilitás elősegítheti vagy elnyomhatja a tumor fejlődését [6] . A két hatás közötti különbség a kromoszóma-instabilitás mértékétől függ, mivel az alacsony kromoszóma-instabilitási pontszám daganat progressziójához, más szóval rákhoz vezet, míg a magas kromoszóma-instabilitási pontszám gyakran rákos sejthalálhoz vezet [10] . Ennek az az oka, hogy a magas kromoszóma-instabilitási pontszám károsítja a sejt túlélési mechanizmusait [10] , és a rákos sejt nem tud replikálódni és elpusztul ( apoptózis ). Ezért a kromoszóma-instabilitás és a rák közötti kapcsolat a daganat típusának (rosszindulatú vagy jóindulatú) diagnosztizálására is felhasználható [10] .
A legtöbb humán szolid rosszindulatú daganatot a kromoszóma instabilitása és a teljes kromoszómák vagy azok fragmentumai növekedése vagy elvesztése jellemzi [3] . Például a legtöbb kolorektális és más szilárd daganatot kromoszómainstabilitás (CIN) kíséri [11] . Ez azt mutatja, hogy a kromoszóma instabilitása felelős lehet a szilárd rákok kialakulásáért. A daganatban bekövetkezett genetikai változások azonban nem feltétlenül jelentik azt, hogy a daganat genetikailag instabil, mivel a „genomi instabilitás” különféle fenotípusos instabilitásokra utal, beleértve a kromoszóma-instabilitás fenotípusát is [3] .
A CIN karcinogenezisben betöltött szerepét széles körben tárgyalták [12] . Míg egyesek az onkogén aktiválásának és a tumorszuppresszor gén inaktivációjának kanonikus elmélete mellett érvelnek (például Robert Weinberg), egyesek azzal érvelnek, hogy a CIN fontos szerepet játszhat a rákos sejtek eredetében, mivel a CIN fenotípus-mutátort biztosít [13] , amely lehetővé teszi a sejt számára több mutációt halmoz fel. A vitában részt vevő tudósok többek között Christoph Lengauer, Kenneth Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein és Peter Duesberg.
A kromoszóma-instabilitás diagnózisa sejtszintű analitikai módszerekkel végezhető el. A CIN diagnosztizálásának gyakran használt módszerei az áramlási citometriás citogenetika , az összehasonlító genomi hibridizáció és a polimeráz láncreakció [3] , a kariotipizálás és a fluoreszcencia a hibridizációban (FISH) és más, használható módszerek [14] . Az összehasonlító genomiális hibridizáció során a DNS - t nagy sejtpopulációkból vonják ki, és valószínűleg bizonyos nyereségeket és veszteségeket határoznak meg [3] . A kariotipizálást Fanconi vérszegénységben alkalmazzák , amely teljes vér 73 órás tenyészetén alapul, amelyet azután Giemsa festéssel festenek meg. Mikroszkóp alatti festés után kromatid típusú aberrációk láthatók [15] .