NS5A fehérje inhibitorok

Az NS5A fehérje inhibitorok a közvetlen hatású vírusellenes szerek osztályába tartoznak . Céljuk a hepatitis C vírus NS5A fehérje . Fejlesztésük a vírus életciklusának mélyebb megismerésének csúcspontja [1] [2] . Hatásmechanizmusuk azonban összetett és nem teljesen ismert.

Az NS5A fehérje inhibitorait további vírusellenes szerekkel együtt kell alkalmazni, mivel ezek gyorsan gyógyszerrezisztens mutációk kialakulásához vezetnek [3] .

Hatásmechanizmus

A hepatitis C vírus egyszálú RNS vírus. Replikációját humán és csimpánz hepatocitáiban vizsgálták. Egy komplex vírusfehérje transzlálódik, amelyet a sejtes és virális proteázok három szerkezeti fehérjére és hét nem szerkezeti fehérjére hasítanak (p7, NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A és NS5B ) [4 ] ] [5] .

Az NS5A fehérje inhibitorai a hepatitis C vírus RNS-ének jelentős csökkenéséhez vezetnek a vérben, és erős vírusellenes gyógyszernek tekintik. Hatásmechanizmusuk nem teljesen ismert [6] .

A legtöbb tanulmány egyetért abban, hogy ezek az inhibitorok a hepatitis C vírus életciklusának két fő lépésében hatnak: a genomi RNS replikációjában és a virion összeállításban. Más tanulmányok feltételezik, hogy a gazdasejt változási faktor egy lehetséges harmadik mechanizmus [7] .

Nyilvánvalóan az NS5A fehérje inhibitorai megakadályozzák az új replikációs komplexek képződését a vírus RNS szintézisének fokozatos lelassulása következtében. A korábban képződött komplexekre gyakorolt ​​hatás még nem tisztázott [8] .

A bizonyítékok arra utalnak, hogy az NS5A fehérje inhibitorai megváltoztatják az NS5A fehérje helyét a sejten belül. Ez a vírusok összeállításának megsértéséhez vezethet. Egyes tanulmányok kimutatták, hogy a vírusösszeállítás gátlása kulcsszerepet játszik a vírus RNS-replikációjának csökkentésében [9] .

Tanulmányok kimutatták, hogy az NS5A fehérje inhibitorai blokkolják a membránhálózat kialakulását, amely védi a vírusgenomot , és kulcsfontosságú helyeket tartalmaz a vírus replikációjához és összeállításához [10] . Ezt a mechanizmust az RNS-replikációtól függetlennek tekintik, de az NS5A fehérje inhibitorai szerepet játszhatnak benne, blokkolva a PI4P szintéziséhez szükséges PI4KIIIα-NS5A komplex képződését, ami a membránhálózat integritásának csökkenéséhez vezet. és ennek következtében a hepatitis C vírus RNS replikációjának csökkenése [11] .

Történelem

A vírusreplikációért felelős fehérjéket megzavarni képes vírusellenes gyógyszerek kifejlesztése szorosan kapcsolódik a kísérletekhez szükséges hatékony sejtkultúrák létrehozására irányuló technológiai fejlődéshez.

1999-ben áttörés történt a tanulmányban [12] .

Az első NS5A fehérje inhibitor, amely 2015-ben megkapta az FDA jóváhagyását, a daclatasvir volt [13] . Más gyógyszereket is jóváhagytak, nevezetesen a ledipasvirt , amely a sofosbuvir mellett a Harvoni része [14] [15] .

Az NS5A fehérje inhibitorok reflektorfénybe kerültek, amikor 2014-ben megjelentek a hepatitis C vírus első kezelésének részeként [16] . Annak ellenére, hogy a közelmúltban számos új vírusellenes gyógyszer jelent meg, a rezisztencia kialakulása továbbra is aggodalomra ad okot, ezért ezeket az inhibitorokat mindig más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák [17] [18] .

Szerkezet

Az inhibitorok aktivitása érzékeny az amincsoport változásaira . Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a molekula amincsoportja fontos szerepet játszik a gátló aktivitásban [19] .

X-szimmetrikus benzimidazol szerkezeti helyettesítő hatása

x IC50 ( nM ) Tevékenység

>44 Nem

>44 Nem

tizenegy Nagyon gyenge

1.7 Gyenge

0,50 Mérsékelt

3.7 Gyenge

0.11 Mérsékelt

0,20 Mérsékelt
X-aszimmetrikus imidazol - benzimidazol szerkezeti helyettesítésének hatása

x IC50 ( nM ) Tevékenység

>44 Nem

0,071 Mérsékelt

2.5 Gyenge

0,38 Mérsékelt

0,20 Mérsékelt

0.17 Mérsékelt

0,040 erős
Az X -szimmetrikus imidazol - fenil szerkezeti változásainak hatása

x IC50 ( nM ) Tevékenység
CH 2 0,094 erős
CO 0.30 Mérsékelt
C ( CH3 ) 2 1.2 Gyenge

Linkek

  1. ↑ Gogela NA , Lin MV , Wisocky JL , Chung RT A hepatitis C vírus (HCV) jelenlegi terápiáinak jobb megértése.  (angol)  // Aktuális HIV/AIDS jelentések. - 2015. - Kt. 12, sz. 1 . - 68-78. o. - doi : 10.1007/s11904-014-0243-7 . — PMID 25761432 .
  2. ↑ Pawlotsky, Jean-Michel. NS5A inhibitorok a hepatitis C kezelésében  (neopr.)  // Journal of Hepatology. - 2013. - augusztus ( 59. évf. , 2. szám ). - S. 375-382 . - doi : 10.1016/j.jhep.2013.03.030 .
  3. ↑ Nakamoto, Shingo. A hepatitis C vírus NS5A gátlói és a gyógyszerrezisztencia mutációk  // World Journal of  Gastroenterology : folyóirat. - 2014. - Kt. 20 , sz. 11 . - 2902. o . - doi : 10.3748/wjg.v20.i11.2902 . — PMID 24659881 .
  4. ↑ Halliday, John.  A hepatitis C vírus elleni védőoltás : közeledés egy elkerülő célponthoz  // Szakértői áttekintés a vakcinákról : folyóirat. - 2014. - január 9. ( 10. évf. , 5. sz.). - P. 659-672 . - doi : 10.1586/erv.11.55 . — PMID 21604986 .
  5. ↑ Grakoui, A. A hepatitis C vírus poliprotein hasítási termékeinek expressziója és azonosítása. (angol)  // Journal of Virology : folyóirat. - 1993. - március 1. ( 67. évf. , 3. sz.). - P. 1385-1395 . — ISSN 0022-538X . — PMID 7679746 .
  6. ↑ Ahmed, Marawan. Átfogó számítási elemzés a hepatitis C vírus NS5A gátlóinak kötődési módozataihoz: A szimmetria kérdése  //  ACS Infectious Diseases : folyóirat. - 2016. - augusztus 3. ( 2. köt. ). - P. 872-881 . - doi : 10.1021/acsinfecdis.6b00113 .
  7. ↑ Issur, Moheshwarnath. A HCV NS5A-gátlókkal kapcsolatos rezisztencia-minták korlátozott betekintést nyújtanak a gyógyszerkötésbe  //  Vírusok : folyóirat. - 2014. - november 6. (6. évf. , 11. sz.). - P. 4227-4241 . - doi : 10.3390/v6114227 .
  8. ↑ Guedj, J. A modellezés azt mutatja, hogy az NS5A inhibitor daclatasvir kétféle hatásmóddal rendelkezik, és rövidebb becslést ad a hepatitis C vírus felezési idejére  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of  America  : - 2013. - február 19. ( 110. évf. , 10. sz.). - P. 3991-3996 . - doi : 10.1073/pnas.1203110110 . — PMID 23431163 .
  9. ↑ McGivern, David R. Kinetic Analyzes Reveal Potent and Early Blockade of Hepatitis C Virus Assembly by NS5A Inhibitors  //  Gastroenterology : Journal. - 2014. - augusztus ( 147. évf. , 2. sz.). — P. 453-462.e7 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.04.021 . — PMID 24768676 .
  10. ↑ Neufeldt, Christopher J. A Hepatitis C vírus által kiváltott membránháló és a kapcsolódó nukleáris szállítógépek korlátozzák a  mintafelismerő receptorok hozzáférését a vírusreplikációs helyekhez // PLOS Pathogens  : Journal  . - 2016. - február 10. ( 12. évf . 2. sz .). — P.e1005428 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1005428 .
  11. ↑ Berger, Carola. Daclatasvir-Like Inhibitors of NS5A Block Early Bioogenesis of Hepatitis C Virus – Induced Membranous Replication Factories, Independent of RNA Replication  (angol)  // Gastroenterology : Journal. - 2014. - november ( 147. évf. , 5. sz.). - P. 1094-1105.e25 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.07.019 . — PMID 25046163 .
  12. ↑ Lohmann, V. Szubgenomikus hepatitis C vírus RNS-ek replikációja hepatoma sejtvonalban  //  Science : Journal. - 1999. - július 2. ( 285. évf. , 5424. sz.). - 110-113 . o . doi : 10.1126 / tudomány.285.5424.110 .
  13. ↑ Az FDA jóváhagyta a krónikus hepatitis C 3-as genotípusú fertőzések új kezelését , FDA (2015. július 27.). Az eredetiből archiválva: 2016. október 3. Letöltve: 2016. szeptember 29.
  14. ↑ Link, John O. A Ledipasvir felfedezése (GS-5885): Erőteljes, naponta egyszer adható orális NS5A-gátló a hepatitis C vírusfertőzés kezelésére  //  Journal of Medicinal Chemistry : folyóirat. - 2014. - március 13. ( 57. évf. , 5. sz.). - P. 2033-2046 . - doi : 10.1021/jm401499g .
  15. ↑ Keating, Gillian M. Ledipasvir/Sofosbuvir: A krónikus hepatitis   C kezelésében való alkalmazásának áttekintése // Gyógyszerek : folyóirat. - Adis International , 2015. - április 3. ( 75. kötet , 6. szám ). - P. 675-685 . - doi : 10.1007/s40265-015-0381-2 . — PMID 25837989 .
  16. ↑ Do A. , Mittal Y. , Liapakis A. , Cohen E. , Chau H. , Bertuccio C. , Sapir D. , Wright J. , Eggers C. , Drozd K. , Ciarleglio M. , Deng Y. , Lim JK gyógyszerengedélyezés a Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni) számára krónikus HCV fertőzés esetén egy valós kohorszban: Új akadály a HCV Care Cascade-ban.  (angol)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Kt. 10, sz. 8 . — P.e0135645. - doi : 10.1371/journal.pone.0135645 . — PMID 26312999 .
  17. ↑ Fridell RA , Qiu D. , Wang C. , Valera L. , Gao M. A hepatitis C vírus NS5A inhibitor BMS-790052 rezisztenciaelemzése in vitro replikon rendszerben.  (angol)  // Antimikrobiális szerek és kemoterápia. - 2010. - 20. évf. 54. sz. 9 . - P. 3641-3650. - doi : 10.1128/AAC.00556-10 . — PMID 20585111 .
  18. ↑ Asselah T. , Boyer N. , Saadoun D. , Martinot-Peignoux M. , Marcellin P. Közvetlen hatású vírusellenes szerek hepatitis C vírusfertőzés kezelésére: a jelenlegi IFN-mentes kezelés optimalizálása és a jövőbeli kilátások.  (angol)  // Liver international : az International Association for the Study of the Liver hivatalos lapja. - 2016. - Kt. 36 Melléklet 1. - P. 47-57. - doi : 10.1111/liv.13027 . — PMID 26725897 .
  19. ↑ Romine, Jeffrey L. A HCV NS5A gátlói: az iminothiazolidinonoktól a szimmetrikus sztilbénekig  // ACS Medicinal Chemistry  Letters : folyóirat. - 2011. - március 10. ( 2. köt . 3. sz .). - P. 224-229 . - doi : 10,1021/ml1002647 .