Glutamát dekarboxiláz

A glutamát dekarboxiláz ( eng.  Glutamate decarboxylase, GAD, GAD65, GAD67, CF code 4.1.1.15 ) egy olyan enzim , amely katalizálja a glutamát átalakulását GABA -vá dekarboxilezéssel a következő reakció szerint:

A GAD kofaktora a piridoxál-foszfát .

Emlősökben a GAD két izoformaként létezik, a GAD67 és a GAD65, amelyeket két gén kódol , a GAD1 és GAD2 ( a 2. (GAD1) ​​és a 10. kromoszómán (GAD2) lokalizálva). A 67 és 65 kódok az izoformák molekulatömegét jelzik - 67 kDa és 65 kDa. Mindkét gén expresszálódik az agyban a GABA mint neurotranszmitter segítségével , a GAD2 a hasnyálmirigyben is expresszálódik . A GAD65 főként a szinaptikus terminálisokban, míg a GAD67 az idegsejtek testében és az axonokban is megtalálható. [3]

Legalább két további GAD1 transzkriptum, az I-80 és az I-86 ismert, ezek az agyban találhatók az embrionális fejlődés szakaszában ( EGAD  ; embrionális GAD ). Mindkét transzkriptum egy enzimatikusan inaktív 25 kDa-os fehérjét (GAD25) kódol, az I-80 pedig egy enzimatikusan aktív GAD44 fehérjét is kódol. [4] Egy patkányokon végzett vizsgálat szerint a GAD67 embrionális formáit születés után találják meg az aktív neurogenezis , a neuromigráció és az új neuronok integrációjának területein: a szubventrikuláris zónában , a rostrális migrációs traktusban és a szaglógömbben . [egy]

Állattanulmányok

A GAD65 knockout egerek nem mutattak változást a GABA agyi koncentrációjában, és nem mutattak viselkedési rendellenességeket, kivéve a görcsökre való enyhén megnövekedett hajlamot . Ezzel szemben a GAD-67 knockout fejlődési zavart és halált okoz rágcsálókban röviddel a születés után. A GAD67-knockout egerek szájpadhasadékot mutatnak , de az agy szerkezetében nincsenek nyilvánvaló hibák. [5] [6]

A rágcsálók rohamindukciója során a GAD67 expressziója megnövekszik a hippocampus gyrus fogfogában . [7]

Szerep a patológiában

A GAD65 és GAD67 elleni autoantitestek megjelenése néha megelőzi az inzulinfüggő diabetes mellitus kialakulását . [8] FT , FT . A GAD65 hasonlóságot mutat néhány vírus aminosav- szekvenciájával (például a coxsackievírus P2-C fehérjéjével ), és ez feltételezhetően szerepet játszhat egy autoimmun reakció kialakulásában, azonban szilárd bizonyíték a vírus létezésére. még nem érkezett ilyen mechanizmus a cukorbetegség kialakulásához emberekben. [9] A rekombináns GAD65-öt ( Diamyd ) kutatják az autoimmun cukorbetegség kialakulásának lassítására vagy megelőzésére .

A GAD67 expresszió szignifikáns csökkenése figyelhető meg az agy GABAerg interneuronjaiban skizofrénia és a bipoláris zavar pszichotikus formájában . [10] [11] Az egyik munkahipotézis ("epigenetikai") ezt a DNS-metiltranszferáz-1 emelkedett szintjéhez köti . [12] A DMNT1 szintje a GABAerg neuronok különböző rétegeiben változik, és a GAD67-tel együtt feltehetően csökkentheti a reelin fehérje expresszióját . [13] Ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy ezeket az eredményeket olyan betegek agymintáinak elemzésekor kaptuk, akik hosszú ideig kaptak antipszichotikus terápiát, amely megváltoztathatja az agyműködést és a GAD expressziót [14] , valamint állatmodellek.

Ezenkívül az anti-GAD antitestek gyakran megtalálhatók ritka merevségi szindrómában szenvedő betegeknél . [tizenöt]

Az egyik ritka spasztikus quadriplegiában szenvedő családban ( OMIM 603513) missense mutáció található a GAD1 génben. [16]

A GAD67-kiütés által kiváltott egerek szájpadhasadékaira vonatkozó adatok alapján [5] [6] Kanno et al. elvégezte a GAD1 génvariációk genetikai elemzését egy japán populációban, és az eredmények azt mutatták, hogy a génhaplotípusok szerepet játszhatnak az ember ajak- és szájpadhasadékában . [17]

Irodalom

• B.S.Sukhareva, E.L.Dariy, R.R.Khristoforov Glutamát-dekarboxiláz: szerkezet és katalitikus tulajdonságok - "Advances in Biological Chemistry", 2001

Linkek

• Kapcsolódó média Glutamát dekarboxiláz a Wikimedia Commonsnál
• Genetika, expressziós profilozás támogatása GABA-hiányok skizofréniában - Skizofréniakutató fórum . Három, a GAD-hoz kapcsolódó publikáció áttekintése. Fordítás: Bizonyíték a GABA-hiányra skizofréniában  (nem elérhető link)
• A GAD1-promóter epigenetikus zavarása hozzájárulhat a skizofrénia kialakulásához – Skizofrénia Kutatói Fórum , kiadvány áttekintése. Fordítás: A GAD1 expresszió epigenetikai leszabályozása skizofréniában  (nem elérhető link)

Jegyzetek

1. ↑ 1 2 3 Popp A., Urbach A., Witte OW, Frahm C. A felnőtt és az embrionális GAD transzkriptumok spatiotemporally szabályozottak a posztnatális fejlődés során a patkány agyában  // PLoS ONE  : Journal  . - 2009. - 1. évf. 4 , sz. 2 . — P.e4371 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004371 . — PMID 19190758 .
2. ↑ Glutamát-dekarboxiláz gén dinamikus expressziója több nem idegi szövetben az egér fejlődése során. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001; 1:1. Epub 2001. január 8. PMID 11178105
3. ↑ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. A glutamát-dekarboxiláz gamma-amino-vajsav szintetikus enzim két formája eltérő intraneuronális eloszlással és kofaktor kölcsönhatásokkal rendelkezik. J Neurochem. 1991;56:720–723. PMID 1988566
4. ↑ Szabó G, Katarova Z, Greenspan R. Különféle fehérjeformák keletkeznek a fejlesztés során alternatív módon spliced ​​bicisztronos glutaminsav dekarboxiláz mRNS- ekből . Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469
5. ↑ 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K.: Szájpadhasadék és csökkent agyi gamma-aminovajsav olyan egerekben, amelyekből hiányzik a glutaminsav-dekarboxiláz 67 kDa-os izoformája. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
6. ↑ 1 2 Condie, BG; Bain, G.; Gottlieb, D. I.; Capecchi, MR: Szájpadhasadék egerekben a gamma-aminovajsav-termelő enzim, a glutaminsav-dekarboxiláz célzott mutációjával 67. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
7. ↑ Szabó G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Differential Regulation of adult and embryonic glutamate decarboxylases in patkány fogazatú granulátum sejtekben kainát által kiváltott limbikus rohamok után. idegtudomány. 2000; 100:287-295. PMID 11008167
8. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzim glutaminsav-dekarboxiláz. Természet. 347(6289):151-6. PMID 1697648
9. ↑ Albert LJ, Inman RD Molekuláris mimikri és autoimmunitás  //  The New England Journal of Medicine  : folyóirat. - 1999. - December ( 341. évf . , 27. sz.). - P. 2068-2074 . — PMID 10615080 .
10. ↑ Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. A glutaminsav dekarboxiláz 67 hírvivő RNS-t tartalmazó neuronok sűrűsége, amelyek az N-metil-D-aszpartát receptor alegységet NR2A expresszálják az elülső cinguláris kéregben skizofrénia és. PMID 15237077
11. ↑ Guidotti, A., Auta, J., Davis, JM, DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, DR, Impagnatiello, F., Pandey, GN, Pesold, C., Sharma, RF, et al. (2000) A reelin és a glutaminsav-dekarboxiláz67 (GAD67) expressziójának csökkenése skizofrénia és bipoláris zavar esetén: egy posztmortem agyvizsgálat. Boltív. Gen. Psychiatry 57, 1061-1069. PMID 11074872
12. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selective epigenetic alteration of layer I GABAergic neurons isolated from prefrontal cortex of schizofrénia patients using laser-assisted microdissection. Mol Pszichiátria. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
13. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) A DNS-metiltranszferáz inhibitorok összehangoltan indukálják a humán reelin és GAD67 gének expresszióját. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Archivált : 2007. szeptember 26. hozzáférés a teljes szöveghez a Wayback Machine -en (PDF  ) ]
14. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD A krónikus pszichotróp gyógyszeres kezelés a Reelin jelátviteli rendszer eltérő expresszióját okozza patkányok frontális kéregében   // Schizophr . Res. : folyóirat. - Elsevier , 2009. - április. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
15. ↑ Lohmann T., Hawa M., Leslie RD, Lane R., Picard J., Londei M. Immune reactivity to glutamic acid decarboxylase 65 in stiffman syndrome and Type 1 diabetes mellitus  //  The Lancet  : Journal. - Elsevier , 2000. - július ( 356. kötet , 9223. sz.). - P. 31-5 . - doi : 10.1016/S0140-6736(00)02431-4 . — PMID 10892762 .
16. ↑ Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R., Mitchell S., Maher ER, Woods CG, Bonthon DT, Markham AF Homozygosity for a missense mutáció a glutamát-dekarboxiláz 67 kDa izoformájában egy autoszomális cerebrális recesszív betegséggel rendelkező családban bénulás: párhuzam a merev személy szindrómával és más mozgászavarokkal  (angol)  // BMC Neurol : folyóirat. - 2004. - november ( 4. köt . 1. sz .). — 20. o . - doi : 10.1186/1471-2377-4-20 . — PMID 15571623 .
17. ↑ Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y.: A nem-szindrómás ajakhasadék szájpadhasadékkal vagy anélkül és a glutaminsav-dekarboxiláz 67 génje között a japán populációban. Am. J. Med. Közönséges petymeg. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710