| Baricitinib | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | 2-[1-etilszulfonil-3-[4-( 7H -pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]azetidin-3-il]acetonitril |
| Bruttó képlet | C16H17N7O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Moláris tömeg | 371,42 g mol−1 |
| CAS | 1187594-09-7 |
| PubChem | 44205240 |
| gyógyszerbank | DB11817 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| Pharmacol. Csoport | Immunszuppresszánsok |
| ATX | L04AA37 |
| Farmakokinetika | |
| Fél élet | 12,5 óra |
| Kiválasztás | 75% vizelet, 20% széklet |
| Adagolási formák | |
| Tabletta , filmtabletta, retard filmtabletta. | |
| Az adagolás módjai | |
| orális | |
| Más nevek | |
| Olumiant | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A baricitinib , amelyet többek között Olumiant márkanéven árulnak, a rheumatoid arthritis (RA) kezelésére szolgáló gyógyszer olyan felnőtteknél, akiknek a betegségét nem sikerült kontrollálni a tumor nekrózis faktor (TNF) antagonistáknak nevezett RA gyógyszerekkel [1] . Janus kináz (JAK) inhibitorként működik, blokkolja a JAK1 és JAK2 altípusokat [2] . A gyógyszert az Európai Unióban [3] és az USA-ban [1] [4] engedélyezték .
2017 februárjában a baricitinib másodvonalbeli terápiaként az EU-ban engedélyezett a közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére felnőtteknél, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva [5] [3] .
2017 áprilisában a baricitinib megkapta[ style ] Teljes válaszlevél (CRL) az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságától (FDA), 2017. A levélben az állt, hogy az FDA nem tudta jóváhagyni a kérelmet jelenlegi formájában. Az FDA különösen azt jelezte, hogy több klinikai adatra van szükség a legmegfelelőbb dózisok meghatározásához, és több adatra van szükség a biztonságossági aggályok további jellemzéséhez az összes kezelési csoportban.
2018. április 23-án az FDA Tanácsadó Bizottsága a 2 mg-os baricitinib jóváhagyását javasolta a rheumatoid arthritis kezelésére, de nem javasolta a 4 mg-os adagot súlyos mellékhatásokra hivatkozva [6] . 2018. május 31-én az FDA jóváhagyta a barictinibet közepesen vagy súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több TNF-antagonista terápiára [4] [1] [7] .
2020 novemberében az FDA sürgősségi felhasználási engedélyt (EUA) adott ki a baricitinib és a remdesivir kombinációjára a COVID-19 gyanúja vagy laboratóriumi vizsgálata által igazolt COVID-19 kezelésére olyan két éves vagy annál idősebb kórházi betegeknél, akiknek kiegészítő oxigénre, invazív gépi lélegeztetésre van szükségük, vagy extracorporalis membrán oxigenizáció (ECMO) [8] .
A baricitinib terhesség alatt ellenjavallt [5] [9] .
A vizsgálatok szerint a betegek több mint 10%-ánál észlelték a felső légúti fertőzéseket és a magas vérkoleszterinszintet ( hiperkoleszterinémia ). A kevésbé gyakori mellékhatások közé tartoznak az egyéb fertőzések, például a herpes zoster , a herpes simplex , a húgyúti fertőzések és a gyomor- bélhurut [5] .
Az anyag csak kismértékben metabolizálódik , és kicsi a kölcsönhatás lehetősége. A vizsgálatok során a CYP3A4 , CYP2C19 és CYP2C9 májenzimek inhibitorai, valamint a CYP3A4 induktor rifampicin nem befolyásolták szignifikánsan a baricitinib koncentrációját a véráramban. Bár a baricitinib számos transzportfehérjét blokkol in vitro , a klinikailag jelentős kölcsönhatások ezen a mechanizmuson keresztül nagyon valószínűtlenek, az SLC22A1 kationtranszporter ( OCT1) kivételével [5] .
Nem kizárt az additív hatás más immunszuppresszánsokkal [5] .
A baricitinib egy Janus kináz (JAK) inhibitor, amely reverzibilisen gátolja a Janus kináz 1 -et 5,9 nM fele maximális gátlási koncentrációval (IC50), és a Janus kinase 2-t 5,7 nM IC50-vel. Az azonos enzimcsaládba tartozó tirozin kináz 2 kevésbé érintett (IC50 = 53 nM), míg a Janus kináz 3 sokkal kevésbé érintett (IC50 > 400 nM). A STAT fehérjéket magában foglaló jelátviteli útvonalon keresztül ez végső soron modulálja a génexpressziót az immunológiai sejtekben [5] .
Egyéb JAK-gátlók közé tartozik a tofacitinib, amely rheumatoid arthritis, psoriaticus ízületi gyulladás és fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére javallt [10] [11] ; fedratinib [12] és ruxolitinib [13] [14] .
Az anyag gyorsan felszívódik a bélből, abszolút biohasznosulása 79%. A legmagasabb plazmaszintet körülbelül egy óra alatt éri el; különböző embereknél ennek a szintnek az eléréséhez szükséges idő 0,5-3 óra. Az étkezésnek nincs jelentős hatása a gyógyszer farmakokinetikájára. A keringő baricitinib 50%-a plazmafehérjékhez kötődik [5] .
Ennek az anyagnak kevesebb mint 10%-a metabolizálódik a CYP3A4 által négy különböző oxidációs termékké; a többi változatlan marad. Az eliminációs felezési idő átlagosan 12,5 óra. Körülbelül 75%-a a vizelettel, 20%-a a széklettel ürül [5] .
2016 augusztusáig 31 baricitinib klinikai vizsgálatot regisztráltak, amelyek közül 24 befejeződött [15] , és a 6 fázis 3 vizsgálatból 4 befejeződött [16] .
2020 áprilisában Lilly bejelentette, hogy vizsgálja a baricitinib alkalmazását a COVID-19- ben szenvedő betegek kezelésére . A gyógyszer gyulladáscsökkentő hatása várhatóan befolyásolja a COVID-19-hez kapcsolódó gyulladásos kaszkádot [17] .
2020 novemberében egy publikált tanulmány megállapította, hogy a barcitinib hatékony a COVID-19-ben szenvedő betegek kezelésében. A cikk szerint "a Janus kináz-1/2 inhibitor mechanikus hatásai, amelyek célja a vírus bejutása, replikációja és citokinvihar, kedvező eredménnyel járnak, beleértve a súlyosan beteg idős betegeket is" [18] .
Egy COVID-19-ben szenvedő, kórházban kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a baricitinib remdesivirrel kombinálva csökkenti a gyógyulás idejét a kezelés megkezdése után 29 napon belül, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik placebót kaptak remdesivirrel [8] . Ennek a kísérleti terápiának a biztonságosságát és hatékonyságát a COVID-19 kezelésében továbbra is értékelik [8] . A baricitinib nem engedélyezett vagy jóváhagyott önálló kezelésként a COVID-19 ellen [8] .
A remdesivirrel kombinált baricitinib EUA-ját alátámasztó bizonyítékok egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálaton (ACTT-2) alapulnak, amelyet a National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) végzett [8] . Ez a klinikai vizsgálat azt vizsgálta, hogy a baricitinib befolyásolta-e azt, hogy a remdesivirt szedő betegek mennyi ideig gyógyultak fel a COVID-19-ből [8] . A vizsgálatban 29 napon át követték a betegeket, és 1033, közepesen súlyos vagy súlyos COVID-19-ben szenvedő beteget vontak be; 515 beteg kapott baricitinibet és remdesivirt, és 518 beteg kapott placebót plusz remdesivirt [8] . A felépülést úgy határozták meg, mint a kórházi elbocsátást vagy a kórházi kezelést, de kiegészítő oxigén és folyamatos orvosi ellátás nélkül. A COVID-19-ből való felépülési idő mediánja hét nap volt a baricitinib és a remdesivir esetében, és nyolc nap a placebo és a remdesivir esetében. Annak a valószínűsége, hogy a beteg állapota a 29. napon halálhoz vagy gépi lélegeztetéshez vezet, kisebb volt a baricitinib plusz remdesivir csoportban, mint a placebo plusz remdesivir csoportban [8] . A klinikai javulás esélye a 15. napon nagyobb volt a baricitinib plusz remdesivir csoportban, mint a placebo plusz remdesivir csoportban [8] . Mindezen végpontok esetében a hatások statisztikailag szignifikánsak voltak. Az EUA-t az Eli Lilly and Company adta ki [8] .
2021 júliusában az FDA felülvizsgálta a baricitinib EUA-ját, hogy lehetővé tegye a baricitinib önálló alkalmazását a COVID-19 kezelésére olyan két éves vagy annál idősebb kórházi betegeknél, akiknek kiegészítő oxigénre, non-invazív vagy invazív mechanikus lélegeztetésre vagy extrakorporális membrán oxigénellátásra van szükségük. (ECMO) [19] [20] [21] . A felülvizsgált EUA szerint a baricitinibet már nem kell remdesivirrel együtt adni [21] .
2022 márciusában klinikai vizsgálatok ( NCT03570749 és NCT03899259 ) szőrnövekedést mutattak ki néhány alopecia areata -ban szenvedő embernél [22] [23] . 2022 júniusában az FDA jóváhagyta a baricitinibet súlyos alopecia areata kezelésére [24] .
2016 januárjában Eli Lilly új gyógyszer iránti kérelmet nyújtott be az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságához (FDA) a baricitinib közepes és súlyos rheumatoid arthritis kezelésére való jóváhagyására [25] .
2016 decemberében az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) a baricitinib jóváhagyását javasolta a rheumatoid arthritis kezelésére szolgáló gyógyszerként [2] . Az Európai Unió engedélye 2017 februárjában érkezett meg [3] .
A széles körben elterjedt várakozások ellenére, hogy az FDA jóváhagyja a baricitinibet rheumatoid arthritisben [26] , az FDA 2017 áprilisában elutasította az adagolást és a biztonságosságot [27] [28] .
2018 májusában a baricitinibet engedélyezték az Egyesült Államokban a rheumatoid arthritis kezelésére [6] [1] [4] .
2020 márciusában az amerikai FDA áttörést jelentő terápiás kijelölést adott a baricitinibnek az alopecia areata (alopecia areata) kezelésére [29] .
Bangladesben a gyógyszert többek között Baricinix és Baricent (Incepta Pharma) márkanéven értékesítik.