Ciklofilinek

A ciklofilinek az immunofilinek osztályába tartozó 5.2.1.8 kódszámú fehérje  -enzimek  családja . [1] A peptidil-prolil- cisz-transz izomeráz aktivitású , viszonylag konzervált szekvenciadoménnel rendelkező fehérjék csoportjába tartoznak [2] [3] [4] . Ugyanakkor a legtöbb ciklofilin N-terminális és C-terminális szegmensei meglehetősen alacsony szekvencia-konzervációt mutatnak, míg központi szegmenseikben magas az aminosav-pozíció megőrzése [5] .

A ciklofilinek minden vizsgált szervezet minden sejtjében megtalálhatók, mind a prokariótákban, mind az eukariótákban. A ciklofilinek számos jelátviteli útvonalban vesznek részt, beleértve a mitokondriális apoptózist, az RNS-splicinget és az adaptív immunitást [4]

Emlős ciklofilinek

Az emberi szervezetben a ciklofilinek hét fő típusa van, nevezetesen a ciklofilin A (CyPA), a ciklofilin B (CypB), a ciklofilin C (CypC), a ciklofilin D (CypD), a ciklofilin E (CypE), a cyclophilin 40 (Cyp40), és ciklofilin NK (Cypp). Általában nem kapcsolódnak egymáshoz az emberi genomban. [2] A ciklofilin-peptidilprolil-izomeráz (PPI) domént tartalmazó fehérjéket kódoló humán gének a következők: [4]

Ciklofilin A: szerepe az emberi betegségekben

A ciklofilin A (CypA, a PPIA gén által kódolt) a cyclophilin család legelterjedtebb és legdominánsabb fehérje. Fontos szerepet játszik az intracelluláris szintézisben , a megfelelő fehérje-foldozásban és transzportban , valamint az immunszuppresszióban , az immunmodulációban és a jelátvitelben . Ezért a ciklofilin A fontos szerepet játszik a gyulladásos állapotokban és betegségekben. [6] Így, mivel a CypA citoszol fehérje, a ciklosporin A -hoz kötődik. Ez a ciklosporin-ciklofilin komplex gátolja a kalcineurin-foszfatázt , amely normál körülmények között indukálja az interleukin-2 transzkripcióját, ami az effektor T-sejtek működésének csökkenését eredményezi . Ezenkívül a gyulladásos ingerekre válaszul szekretált CypA a sejtfelszínhez kötődik CD147 receptorán keresztül, és különböző gyulladásos citokinek szekrécióját indukálja . A CypA komplex képződésének gátlása CD147-tel gátolja a gyulladásos citokin expressziót és a gyulladást. [7] és állatkísérletek is kimutatták, hogy csökkenti az artériák merevségét. [8] és gátolja az ateroszklerotikus plakkok kialakulását . [9] A CyPA-ról kimutatták, hogy a szív- és érrendszeri betegségek kritikus közvetítője. [10] [11] Például elősegíti az emberi aortabillentyű meszesedését . Ezért a ciklofilin A gátlása potenciális kezelési lehetőséget jelenthet az emberi aortabillentyű meszesedésére. [12]

A CyPA magas expressziója korrelál a gyulladásos betegségekben szenvedő betegek rossz kimenetelével.

A CyPA szabályozza számos embert megfertőző vírus fertőzését és replikációját. Szorosan összefügg a vírusfertőzésekkel, például a humán immunhiány vírussal (HIV), a hepatitis B vírussal (HBV), a hepatitis C vírussal (HBV), valamint a koronavírusokkal, köztük a SARS-CoV-2-vel . [13] [14]

A CyPA általában túlzottan expresszálódik rákban, és szabályozza a rosszindulatú átalakulást és a metasztázisokat.

A CyPA kulcsfontosságú mediátor az Alzheimer-kórban és az amiotrófiás laterális szklerózisban.

A CyPA-szekréció megnövekszik gyulladásos betegségekben, például rheumatoid arthritisben, szepszisben és asztmában.

A CyPA expressziója az életkor előrehaladtával növekszik, a plazmaszintje pedig az öregedő sejtek hemosztázisához kapcsolódó SASP (senescence asszociált szekréciós fenotípus) faktorok szekréciója miatt. [15] , ami különösen időskori demenciához vezet, amelynek megnyilvánulásait olyan gyógyszerekkel lehet elnyomni, amelyek megakadályozzák a CyPA komplex kialakulását CD147-tel. [16]

Ciklofilin D: mitokondriális funkció integrátor

A ciklofilin D (CypD) egy erősen konzervált peptidil-prolil-cisz-transz izomeráz, amelyet a genom Ppif génje kódol, és fontos szerepet játszik a mitokondriális biológiában. A CypD központi szerepet játszik a mitokondriális bioenergetika szabályozásában a kalciumszint szabályozásával. A CypD szabályozhatja a mitokondriális gének expresszióját, így befolyásolja a sejtproliferációt és a differenciálódást. A CypD a mitokondriális PTP ( permeabilitás átmeneti pórusok ) pórusainak szabályozója, és ezért befolyásolja a légzési elektrontranszport lánc mitokondriális kemiomózisát [17] .

Ciklofilin inhibitorok

Számos emlős ciklofilin katalitikus helyének enzimaktivitása blokkolható az immunszuppresszáns ciklosporin A-val, amelyet széles körben alkalmaznak az allotranszplantáció kilökődésének megelőzésére . Ezenkívül a ciklofilin a ciklosporin által okozott immunszuppresszió fő közvetítője. [18] A ciklosporin A és nem immunszuppresszív származékai különböző vírusok, köztük a HCV, HBV és HIV-1, [19] beleértve a koronavírusok replikációját is blokkolják (de csak in vitro , nem in vivo a szervezetben). [húsz]

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Barik, S. (2017). A kettős családba tartozó immunofilinek szerepéről, ökológiájáról, filogeneziséről és szerkezetéről. Cell Stress and Chaperones, 22(6), 833-845. doi : 10.1007/s12192-017-0813-x PMC 5655371 PMID 28567569
  2. ↑ 12 Wang , P. és Heitman, J. (2005). A ciklofilinek. Genombiológia, 6(7), 1-6. doi : 10.1186/gb-2005-6-7-226 PMC 1175980 PMID 15998457
  3. ↑ Olejnik P, Nuc K. (2018). Cyklofiliny - białka o wielu funkcjach (Ciklofilinek - sok funkcióval rendelkező fehérjék) Postepy Biochem.; 64(1), 46-54 PMID 30652836 doi : 10.18388/pb.2018_104
  4. ↑ 1 2 3 Davis, TL, Walker, JR, Campagna-Slater, V., Finerty Jr, PJ, Paramanathan, R., Bernstein, G., … & Eisenmesser, EZ (2010). A peptidil-prolil izomerázok humán ciklofilin családjának szerkezeti és biokémiai jellemzése. PLoS Biol, 8(7), e1000439. doi : 10.1371/journal.pbio.1000439 PMC 2911226 PMID 20676357
  5. ↑ Galat, A. (2019). A szekvenciaadatok nagy készleteinek tömörítése feltárja a funkcionális profilok finom diverzifikációját többgénes fehérjecsaládokban: Peptidil-prolil cisz/transz izomerázok (PPIase) vizsgálata. Biomolecules, 9(2), 59. doi : 10,3390/biom9020059 PMC 6406343 PMID 30754725
  6. ↑ Nigro, P., Pompilio, G. és Capogrossi, M.C. (2013). Ciklofilin A: az emberi betegségek kulcsszereplője. Sejthalál és betegség, 4(10), e888-e888. doi : 10.1038/cddis.2013.410 PMC 3920964 PMID 24176846
  7. ↑ Dawar, FU, Xiong, Y., Khattak, MNK, Li, J., Lin, L. és Mei, J. (2017). A ciklofilin A lehetséges szerepe a citokinszekréció szabályozásában. Journal of leukocyte Biology, 102(4), 989-992. PMID 28729360 doi : 10.1189/jlb.3RU0317-090RR
  8. ↑ Pahk, K., Noh, H., Joung, C., Jang, M., Song, HY, Kim, KW, ... & Kim, WK (2019). Egy új CD147-inhibitor, az SP-8356, csökkenti a neointimális hiperpláziát és az artériás merevséget a részleges nyaki artéria elkötésének patkánymodelljében. Journal of Translational Medicine, 17(1), 274. doi : 10.1186/s12967-019-2024-y PMC 6700999 PMID 31429778
  9. ↑ Pahk, K., Joung, C., Song, HY, Kim, S. és Kim, WK (2020). Az SP-8356, a CD147-ciklofilin A kölcsönhatások új gátlója, csökkenti a plakkok progresszióját és stabilizálja a sebezhető plakkokat apoE-hiányos egerekben. International Journal of Molecular Sciences, 21(1), 95. doi : 10.3390/ijms21010095 PMC 6981359 PMID 31877775
  10. ↑ Cao, M., Yuan, W., Peng, M., Mao, Z., Zhao, Q., Sun, X. és Yan, J. (2019). A CyPA szerepe a szívhipertrófiában és a remodellingben. Bioscience Reports, 39(12), BSR20193190 doi : 10.1042/BSR20193190 PMC 6928530 PMID 31825469
  11. ↑ Ohtsuki, T., Satoh, K., Omura, J., Kikuchi, N., Satoh, T., Kurosawa, R., ... Shimokawa, H. (2017). A ciklofilin a plazmaszintjének prognosztikai hatásai koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Arteriosclerosis, Thrombosis és Vascular Biology, 37(4), 685-693. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308986
  12. ↑ Perrucci, GL, Songia, P., Moschetta, D., Barbagallo, VA, Valerio, V., Myasoedova, VA, ... & Pompilio, G. (2020). Ciklofilin A gátlás, mint az emberi aortabillentyű meszesedésének lehetséges kezelése. Pharmacological Research, 18, 104888. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104888
  13. ↑ Liu, C. és Zhu, D. (2020). Ciklofilin A és CD147: új terápiás célpontok a COVID-19 kezelésére. Medicine in Drug Discovery, 100056. doi : 10.1016/j.medidd.2020.100056 PMC 7364167
  14. ↑ Zhou, D., Mei, Q., Li, J. és He, H. (2012). Ciklofilin A és vírusfertőzések. Biokémiai és biofizikai kutatási közlemények, 424(4), 647-650. doi : 10.1016/j.bbrc.2012.07.024 PMC 7092870 PMID 22814107
  15. ↑ Wiley, CD, Liu, SU, Limbad, C., Zawadzka, AM, Beck, J., Demaria, M., … Kapahi, P. (2019). A SILAC analízis azt mutatja, hogy az öregedő sejtek fokozott hemosztázishoz kapcsolódó faktorok szekréciót termelnek. Cell Reports, 28, 3329-3337.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.049
  16. ↑ Smith, LK, Verovskaya, E., Bieri, G., Horowitz, AM, von Ungern-Sternberg, SN, Lin, K., … & Villeda, SA Az elöregedett hematopoietikus rendszer elősegíti a hippokampusz-függő kognitív hanyatlást. Öregedő sejt, e13192. https://doi.org/10.1111/acel.13192
  17. ↑ Amanakis, G. és Murphy, E. (2020). Ciklofilin D: A mitokondriális funkció integrálója. Frontiers in Physiology, 11. doi : 10.3389/fphys.2020.00595 PMC 7311779 PMID 32625108
  18. ↑ Colgan J, Asmal M, Yu B, Luban J. (2005). A ciklofilin A-hiányos egerek rezisztensek a ciklosporin által okozott immunszuppresszióval szemben. J Immunol., 174(10), 6030-6038 PMID 15879096 doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6030
  19. ↑ Colpitts, CC, Ridewood, S., Schneiderman, B., Warne, J., Tabata, K., Ng, CF, ... & Towers, GJ (2020). A hepatitis C vírus a ciklofilin A-t használja ki a PKR elkerülésére. Elife, 9, e52237. doi : 10.7554/eLife.52237 PMC 7297535 PMID 32539931
  20. ↑ De Wilde, AH, Zevenhoven-Dobbe, JC, Beugeling, C., Chatterji, U., De Jong, D., Gallay, P., ... & Snijder, EJ (2018). A koronavírusok és az arterivírusok feltűnő különbségeket mutatnak ciklofilin A-függőségükben a sejtkultúrában történő replikáció során. Virology, 517, 148-156. doi : 10.1016/j.virol.2017.11.022 PMC 7112125 PMID 29249267

Irodalom