A nonszensz által közvetített mRNS-bomlás ( NMD ) egyike azon számos citoplazmatikus sejtrendszernek , amelyek szabályozzák az mRNS minőségét . Az NMD-útvonal hasítja azokat az mRNS -eket, amelyek rossz helyen ( nyitott leolvasási keretben ) tartalmaznak stopkodonokat , és ezért rosszul illeszkednek . Így az NMD megvédi a sejtet a csonkolt fehérjék szintézisétől, amelyek veszélyesek lehetnek a sejtre [1]. A génexpresszió szabályozásával az NMD részt vesz a sejtes folyamatokban, mint például a növekedés és a proliferáció , a stresszre adott válasz vagy a vírusinvázió , szabályozza a szerzett immunitást , a neuronális aktivitást és viselkedést [2] .
A nonszensz által közvetített bomlásnak fontos klinikai következményei vannak. Először is, enyhíti számos örökletes betegség tüneteit azáltal, hogy megakadályozza a hibás fehérjék szintézisét. Másodszor, az NMD-t szabályozó különböző fehérjék mutációi komoly zavarokhoz vezethetnek az idegrendszer fejlődésében, emellett specifikus daganatok kialakulásához is társulnak [2] .
Lehetséges, hogy a nonszensz által közvetített bomlás rendkívül fontos szerepet játszott az eukarióták evolúciójában , lehetővé téve számukra, hogy elsajátítsák a DNS - átrendeződések során keletkező új géneket , mivel lehetővé tette, hogy csak azokat az mRNS-eket válasszák transzlációra , amelyek teljes hosszúságúak. fehérjék [1] .
Az NMD-t eredetileg a Saccharomyces cerevisiae élesztőgombában és a Caenorhabditis elegans fonálférgében írták le , de eddig ezt az utat minden vizsgált eukarióta sejtben megtalálták , és ennek a mechanizmusnak a kulcsfontosságú fehérjéi az élesztőtől az emberig konzerváltak . Sokáig azt hitték, hogy az NMD csak védőmechanizmusként működik, amely megakadályozza a hibás fehérjék szintézisét, de később kiderült, hogy a normál vad típusú mRNS-ek jelentős része lehet a szubsztrátja . Ezért a nonszensz által közvetített bomlást nem csak védőmechanizmusnak, hanem a génexpresszió poszt-transzkripciós szabályozásának alapvető mechanizmusának is kell tekinteni eukariótákban [2] .
A nonszensz által közvetített bomlást az mRNS transzportja aktiválja a sejtmagból a citoszolba . Amikor az mRNS 5' vége kilép a nukleáris pórusból , egy riboszóma kötődik hozzá , elindítva a fehérje transzlációját. Ugyanakkor az egyes splicing helyeken az mRNS - hez kapcsolódó exon junction komplexet ( EJC ) a mozgó riboszóma kiszorítja. Mivel a stopkodon általában az utolsó exon végén található, az mRNS-en utána nem lehet EJC. Az ezt végző mRNS-ek a citoszolba kerülnek, ahol a transzlációjuk befejeződik. Ha éppen ellenkezőleg, a riboszóma megáll egy korai stopkodonnál, akkor az mRNS továbbra is hordozza az EJC-t. Az ilyen mRNS-ek azonnali lebomláson mennek keresztül. Így a nonszensz által közvetített bomlás szabályozza az mRNS-eket a sejtmagból való kilépésükkor [3] .
A nonszensz által közvetített bomlás enyhítheti számos örökletes betegség megnyilvánulását azokban az egyénekben, akik egy normál allélt és egy mutáns, nonszensz mutációt tartalmazó allélt hordoznak . Az ilyen fehérjeszerkezetet megváltoztató mutációk az örökletes betegségekhez kapcsolódó összes pontmutáció körülbelül 15%-át teszik ki . Az aberráns fehérjéket kódoló transzkriptumok az NMD útvonal mentén lebomlanak, és nem lesznek toxikus hatással a sejtre [4] . Ezenkívül az NMD hatékonysága közvetlenül összefügghet a tünetek súlyosságával és a betegség kimenetelével [2] .
Amint fentebb megjegyeztük, az NMD-t szabályozó különféle fehérjék mutációi összefüggésbe hozhatók idegrendszeri fejlődési rendellenességekkel és számos rákkal [2] .