Wnt jelzőútvonal

A Wnt jelátviteli útvonal az  egyik intracelluláris jelátviteli útvonal az állatokban, amely szabályozza az embriogenezist, a sejtdifferenciálódást és a rosszindulatú daganatok kialakulását [1] [2] .

Felfedezés

A Wnt név  a Wg ( wingless ) és az Int [3] (ejtsd: win) kombinációja. A Drosophila szárnyatlan génjét eredetileg recesszív mutációként azonosították, amely elnyomja a szárnyak fejlődését a légyben [4] [5] [6] . A gerinces homológ Int gént kezdetben az egér emlőrák vírus genomjának számos integrációs helye miatt tanulmányozták a lókuszában [7] . E két gén funkcióinak tanulmányozása az állatok embrionális fejlődését szabályozó ligandumok egész osztályának felfedezéséhez vezetett.  

Wnt fehérjék

Fajták Wnt fehérjék
Homo sapiens Wnt1 , Wnt2 , Wnt2B , Wnt3 , Wnt3A , Wnt4 , Wnt5A , Wnt5B , Wnt6 , Wnt7A , Wnt7B , Wnt8A , Wnt8B , Wnt9A , Wnt9B , Wnt10A , Wnt16B , Wnt10A _ _
házi egér Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Wnt fehérjék szerkezete

A Wnt szerkezete egy kézre hasonlít [8] . A hüvelykujj szerepét ebben a szerkezetben az amino -terminális domén játssza , amely 10 ciszteint tartalmazó α-hélix kötegből áll , amelyek stabilizálják ezt a szerkezetet, és 5 diszulfid hidat képeznek . A mutatóujj szerepét egy karboxi-terminális domén tölti be, amely túlnyomórészt két β-redőből áll, amelyeket hat diszulfidhíd támaszt meg. A hüvelyk- és mutatóujj közötti terület - a "tenyér" - nagyfokú rugalmassággal rendelkezik. Egy acilcsoport , a palmolén-zsírsav , kovalensen kapcsolódik az amino-terminális doménhez - a hüvelykujjhoz . Ez a kovalensen kötődő zsír szükséges ahhoz, hogy a Wnt kölcsönhatásba lépjen a transzport- és membránfehérjékkel. A Wnt fehérjék amino-terminális doménjének változásai fontos szerepet játszhatnak aktivitásának szabályozásában. Például a transzmembrán fehérje Tiki proteáz képes elnyomni a Wnt jelet úgy, hogy nyolc aminosavat lehasít az amino-terminális régióból [9] . A "tenyér" terület a glikozilcsoportok - oligoszacharid láncok - leszállóhelye. A Wnt glikoziláció mértéke semmilyen módon nem befolyásolja annak aktivitását. Feltételezhető azonban, hogy az N-glikoziláció befolyásolhatja a Wnt-szekréciót, mivel a nem glikozilált Wnt-molekulák nem tudnak acilezni, és ezért, mint fentebb megjegyeztük, nem tudnak kölcsönhatásba lépni a szekréciójukhoz szükséges transzportfehérjékkel. Feltételezhető, hogy a lipid transzfert a Wnt-ba a Porcupin ( PORCN ) endoplazmatikus retikulum aciltranszferáza végzi , mivel ennek a génnek a deléciója rontja a Wnt szekréciót [10] .

.

A Wnt szekréciója

Acilezés után a Wnt fehérje képes lesz kötődni a Golgi apparátus fehérjéihez, amelyek azt exportálják , mint például a Wntless gén által kódolt GPR177 transzmembrán fehérjéhez (más néven Wls) [12] és a p24 „hordozó fehérjékhez”, amelyek a Wnt-t szállítják az endoplazmatikusból. retikulum a sejtfelszínre [13] . Ezeken a fehérjéken kívül a Wnt szekrécióban részt vesz a lipokain transzportfehérje család egy tagja, a Swim fehérje, amely fenntartja a Wnt/Wls komplex oldhatóságát és jelátviteli aktivitását [14] ).

Wnt az extracelluláris környezetben

Az extracelluláris környezetben a Wnt komplexeket képez az extracelluláris mátrix glikánokkal , amelyek jelentősen befolyásolhatják jelük erejét és időtartamát [15] . Az extracelluláris környezetbe kerülve a Wnt számos sejtközi kommunikációs folyamatban vesz részt. A NOTUM enzim inaktiválhatja a Wnt molekulát a lipid maradék eltávolításával (amelyet korábban Porcupine ültetett a Wnt molekulára ) , és így elnyomja a Wnt jelátvitelt [16] . Az olyan gátlók, mint az ABC99 , elnyomhatják a NOTUM aktivitását, és ezáltal növelhetik a Wnt jelátvitel aktivitását [17] . Bizonyíték van arra, hogy a Wnt jelátvitel ilyen aktiválása növelheti a bélhám régi sejtjeinek regenerációs képességét [18]

Membrán Wnt receptorok

Ahhoz, hogy egy célsejtre hathasson, a Wnt-nek kötődnie kell a sejtreceptorokhoz . Az LRP5 / LRP6 transzmembrán fehérje Frizzled (Frizzled - Fz) és alacsony sűrűségű lipoproteinek, mint ilyen receptorok a sejtfelszínen. A Wnt-molekulát aktívan megakadályozzák különböző antagonisták, amelyek ellen agonisták állnak.

Szekretált Wnt antagonisták és agonisták

A szekretált Wnt molekulák közvetlenül megkötik antagonistáikat: a Wnt inhibitor faktort (WIF) és az sFRP-t. A DKK és a sclerostin (SOST) fehérjék kötődhetnek az LRP5/LRP6 receptorokhoz, hogy megakadályozzák az Fz-Wnt-LRP6 komplex kialakulását. A Shisa fehérjék, miután befogták az Fz-t az endoplazmatikus retikulumba, megakadályozzák, hogy elérje a sejtfelszínt. Ha a Wnt molekulák komplexet alkotnak az LRP5/6-tal és az Fz-vel, a jelátvitel aktiválódik. Az FZ és LRP 5/6 receptorokat stabilizáló protein R-spondin (RSPO) fokozza a Wnt jelátvitelt.

A Wnt működésének mechanizmusai a cellán

A Wnt jelátviteli útvonal egyes komponensei a Caenorhabditis elegans fonalféregtől az emberig konzerváltak . Feltételezik, hogy ennek a ligandumtípusnak primitív formái már az összes bilateria őseiben is megvoltak, de eredetük szivacsokra és nyálkagombákra vezethető vissza .

Hagyományosan a Wnt sejtre kifejtett hatásmechanizmusait a kanonikus (β - catenin - függő) útvonalra osztják , amely megváltoztatja a celluláris β-katenin koncentrációját, és végső soron szabályozza a sejt sorsának és morfogenezisének meghatározásához kapcsolódó génexpressziós programokat . 20] és az úgynevezett nem kanonikus (β-katenin-független) útvonalak, amelyek a sejtpolaritást szabályozzák a citoszkeletális átrendeződés serkentésével [21] és a kalcium-anyagcsere [22] . Történelmileg a Wnt hatásmechanizmusait kanonikusra és nem kanonikusra osztották fel három standard meghatározási módszerrel: C57MG sejttenyészetben való aktivitással, Xenopus embriogenezisét befolyásoló képességgel és izolált vesetubulusok képződésének indukálásával. vese mesenchymalis sejttenyésztése [23] . Később azonban kiderült, hogy a jelátviteli útvonal megválasztása nem annyira a ligandumtól, mint inkább a receptortól és a jelátviteli útvonalat alkotó egyéb fehérjéktől függ.

Kanonikus jelátviteli útvonal

A kanonikus Wnt jelátviteli útvonal a β- catenin citoplazmatikus fehérje stabilizálásán alapul . A kanonikus Wnt jelátviteli útvonalat számos szinten szabályozzák, többek között számos ellentétes vezérlőmechanizmuson keresztül. Jel hiányában a β-katenint egy „pusztító komplex” köti meg és foszforilálja, amely tartalmazza az adenomatosus polyposis coli (APC) tumorszuppresszor fehérjét, a citoplazmatikus „fenntartó” fehérjét , az Axint , valamint a GSK-3 protein kinázt és a kazeint . kináz (CK1). A GSK-3 enzim felelős a sejtfehérjék körülbelül 20%-ának lebomlásának kiváltásáért, így a foszforiláció útmutatást ad az ubiquitin bejutásához, amely egy erősen konzervált fehérje, amely molekuláris címkeként jelöli a proteaszómában lebomlásra szánt fehérjéket . Amikor a sejtek Wnt-t kapnak, ez a ligandum megköti a Frizzled család membránreceptorát, ami viszont aktiválja a Disheveled fehérjét (DSH), amely gátolja a multiprotein "pusztító komplexet", ami a β-katenin lebomlásának sebességének csökkenéséhez vezet. , mivel a Wnt „kényszeríti” a GSK-3 izolációját, szilárdan kapcsolódva a citoplazma úgynevezett multivezikuláris testeinek membránjának belső oldalához [24] , és gátolja az ubiquitinilációt [25] .

A sejtmembránon található Frizzled receptor megköti az LRP fehérjét [26] , amely a Frizzled mellett a Wnt-t és az axint is megköti, stabilizálja a Wnt/Frizzled/LRP/Disheveled/axin komplexet (receptor komplex).

Amikor a β-catenin, a jelátviteli útvonal kulcsfontosságú intracelluláris eleme, elkerüli a degradációt és felhalmozódik a citoplazmában, bejut a sejtmagba, ahol aktiválja azokat a T-sejt faktorokat ( TCF-eket), amelyek a β- katenint a Wnt célgénekhez irányítják [27] , szabályozza számos gén expresszióját.

A GSK-3 más fontos proteinkinázok, például a rapamicin, az mTOR és az AKT célpontja által is részt vesz a metabolikus szabályozási útvonalakban . Így a GSK-3 gátlása a Wnt hatására számos mechanizmust érint [28] [29] .

Molekuláris mechanizmus, amely összekapcsolja a víziló jelátvitelét a Wnt/β-catenin jelátvitellel

A β-katenin mellett a Wnt jelátviteli közvetítő a TAZ transzkripciós koaktivátor (más néven WWTR1 ), egy víziló jelközvetítő. A Wnt jel hiányában a pusztító APC, Axin és GSK3 komplexum alacsonyan tartja a TAZ-t. A TAZ lebomlása a foszforilált β-katenintől függ, amely a TAZ-t az ubiquitin ligáz β-TrCP-hez köti. A Wnt jel jelenlétében a destruktív komplex által okozott pusztulást elkerülő β-catenin rontja a TAZ lebomlását, ami a β-katenin és a TAZ egyidejű felhalmozódásához vezet. Mindkét mediátor tovább hat a genom szintjén, befolyásolva a transzkripciót [30] . Így és más módon is [31] [32] ez a két jelátviteli útvonal befolyásolhatja egymást, és együttesen szabályozhatja a szövetek növekedését és regenerációját.

Nem kanonikus jelátviteli útvonalak

A Frizzled és az LRP receptorokon kívül a Wnt kötődhet a receptor trimer G fehérjékhez [33] [34] , a Ror és Ryk tirozin kinázokhoz. A Ror a Wnt5a-hoz kötődve foszforilálja a Disheveled fehérjét, és így szabályozza a szöveti morfogenezist [35] , míg a Ryk a sejtfelszíni membránfehérje Vangl2 foszforilációjával szabályozza a sejt polaritását [36] .

A nem kanonikus (β-katenin-független) utak szabályozzák a sejtpolaritást a citoszkeletális átrendeződés [37] és a kalcium-anyagcsere [22] stimulálásával .

A WISP-1 fehérjék , más néven CCN4 fontos szerepet játszanak a Wnt sejtfolyamatokra gyakorolt ​​hatásának mechanizmusaiban, mint például a sejtaggregáció - sejtadhézió, differenciálódás , proliferáció , onkogenezis , az extracelluláris mátrix szekréciója ; WISP-2 , más néven CCN5 és WISP-3 , más néven CCN6 [38] [39]

Lásd a [40] [41] áttekintést a részletekért .

A Wnt célgének transzkripciós szabályozása

A sejtmagban a β-catenin, miután befogta a BCL9, Pygopus és néhány aktivátor fehérjét, képessé válik a TCF/LEF fehérjék aktiválására, a Wnt célgének transzkripciójának hatékony aktivátoraivá alakítva azokat. A TCF/LEF multifunkcionális fehérjék, amelyek képesek szelektíven kötődni bizonyos DNS-szekvenciákhoz és bizonyos aktivátorfehérjékhez, így „eldöntik”, hogy a Wnt-jel melyik gént aktiválja [42] . Azt találták, hogy a β-catenin és a TCF4 közötti, az ilyen aktiváláshoz szükséges kapcsolatot a rezveratrol megzavarhatja . Ez arra utal, hogy a resveratrol, amely a fekete szőlő és a belőle származó bor héjában található flavonoid, ártalmatlan gyógyszerként használható rákban a Wnt-jel elnyomására [43] .

Kiderült, hogy a β-catenin, amely elkerülte a Wnt jel miatti lebomlást, aktiválja a telomeráz enzimatikus alegység (TERT) szintézisét az ős- és rákos sejtekben. Ebben segíti a pluripotencia egyik transzkripciós faktora, a Klf4, amely a Tert gén promoteréhez irányítja [44] .

A Wnt/β-catenin szerepe az őssejtekben

Az őssejteket alapvetően két tulajdonság jellemzi: az önmegújulás képessége és a különböző sejttípusokra való differenciálódás képessége. Ezeket a folyamatokat különféle növekedési faktorok, köztük a Wnt fehérjék szabályozzák [29] . A felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy a Wnt/β-catenin jelátviteli útvonal kulcsszerepet játszik a pluripotencia fenntartásában, valamint a szomatikus sejtek újraprogramozási folyamataiban. Így különösen a Frizzled családból származó WNT receptor, az FZD7 kulcsszerepet játszik a pluripotens sejtek differenciálatlan és pluripotens állapotban tartásában [45] , valamint szabályozza a sejt fenotípusát, proliferációját és morfológiáját [46] . Ugyanakkor a Wnt/β-catenin jelátvitel is fontos szerepet játszik a determinációs és differenciálódási folyamatokban, különösen a Sox17 morfogén szintézisének szabályozása révén [47] . Azt találták, hogy a Wnt fehérje vagy fordítva egy kis molekulájú Wnt inhibitor (IWP2) hozzáadása csökkenti a sejtpopuláció heterogenitását, és vagy a folyamatosan magas Wnt szintézissel rendelkező sejtek, vagy az alacsony Wnt szintézissel rendelkező sejtek alakulnak, ill. A magas szintű Wnt-szintézissel rendelkező embrionális sejtek differenciálódáskor túlnyomórészt endodermális és szívsejteket alkotnak, míg az alacsony szinttel rendelkezők elsősorban neuroektodermális sejteket [48] . Az a tudás, hogy a Wnt jelátvitel a differenciálódás korai szakaszában fokozza, és fordítva, gátolja a szív fejlődését a későbbi szakaszokban, lehetővé tette a kis molekulák és a Wnt jelátviteli mechanizmusok helyes felhasználási stratégiája révén az in vitro kinyerést. indukált humán pluripotens őssejtekből származó kardiomiociták olyan hatékonysággal, amely 98%-ig még mindig elérhetetlen [49] .

Úgy gondolják, hogy a szövetek kimerülésének és az életkorral összefüggő betegségek aktiválódásának egyik fő oka a szervezet öregedése során a szomatikus őssejtek minőségének és mennyiségének csökkenése. Ebben a folyamatban, mint kiderült, fontos szerepet játszik a kanonikus Wnt jelátvitelről a nem kanonikusra való átmenet, amit az öregedés során a Wnt5a szintézis növekedése okoz, ami az őssejtek leépülését okozza, ami apolaritásban nyilvánul meg. regenerációs képességét, és a limfoid sejttípusról mieloid sejttípusra való differenciálódás eltolódását a Cdc42 nevű kis Rho GTPázok aktiválódása [50] és az aktin citoszkeleton átrendeződése miatt. [51] [52]

A Wnt5a receptor az FZD5 fehérje . Az FZD5 gén leütése az őssejtek tulajdonságainak elvesztését eredményezi, beleértve a proliferáció és a többvonalas potencia fenntartását, míg az FZD5 túlzott expressziója gátolja az öregedést a humán mesenchymális ős-/strómasejtekben. [53]

A Wnt hatása a sejtciklusra és a sejtproliferációra

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a kanonikus Wnt jelátviteli útvonal és a sejtciklus közötti összetett kölcsönhatásra. A Wnt jelátvitel erősen felszabályozott a mitózisban, ami arra utal, hogy a "mitotikus Wnt jelátvitel" fontos szerepet játszik a sejtosztódási program megszervezésében, és így elősegíti a sejtproliferációt [54] [55] [56] . A Wnt szignál hatással lehet a sejtproliferációra azáltal, hogy aktiválja a ciklin D1 transzkripcióját, a c-myc és a CDC20 által közvetített konduktin fehérje degradáció szabályozását, amelyek szabályozzák a sejtciklus G1 / S átmenetét , valamint egy Cdk14-et tartalmazó komplex segítségével. PFTK1) és ciklin Y [57] . A Wnt jelátviteli kaszkád komponensei közvetlenül hatnak a mitotikus orsó kialakulására. Például a kutatók kedvenc modellszervezetében, a C. elegans  féregben a Wnt jelátvitel a mitotikus orsó aszimmetriáját okozza, ami a β-catenin aszimmetrikus eloszlásához vezet [58] .

Wnt szerepe a regenerációban

Fiatal emlősöknél az ujjbegy területe az amputáció után regenerálódhat, hasonlóan a kétéltűeknél. Ebben a regenerációban az ujjbegyek mátrixában található őssejtek vesznek részt. Ebben a folyamatban a legfontosabb szerepet a Wnt kapja, amely ezen őssejtek differenciálódásához, valamint az idegek hozzájuk való irányított kapcsolásához szükséges, ami nélkül a mesenchymalis blastema növekedése és további regenerációja lehetetlen. [59]

A szívinfarktus túlélői gyakran rokkanttá válnak a progresszív szívelégtelenség miatt, amelyet az izomszövet hegszövettel történő helyettesítése okoz. Azt találták, hogy az endoplazmatikus retikulum Wnt aciltranszferázának, a sertésnek a kémiai gátlása a Wnt szekréció gátlásával jelentős javulást eredményez a szívműködésben egerek szívinfarktusa után [60] [61] . A Porcupine inhibitor (WNT974/LGK-974) infarktusos szívszövetre gyakorolt ​​hatása a hegesedés csökkenését és a szív vérpumpáló képességének növekedését eredményezte. Ezért a Porcupine inhibitorok potenciálisan alkalmazhatók szívinfarktus utáni szívelégtelenség megelőzésére.

Jegyzetek

  1. ↑ Yang Y. Wnt jelátvitel a fejlődésben és a betegségekben.  (angol)  // Cell & Bioscience. - 2012. - április 20. ( 2. köt. , 1. sz.). - 14-14 . o . - doi : 10.1186/2045-3701-2-14 . — PMID 22520685 .
  2. ↑ Lie DC , Colamarino SA , Song HJ , Désiré L. , Mira H. , Consiglio A. , Lein ES , Jessberger S. , Lansford H. , Dearie AR , Gage FH Wnt jelátvitel gátolja a felnőttkori hippocampalis neurogenezist.  (angol)  // Természet. - 2005. - október 27. ( 437. köt. , 7063. sz.). - P. 1370-1375 . - doi : 10.1038/nature04108 . — PMID 16251967 .
  3. ↑ Rijsewijk F. , Schuermann M. , Wagenaar E. , Parren P. , Weigel D. , Nusse R. Az int-1 egér emlő onkogén Drosophila homológja azonos a szárnyatlan szegmens polaritásgénnel.  (angol)  // Cell. - 1987. - augusztus 14. ( 50. köt. , 4. sz.). - P. 649-657 . — PMID 3111720 .
  4. ↑ Sharma RP , Chopra VL A Wingless (wg1) mutáció hatása a szárny- és kötőfék fejlődésére Drosophila melanogasterben.  (angol)  // Fejlődésbiológia. - 1976. - február ( 48. évf. , 2. sz.). - P. 461-465 . — PMID 815114 .
  5. ↑ Nüsslein-Volhard C. , Wieschaus E. A Drosophila szegmensszámát és polaritását befolyásoló mutációk.  (angol)  // Természet. - 1980. - október 30. ( 287. évf. , 5785. sz.). - P. 795-801 . — PMID 6776413 .
  6. ↑ Wu J. , Cohen SM A Teashirt elnyomása a szárnyfejlődés kezdetét jelzi.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2002. - május ( 129. évf. , 10. sz.). - P. 2411-2418 . — PMID 11973273 .
  7. ↑ Nusse R. , van Ooyen A. , Cox D. , Fung YK , Varmus H. Mode of proviral activation of a putative milk oncogene (int-1) on mouse chromosome 15.  //  Nature. - 1984. - január 12. ( 307. köt. , 5947. sz.). - 131-136 . o . — PMID 6318122 .
  8. ↑ Willert K. , Nusse R. Wnt proteins.  (angol)  // Cold Spring Harbor Perspectives In Biology. - 2012. - szeptember 1. ( 4. köt. , 9. sz.). - P. 007864-007864 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007864 . — PMID 22952392 .
  9. ↑ Zhang X. , Abreu JG , Yokota C. , MacDonald BT , Singh S. , Coburn KL , Cheong SM , Zhang MM , Ye QZ , Hang HC , Steen H. , He X. Tiki1 szükséges a fej kialakításához Wnt hasításon keresztül -oxidáció és inaktiválás.  (angol)  // Cell. - 2012. - június 22. ( 149. évf. , 7. sz.). - P. 1565-1577 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.04.039 . — PMID 22726442 .
  10. ↑ Barrott JJ , Cash GM , Smith AP , Barrow JR , Murtaugh LC Az egér Porcn deléciója blokkolja a Wnt ligandum szekrécióját, és feltárja a humán fokális dermális hypoplasia/Goltz-szindróma ektodermális etiológiáját.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2011. - augusztus 2. ( 108. évf. , 31. sz.). - P. 12752-12757 . - doi : 10.1073/pnas.1006437108 . — PMID 21768372 .
  11. ↑ 1 2 Dzhagarov D. (2012) A testsejtek legfontosabb váltói: Wnt fehérjék 2013. március 3-i archív másolat a Wayback Machine -nél
  12. ↑ Herr P. , Basler K. Porcupine-mediált lipidáció szükséges a Wnt Wls általi felismeréséhez.  (angol)  // Fejlődésbiológia. - 2012. - január 15. ( 361. évf . , 2. sz.). - P. 392-402 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2011.11.003 . — PMID 22108505 .
  13. ↑ Buechling T. , Chaudhary V. , Spirohn K. , Weiss M. , Boutros M. p24 fehérjék szükségesek a Wnt ligandumok szekréciójához.  (angol)  // EMBO Reports. - 2011. - december 1. ( 12. évf., 12. sz . ). - P. 1265-1272 . - doi : 10.1038/embor.2011.212 . — PMID 22094269 .
  14. ↑ Mulligan KA , Fuerer C. , Ching W. , Fish M. , Willert K. , Nusse R. Secreted Wingless-interacting molecule (Swim) elősegíti a hosszú távú jelátvitelt a Wingless oldhatóság fenntartásával.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2012. - január 10. ( 109. évf. , 2. sz.). - 370-377 . - doi : 10.1073/pnas.1119197109 . — PMID 22203956 .
  15. ↑ Berendsen AD , Fisher LW , Kilts TM , Owens RT , Robey PG , Gutkind JS , Young MF A kanonikus Wnt jelátvitel modulálása a biglikán extracelluláris mátrix komponens által.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2011. - október 11. ( 108. évf. , 41. sz.). - P. 17022-17027 . - doi : 10.1073/pnas.1110629108 . — PMID 21969569 .
  16. ↑ Kakugawa S., Langton PF, Zebisch M. et al., (2015). A Notum deacilálja a Wnt fehérjéket, hogy elnyomja a jelátviteli aktivitást. Természet. 519(7542), 187–192. doi : 10.1038/ nature14259 PMC 4376489
  17. ↑ Suciu, RM, Cognetta III, AB, Potter, ZE és Cravatt, BF (2018). A NOTUM Wnt-deacilező enzim szelektív irreverzibilis inhibitorai, amelyeket aktivitás alapú fehérjeprofilozással fejlesztettek ki. ACS gyógyszerkémiai levelek, 9(6), 563-568. doi : 10.1021/acsmedchemlett.8b00191 PMC 6004566
  18. ↑ Pentinmikko, N., Iqbal, S., Mana, M., et al., & Smolander, OP (2019). A Paneth sejtek által termelt Notum gyengíti az elöregedett bélhám regenerálódását. Nature, 571 (7765), 398-402. doi : 10.1038/s41586-019-1383-0.
  19. ↑ Randall T. Moon (2013) Canonical Wnt/-catenin Signaling Archiválva : 2013. október 29. a Wayback Machine -nél
  20. ↑ van Amerongen R. , Nusse R. A Wnt jelzés integrált nézete felé a fejlesztésben.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2009. - október ( 136. évf. , 19. sz.). - P. 3205-3214 . - doi : 10.1242/dev.033910 . — PMID 19736321 .
  21. ↑ Goodrich LV , Strutt D. A síkpolaritás elvei az állatok fejlődésében.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2011. - május ( 138. évf. , 10. sz.). - P. 1877-1892 . - doi : 10.1242/dev.054080 . — PMID 21521735 .
  22. ↑ 1 2 Kohn AD , Moon RT Wnt és kalcium jelátvitel: béta-katenin-független útvonalak.  (angol)  // Cell Calcium. - 2005. - szeptember ( 38. évf. , 3-4. sz. ). - P. 439-446 . - doi : 10.1016/j.ceca.2005.06.022 . — PMID 16099039 .
  23. ↑ Merkel CE , Karner CM , Carroll TJ A vesefejlődés molekuláris szabályozása: a válasz a Wnt-ben van?  (angol)  // Gyermek nephrology (Berlin, Németország). - 2007. - november ( 22. évf. , 11. sz.). - P. 1825-1838 . - doi : 10.1007/s00467-007-0504-4 . — PMID 17554566 .
  24. ↑ Taelman VF , Dobrowolski R. , Plouhinec JL , Fuentealba LC , Vorwald PP , Gumper I. , Sabatini DD , De Robertis EM Wnt jelátvitelhez a glikogén szintáz kináz 3 megkötése szükséges a multivezikuláris endoszómákon belül.  (angol)  // Cell. - 2010. - december 23. ( 143. évf. , 7. sz.). - P. 1136-1148 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.11.034 . — PMID 21183076 .
  25. ↑ Li VS , Ng SS , Boersema PJ , Low TY , Karthaus WR , Gerlach JP , Mohammed S. , Heck AJ , Maurice MM , Mahmoudi T. , Clevers H. Wnt jelátvitel a β-catenin degradáció gátlásával egy ép Axin1 komplexben .  (angol)  // Cell. - 2012. - június 8. ( 149. évf. , 6. sz.). - P. 1245-1256 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.05.002 . — PMID 22682247 .
  26. ↑ Wehrli M. , Dougan ST , Caldwell K. , O'Keefe L. , Schwartz S. , Vaizel-Ohayon D. , Schejter E. , Tomlinson A. , DiNardo S. nyíl egy LDL-receptorral kapcsolatos fehérjét kódol, amely elengedhetetlen Szárnytalan jelzés.  (angol)  // Természet. - 2000. - szeptember 28. ( 407. évf. , 6803. sz.). - P. 527-530 . - doi : 10.1038/35035110 . — PMID 11029006 .
  27. ↑ Cadigan KM TCF-ek és Wnt/β-catenin jelzés: több lehetőség a váltásra.  (angol)  // A fejlődésbiológia aktuális témái. - 2012. - Kt. 98 . - P. 1-34 . - doi : 10.1016/B978-0-12-386499-4.00001-X . — PMID 22305157 .
  28. ↑ Palsgaard J. , Emanuelli B. , Winnay JN , Sumara G. , Karsenty G. , Kahn CR Az inzulin és a Wnt jelátvitel közötti keresztbeszélgetések preadipocitákban: a Wnt-koreceptor szerepe, az alacsony sűrűségű lipoprotein receptorhoz kapcsolódó protein-5 (LRP5) ).  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - április 6. ( 287. évf . , 15. sz.). - P. 12016-12026 . - doi : 10.1074/jbc.M111.337048 . — PMID 22337886 .
  29. ↑ 1 2 Muñoz-Descalzo S. , de Navascues J. , Arias AM Wnt-Notch signaling: a cella állapotok közötti átmeneteket szabályozó integrált mechanizmus.  (angol)  // BioEssays : hírek és áttekintések a molekuláris, sejt- és fejlődésbiológiáról. - 2012. - Kt. 34, sz. 2 . - 110-118. o. - doi : 10.1002/bies.201100102 . — PMID 22215536 .
  30. ↑ Azzolin L. , Zanconato F. , Bresolin S. , Forcato M. , Basso G. , Bicciato S. , Cordenonsi M. , Piccolo S. Role of TAZ as mediator of Wnt signaling.  (angol)  // Cell. - 2012. - december 21. ( 151. évf. , 7. sz.). - P. 1443-1456 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.11.027 . — PMID 23245942 .
  31. ↑ Konsavage Jr. WM , Yochum GS Hippo/YAP és Wnt/β-catenin jelátviteli útvonalak metszéspontja.  (angol)  // Acta Biochimica Et Biophysica Sinica. - 2013. - február ( 45. évf. , 2. sz.). - 71-79 . o . - doi : 10.1093/abbs/gms084 . — PMID 23027379 .
  32. ↑ Imajo M. , Miyatake K. , Iimura A. , Miyamoto A. , Nishida E. Egy molekuláris mechanizmus, amely összekapcsolja a víziló jelátvitelét a Wnt/β-catenin jelátvitel gátlásával.  (angol)  // The EMBO Journal. - 2012. - március 7. ( 31. évf. , 5. sz.). - P. 1109-1122 . - doi : 10.1038/emboj.2011.487 . — PMID 22234184 .
  33. ↑ Katanaev VL , Ponzielli R. , Semériva M. , Tomlinson A. Trimeric G protein-dependent frizzled signaling in Drosophila.  (angol)  // Cell. - 2005. - január 14. ( 120. évf. , 1. sz.). - 111-122 . o . - doi : 10.1016/j.cell.2004.11.014 . — PMID 15652486 .
  34. ↑ Liu X. , Rubin JS , Kimmel AR Rapid, Wnt-indukált változások a GSK3béta asszociációkban, amelyek szabályozzák a béta-katenin stabilizálását, a Galpha fehérjék által közvetítettek.  (angol)  // Current Biology : CB. - 2005. - november 22. ( 15. évf. , 22. sz.). - P. 1989-1997 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.10.050 . — PMID 16303557 .
  35. ↑ Ho HY , Susman MW , Bikoff JB , Ryu YK , Jonas AM , Hu L. , Kuruvilla R. , Greenberg ME A Wnt5a-Ror-Disheveled signaling olyan alapvető fejlődési útvonalat alkot, amely szabályozza a szöveti morfogenezist.  (angol)  // Az Amerikai Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának közleménye. - 2012. - március 13. ( 109. évf. , 11. sz.). - P. 4044-4051 . - doi : 10.1073/pnas.1200421109 . — PMID 22343533 .
  36. ↑ Macheda ML , Sun WW , Kugathasan K. , Hogan BM , Bower NI , Halford MM , Zhang YF , Jacques BE , Lieschke GJ , Dabdoub A. , Stacker SA A Ryk Wnt receptor szerepet játszik az emlős planáris sejt polaritás jelzésében.  (angol)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - augusztus 24. ( 287. évf . , 35. sz.). - P. 29312-29323 . - doi : 10.1074/jbc.M112.362681 . — PMID 22773843 .
  37. ↑ May-Simera HL , Kelley MW Cilia , Wnt jelátvitel és a citoszkeleton.  (angol)  // Cilia. - 2012. - május 2. ( 1. köt. 1. sz . ). - 7-7 . o . - doi : 10.1186/2046-2530-1-7 . — PMID 23351924 .
  38. ↑ Liu, Y., Song, Y., Ye, M., Hu, X., Wang, ZP és Zhu, X. (2019). A WISP fehérjék növekvő szerepe a daganatképződésben és a rákterápiában . Journal of Translation Medicine, 17(1), 28. PMC 6335850
  39. ↑ Ono, M., Masaki, A., Maeda, A., Kilts, TM, Hara, ES, Komori, T., ... & Young, MF (2018). A CCN4/WISP1 szabályozza a bőr sebgyógyulását azáltal, hogy modulálja a proliferációt, a migrációt és az ECM-expressziót a dermális fibroblasztokban α5β1 és TNFα segítségével . Mátrix Biológia. PMC 6015535
  40. ↑ Gómez-Orte E. , Sáenz-Narciso B. , Moreno S. , Cabello J. Multiple functions of the noncanonical Wnt pathway.  (angol)  // Trends In Genetics : TIG. - 2013. - szeptember ( 29. évf. , 9. sz.). - P. 545-553 . - doi : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . — PMID 23846023 .
  41. ↑ Green J. , Nusse R. , van Amerongen R. Ryk és Ror receptor tirozin kinázok szerepe a Wnt jelátvitelben.  (angol)  // Cold Spring Harbor perspektívák a biológiában. - 2014. - Kt. 6, sz. 2 . - doi : 10.1101/cshperspect.a009175 . — PMID 24370848 .
  42. ↑ Cadigan KM , Waterman ML TCF/LEF és Wnt jelzés a sejtmagban.  (angol)  // Cold Spring Harbor perspektívák a biológiában. - 2012. - Kt. 4, sz. 11 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007906 . — PMID 23024173 .
  43. ↑ Chen HJ , Hsu LS , Shia YT , Lin MW , Lin CM A β-catenin/TCF komplex, mint a resveratrol új célpontja a Wnt/β-catenin jelátviteli útvonalban.  (angol)  // Biokémiai farmakológia. - 2012. - Kt. 84. sz. 9 . - P. 1143-1153. - doi : 10.1016/j.bcp.2012.08.011 . — PMID 22935447 .
  44. ↑ Hoffmeyer K., Raggioli A., Rudloff S., Anton R., Hierholzer A., ​​Del Valle I., Hein K., Vogt R., Kemler R. A Wnt/β-catenin jelátvitel szabályozza a telomerázt az őssejtekben és a rákos sejtek.  (angol)  // Tudomány (New York, NY). - 2012. - Kt. 336. sz. 6088 . - P. 1549-1554. - doi : 10.1126/tudomány.1218370 . — PMID 22723415 .
  45. ↑ Fernandez A. , Huggins IJ , Perna L. , Brafman D. , Lu D. , Yao S. , Gaasterland T. , Carson DA , Willert K. Az FZD7 WNT receptor szükséges a pluripotens állapot fenntartásához emberi embrionális szárban sejteket.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Kt. 111. sz. 4 . - P. 1409-1414. - doi : 10.1073/pnas.1323697111 . — PMID 24474766 .
  46. ↑ Zhang Z. , Rankin SA , Zorn AM A Wnt-Frizzled 7 jelátviteli koordináta proliferációjának, az endoderma progenitor sejtek morfogenezisének és sorsának különböző küszöbértékei.  (angol)  // Fejlődésbiológia. - 2013. - Kt. 378. sz. 1 . - P. 1-12. - doi : 10.1016/j.ydbio.2013.02.024 . — PMID 23562607 .
  47. ↑ Engert S. , Burtscher I. , Liao WP , Dulev S. , Schotta G. , Likert H. A Wnt/β-catenin jelátvitel szabályozza a Sox17 expresszióját, és elengedhetetlen a szervező és endoderma kialakulásához az egérben.  (angol)  // Fejlesztés (Cambridge, Anglia). - 2013. - Kt. 140, sz. 15 . - P. 3128-3138. - doi : 10.1242/dev.088765 . — PMID 23824574 .
  48. ↑ Blauwkamp TA , Nigam S. , Ardehali R. , Weissman IL , Nusse R. Az endogén Wnt jelátvitel humán embrionális őssejtekben a különálló, vonalspecifikus progenitorok egyensúlyát hozza létre.  (angol)  // Nature communications. - 2012. - Kt. 3. - P. 1070. - doi : 10.1038/ncomms2064 . — PMID 22990866 .
  49. ↑ Lian X. , Hsiao C. , Wilson G. , Zhu K. , Hazeltine LB , Azarin SM , Raval KK , Zhang J. , Kamp TJ , Palecek SP Robust cardiomyocyte differenciation from human pluripotent stem cells via temporal Wnt signal modulation of can .  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Kt. 109. sz. 27 . - P. 1848-1857. - doi : 10.1073/pnas.1200250109 . — PMID 22645348 .
  50. ↑ Florian MC , Nattamai KJ , Dörr K. , Marka G. , Uberle B. , Vas V. , Eckl C. , Andrä I. , Schiemann M. , Oostendorp RA , Scharffetter-Kochanek K. , Kestler HA , Zheng Y. , Geiger H. A canonical to non-canonical Wnt signaling switch in hematopoietic stem-cell aging.  (angol)  // Természet. - 2013. - Kt. 503, sz. 7476 . - P. 392-396. - doi : 10.1038/nature12631 . — PMID 24141946 .
  51. ↑ Schreck C. , Istvánffy R. , Ziegenhain C. , Sippenauer T. , Ruf F. , Henkel L. , Gärtner F. , Vieth B. , Florian MC , Mende N. , Taubenberger A. , ​​Wagner A. , ​​Pagel C . , Grziwok S. , Götze KS , Guck J. , Dean DC , Massberg S. , Essers M. , Waskow C. , Geiger H. , Schiemann M. , Peschel C. , Enard W. , Oostendorp RA Niche WNT5A ellazítja a aktin citoszkeleton a hematopoietikus őssejtek regenerációja során.  (angol)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 2017. - január ( 214. évf. , 1. sz.). - 165-181 . o . - doi : 10.1084/jem.20151414 . — PMID 27998927 .
  52. ↑ Schreck, C., Istvánffy, R., Ziegenhain, C., Sippenauer, T., Ruf, F., Henkel, L., ... & Oostendorp, RA (2017). A Niche WNT5A szabályozza az aktin citoszkeletont a hematopoietikus őssejtek regenerációja során. Journal of Experimental Medicine, 214(1), 165-181. PMID 27998927 PMC 5206491 doi : 10.1084/jem.20151414
  53. ↑ Harada, S., Mabuchi, Y., Kohyama, J., Shimojo, D., Suzuki, S., Kawamura, Y., ... & Matsuzaki, Y. (2020). Az FZD5 szabályozza a sejtek öregedését az emberi mesenchymális ős-/strómasejtekben. Őssejtek. PMID 33338299 doi : 10.1002/stem.3317
  54. ↑ Niehrs C. , Acebron SP Mitotikus és mitogén Wnt jelátvitel.  (angol)  // Az EMBO folyóirat. - 2012. - Kt. 31. sz. 12 . - P. 2705-2713. - doi : 10.1038/emboj.2012.124 . — PMID 22617425 .
  55. ↑ Gougelet A. , Colnot S. A Wnt/β-catenin jelátvitel és a sejtciklus közötti összetett kölcsönhatás a felnőtt májban.  (angol)  // International Journal of Hepatology. - 2012. - Kt. 2012. - P. 816125. - doi : 10.1155/2012/816125 . — PMID 22973520 .
  56. ↑ Hadjihannas MV , Bernkopf DB , Brückner M. , Behrens J. Cell cycle control of Wnt/β-catenin signaling by conversion/axin2 through CDC20.  (angol)  // Az EMBO jelentések. - 2012. - Kt. 13. sz. 4 . - P. 347-354. - doi : 10.1038/embor.2012.12 . — PMID 22322943 .
  57. ↑ Kaldis P. , Pagano M. Wnt signaling in mitosis.  (angol)  // Fejlesztő sejt. - 2009. - 1. évf. 17. sz. 6 . - 749-750. - doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . — PMID 20059944 .
  58. ↑ Sugioka K. , Mizumoto K. , Sawa H. Wnt szabályozza az orsó aszimmetriáját, hogy aszimmetrikus nukleáris β-katenint hozzon létre C. elegansban.  (angol)  // Cell. - 2011. - Kt. 146. sz. 6 . - P. 942-954. - doi : 10.1016/j.cell.2011.07.043 . — PMID 21925317 .
  59. ↑ Takeo M. , Chou W.C. , Sun Q. , Lee W. , Rabbani P. , Loomis C. , Taketo M.M. , Ito M. A Wnt aktiváció a köröm epitheliumban párosítja a köröm növekedését a digit regenerációval.  (angol)  // Természet. - 2013. - Kt. 499, sz. 7457 . - P. 228-232. - doi : 10.1038/természet12214 . — PMID 23760480 .
  60. ↑ A rákgyógyszer elősegítheti a szívszövet regenerálódását Archivált : 2017. február 11., a Wayback Machine . ScienceDaily, 2017. február 3
  61. ↑ Moon J. , Zhou H. , Zhang LS , Tan W. , Liu Y. , Zhang S. , Morlock LK , Bao X. , Palecek SP , Feng JQ , Williams NS , Amatruda JF , Olson EN , Bassel-Duby R . , Lum L. Az infarktusos szívszövet patológiás átépülésének blokádja sertés antagonista alkalmazásával.  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - Kt. 114. sz. 7 . - P. 1649-1654. - doi : 10.1073/pnas.1621346114 . — PMID 28143939 .

Irodalom