NMDA receptor antagonisták

Az oldal jelenlegi verzióját még nem ellenőrizték tapasztalt hozzászólók, és jelentősen eltérhet a 2017. október 3-án felülvizsgált verziótól ; az ellenőrzések 11 szerkesztést igényelnek .

Az NMDA-receptor antagonisták vagy NMDA-antagonisták (néha "NMDA-antagonisták") az érzéstelenítők egy osztálya, amelyek gátolják az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor hatását . Az NMDA - antagonistákat gyakran alkalmazzák állatok érzéstelenítésére, ritkábban embereknél, amelyekben úgynevezett disszociatív érzéstelenítést okoznak . Rágcsálókon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az NMDA-antagonisták túlzott használat esetén specifikus agykárosodást okozhatnak  - az úgynevezett " Olney-léziókat " -, azonban ennek a patológiának a súlyosságáról főemlősöknél nincs publikált adat .

Egyes NMDA antagonisták, mint például a ketamin , dextrometorfán és fenciklidin hallucinogén tulajdonságaik miatt népszerűvé váltak a kábítószer-használók körében. Ha örömszerzésre és új érzésekre használjuk, disszociatívnak minősülnek . Alacsony szubanesztetikus dózisban enyhe stimuláló hatást fejtenek ki, amit nagyobb dózisok esetén disszociáció és hallucinációk követnek [1] .

Alkalmazás és akció

Az NMDA antagonisták által kiváltott disszociatív érzéstelenítést katalepszia , amnézia és fájdalomcsillapítás jellemzi . [2] A ketamint és más NMDA antagonistákat leggyakrabban diazepammal kombinálják érzéstelenítés céljából kozmetikai és rekonstrukciós plasztikai sebészetben [3] , valamint égési sebészetben . [4] A ketamin a választott gyógyszer a sürgősségi sebészetben , ha a beteg kórtörténete nem tisztázott, mivel kevésbé légzési és keringési képessége , mint más érzéstelenítők. [5] A dextrometorfánt széles körben használják köhögéscsillapítóként . [6]

Az NMDA receptor működésének elnyomása számos negatív tünetet okoz. Így az életkor előrehaladtával aktivitásának elhalványulása részben meghatározhatja az időskori memória romlását . [7] A skizofréniát az NMDA-receptorok hibás aktiválásával is összefüggésbe hozták a „ glutamát hipotézis ” [8] keretein belül, amelynek célja a betegség egyes klinikai leletei és kóros megnyilvánulásai magyarázata. [9] A skizofrénia és az NMDA alulműködése közötti lehetséges kapcsolatra vonatkozó spekulációk az 1980-as évek elején az NMDA antagonista " angyalpor " -t fogyasztó kábítószer-függők tanulmányozása során merültek fel, [10] bár ennek pszichotomimetikus hatása nem korlátozódik a NMDA receptor. [11] Egy endogén NMDA antagonista a kinurénsav is , amelynek szintjének emelkedése feltételezhetően a skizofrénia tüneteinek súlyosbodásával jár. [12] Az NMDA-receptor-antagonisták a fentiekhez hasonló rendellenességeket okoznak, és ha túlzott mennyiségben vagy hosszú ideig szedik, "pszichotomimetikus" hatások lépnek fel, amelyek a skizofrénia pszichózisára emlékeztetnek . [13] Különösen hallucinációk, paranoid téveszmék , zavartság, figyelemelvonás, izgatottság, hangulati ingadozások, rémálmok, [14] katatónia , [15] ataxia , [16] érzéstelenítés, [17] csökkent tanulási képesség és memóriazavar . [18] Állatoknál az NMDA-antagonisták hosszú távú alkalmazása csökkenti a parvalbumin és a GABA-szintetizáló GAD67 enzim expresszióját , ami összhangban van a skizofréniában szenvedő emberek agyában a halál után észlelt változásokkal. [19]

Az NMDA-antagonisták a májban metabolizálódnak [20] [21] , és gyakori használatuk toleranciát válthat ki, mivel a máj idővel felgyorsítja a hatóanyagok eltávolítását a keringésből. [22]

Neurotoxicitás

Az NMDA antagonisták súlyos agykárosodást okozhatnak olyan területeken, mint a cingulate cortex és a retrosplenialis cortex . A kísérleti NMDA-antagonista MK-801 rágcsálókban neuronális vakuolizációt okoz , amely visszafordíthatatlan károsodást, " Olney -léziókat " [23] [24] eredményez . Számos szerről azt találták, hogy csökkenti a neurotoxicitás kockázatát az NMDA antagonistákkal. Úgy gondolják, hogy a központilag ható alfa-2 agonisták, mint például a klonidin és a guanfacin , a legspecifikusabb hatással vannak a toxikus folyamat etiológiájára . Az NMDA-receptor-antagonisták neurotoxicitását más, különböző neurotranszmitter - rendszerekre ható gyógyszerekkel is csökkenteni lehet – ezek az antikolinerg szerek , a diazepam , a barbiturátok [25] , az etanol [26] , a szerotonin 5-HT2A receptor agonisták [27] és a muszkimol [28 ]. ] .

Az excitotoxicitás lehetséges ellensúlyozása

A neuronális túlingerlés toxicitása vagy excitotoxicitása nagymértékben összefügg az NMDA-receptorok aktivitásával , ezért a kutatók reménykedtek abban, hogy antagonistákat alkalmaznak az agysérülések, stroke , neurodegeneratív betegségek , például Alzheimer-kór , Parkinson-kór , Huntington-kór ellensúlyozására. . Az Olney-léziók kialakulásának kockázata ellensúlyozott, [29] bár bizonyíték van arra, hogy emberekben nem fordulnak elő, és a szövődmény megelőzésére szolgáló eszközök keresése is sikeresen megkezdődött. [28] [26] A káros mellékhatások az NMDA antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok többségének kudarcához vezettek , mivel a receptor fontos szerepet játszik a glutamáterg rendszer működésében. [30] Az agy normális működésében való interferencia magyarázatot adhat az idegsejtek pusztulására is, amelyet néha antagonisták alkalmazásával jegyeznek meg. [31]

Hatásmechanizmus

Az NMDAR egy ionotróp receptor, amely elektromos jeleket továbbít neuronról neuronra az agyban és a gerincvelőben . A jelátvitelhez a receptor csatornának nyitottnak kell lennie. A csatorna megnyitásához ligandumok szükségesek: glutamát és glicin . A csatorna megnyitásával és egyidejűleg glicinhez és glutamáthoz való kötődésével az NMDA receptor „aktiválódik”.

Az antagonisták a receptort alkotó fehérjék alloszterikus helyeihez kötődve lezárják az ioncsatornát, gátolják annak aktivitását. Összességében az antagonisták négy kategóriáját különböztetjük meg:

kompetitív a receptor kötőhelyének blokkolása glutamáttal, glicin antagonisták a glicin hely blokkolása, nem kompetitív allosztérikus antagonisták kötődés alloszterikus helyekhez nem kompetitív, közvetlen hatású antagonisták blokkolja magát az ioncsatornát .

Példák NMDA antagonistákra

Nem kompetitív, közvetlen hatású (ioncsatorna-blokkolók):

Nem kompetitív alloszterikus antagonisták:

Glicin antagonisták:

Versenyképes antagonisták:

Lásd még

Jegyzetek

  1. ↑ Lim D. Ketamin-asszociált pszichedelikus hatások és függőség  (angol)  // Singapore Med J : Journal. - 2003. - 1. évf. 44 , sz. 1 . - P. 31-4 . — PMID 12762561 .
  2. ↑ Pender J. Disszociatív  érzéstelenítés  // JAMA . - 1971. - 1. évf. 215 , sz. 7 . - P. 1126-1130 . doi : 10.1001 / jama.215.7.1126 . — PMID 5107596 .
  3. ↑ Ersek R. Disszociatív érzéstelenítés a biztonság kedvéért: ketamin és diazepam – 35 éves személyes tapasztalat  //  Plast Reconstr Surg : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 113. sz . 7 . - P. 1955-1959 . — PMID 15253183 .
  4. ↑ Ceber M., Salihoglu T. A ketamin lehet az első választás anesztéziában égési betegeknél  (Eng.)  // J Burn Care Res : Journal. — Vol. 27 , sz. 5 . - P. 760-762 . — PMID 16998413 .
  5. ↑ Heshmati F., Zeinali M., Noroozinia H., Abbacivash R., Mahoori A. Ketamin használata súlyos állapotú asthmaticusban az intenzív osztályon  //  Iran J Allergy Asthma Immunol : Journal. - 2003. - 1. évf. 2 , sz. 4 . - 175-180 . o . — PMID 17301376 .
  6. ↑ Equinozzi R., Robuschi M. A folkodine és a dextrometorfán összehasonlító hatékonysága és tolerálhatósága akut, nem produktív köhögésben szenvedő betegek kezelésében: Randomizált, kettős vak, többközpontú vizsgálat  //  Treat Respir Med: folyóirat. - 2006. - Vol. 5 , sz. 6 . - P. 509-513 . - doi : 10.2165/00151829-200605060-00014 . — PMID 17154678 .
  7. ↑ Újonc, JW; Krystal JH NMDA receptor szabályozása a memória és a viselkedés emberekben  (angol)  // Hippocampus : Journal. - 2001. - Vol. 11 , sz. 5 . - P. 529-542 . — PMID 11732706 .
  8. ↑ Bita Moghaddam. A skizofrénia glutamát hipotézise . Skizofrénia Kutató Fórum (2005). Archiválva az eredetiből 2012. június 27-én. . Fordítás: Bita Moghaddam. A skizofrénia glutamát hipotézise (hivatkozás nem érhető el) . Az eredetiből archiválva : 2010. január 31. 
  9. ↑ Lipina, T; Labrie V., Weiner I., Roder J. A glicin hely modulátorai az NMDA receptorokon, a D-szerin és az ALX 5407 hasonló jótékony hatásokat mutatnak, mint a klozapin a skizofrénia egérmodelljeiben  //  Pszichofarmakológia : folyóirat. - Springer , 2005. - Vol. 179. sz . 1 . - 54-67 . o . — PMID 15759151 .
  10. ↑ Interjú Dr. Javitt a glicin- és skizofréniakutatásról  . schizofrenia.com (2005. május). Archiválva az eredetiből 2012. június 27-én. Fordítás: Interjú Dan Javitttal a glicin és a skizofrénia kutatásáról . Archiválva az eredetiből 2012. június 27-én.
  11. ↑ A skizofrénia NMDA receptor modelljeinek értékelése: eltérések a szubkrónikus PCP és az MK-801 viselkedési hatásaiban. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 Dec 7;204(2):410-5. Epub 2009. február 14. PMID 19716985
  12. ↑ Erhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Linderholm K., Engberg G.  A skizofrénia kinurénsav hipotézise  // Fiziológia és viselkedés : folyóirat. - Elsevier , 2007. - szeptember ( 92. évf. , 1-2. sz. ). - P. 203-209 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2007.05.025 . — PMID 17573079 .
  13. ↑ Pomarol-Clotet E., Honey GD, Murray GK, Corlett PR, Absalom AR, Lee M., McKenna PJ, Bullmore ET, Fletcher PC A ketamin pszichológiai hatásai egészséges önkéntesekben. Fenomenológiai tanulmány  (angol)  // British Journal of Psychiatry  : folyóirat. – Royal College of Psychiatrists, 2006. - augusztus ( 189. köt. ). - 173-179 . o . - doi : 10.1192/bjp.bp.105.015263 . — PMID 16880489 .
  14. ↑ Muir, KW; Lees KR Klinikai tapasztalatok serkentő aminosav antagonista gyógyszerekkel  //  Stroke : folyóirat. Lippincott Williams & Wilkins, 1995. - 1. évf. 26 , sz. 3 . - P. 503-513 .
  15. ↑ Aarts, MM; Tymianski M. Az excitotoxicitás új kezelése: a glutamát receptorok intracelluláris jelátvitelének célzott megzavarása  //  Biochemical Pharmacology : Journal. - 2003. - 1. évf. 66 , sz. 6 . - P. 877-886 . — PMID 12963474 .
  16. ↑ 1 2 Kim AH, Kerchner GA és Choi DW. (2002). "Az excitotoxicitás blokkolása". A központi idegrendszer neuroprotekciójában . Marcoux FW és Choi DW, szerkesztők. Springer, New York. 3-36. oldal.
  17. ↑ Kristensen, JD; Svensson B. és Gordh T Jr. Az NMDA-receptor antagonista CPP megszünteti a neurogén „felhúzó fájdalmat” az intratekális beadás után emberekben  //  Pain : Journal. - 1992. - 1. évf. 51 , sz. 2 . - P. 249-253 . — PMID 1484720 .
  18. ↑ Rockstroh, S; Emre M., Tarral A. és Pokorny R. Az új NMDA-receptor antagonista SDZ EAA 494 hatásai a memóriára és a figyelemre emberekben  (angol)  // Pszichofarmakológia : folyóirat. - Springer , 1996. - 1. évf. 124. sz . 3 . - P. 261-266 . — PMID 8740048 .
  19. ↑ Behrens MM, Ali SS, Dao DN, Lucero J., Shekhtman G., Quick KL, Dugan LL A gyorsan tüskés interneuronok fenotípusának ketaminnal indukált elvesztését a NADPH-oxidáz közvetíti  //  [[Science ( folyóirat)|Science ]] : folyóirat. - 2007. - december ( 318. évf. , 5856. sz.). - P. 1645-1647 . - doi : 10.1126/tudomány.1148045 . — PMID 18063801 .
  20. ↑ Chia YY, Liu K., Chow LH, Lee TY Az intravénás dextrometorfán preoperatív beadása csökkenti a posztoperatív morfiumfogyasztást   // Anesth . Analg. : folyóirat. - 1999. - 1. évf. 89 , sz. 3 . - P. 748-752 . — PMID 10475318 .
  21. ↑ Kharasch ED, Labroo R. Ketamin sztereoizomerek  metabolizmusa humán máj mikroszómákon  // Aneszteziológia. Lippincott Williams & Wilkins, 1992. - 1. évf. 77 , sz. 6 . - P. 1201-1207 . — PMID 1466470 .
  22. ↑ Livingston A., Waterman AE A ketaminnal szembeni tolerancia kialakulása patkányokban és a máj metabolizmusának jelentősége   // Br . J Pharmacol. : folyóirat. - 1978. - 1. évf. 64 , sz. 1 . - P. 63-9 . — PMID 698482 .
  23. ↑ Olney J., Labruyere J., Price M. A fenciklidin és a kapcsolódó gyógyszerek agykérgi neuronokban indukált kóros elváltozásai  //  Science : Journal. - 1989. - 1. évf. 244 , sz. 4910 . - P. 1360-1362 . - doi : 10.1126/tudomány.2660263 . — PMID 2660263 .
  24. ↑ Hargreaves R., Hill R., Iversen L. Neuroprotektív NMDA antagonisták: vita a kérgi neuronális morfológiára gyakorolt ​​káros hatásuk lehetőségéről   // Acta Neurochir Suppl (Wien): folyóirat . — Vol. 60 . - P. 15-9 . — PMID 7976530 .
  25. ↑ Olney J., Labruyere J., Wang G., Wozniak D., Price M., Sesma M. NMDA antagonista neurotoxicitás: mechanizmus és megelőzés  //  Science : Journal. - 1991. - 1. évf. 254 , sz. 5037 . - P. 1515-1518 . - doi : 10.1126/tudomány.1835799 . — PMID 1835799 .
  26. ↑ 1 2 Farber, NB A felnőtt központi idegrendszerben az etanol inkább megelőzi, semmint okozza az NMDA antagonista által kiváltott neurotoxicitást.  (angolul)  : folyóirat. - 2004. - PMID 15518643 .
  27. ↑ Farber N., Hanslick J., Kirby C., McWilliams L., Olney J. Az 5HT2A receptorokat aktiváló szerotonerg szerek megakadályozzák az NMDA antagonista  neurotoxicitását //  Neuropsychopharmacology : folyóirat. - Nature Publishing Group , 1998. - Vol. 18 , sz. 1 . - 57-62 . o . - doi : 10.1016/S0893-133X(97)00127-9 . — PMID 9408919 .
  28. ↑ 1 2 Farber, NB A Muscimol megakadályozza az NMDA antagonisták neurotoxicitását azáltal, hogy aktiválja a GABA receptorokat számos agyi régióban.  (angolul)  : folyóirat. - 2003. - PMID 14642834 .
  29. ↑ Maas, AI Neuroprotektív szerek traumás agysérülésben  (neopr.)  // Expert Opinion On Investigational Drugs. - 2001. - T. 10 , 4. sz . - S. 753-767 . — PMID 11281824 .
  30. ↑ Chen, H. S.; Lipton SA A klinikailag tolerált NMDA receptor antagonisták kémiai biológiája  (angol)  // Journal of Neurochemistry : folyóirat. — Vol. 97 , sz. 6 . - P. 1611-1126 . — PMID 16805772 .
  31. ↑ Gardoni, F; Di Luca M. Új célok a farmakológiai beavatkozáshoz a glutamáterg szinapszisban  (angol)  // European Journal of Pharmacology : folyóirat. - 2006. - Vol. 545 , sz. 1 . - P. 2-10 . — PMID 16831414 .
  32. ↑ Az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-receptor antagonizmus hatása a hiperalgéziára, az opioidhasználatra és a radikális  prosztatektómia utáni fájdalomra . University Health Network, Toronto (2005. szeptember). Archiválva az eredetiből 2012. június 27-én.
  33. ↑ Amantadin . gyógyszerekkel kapcsolatos információk . Medline Plus. Archiválva az eredetiből 2012. június 27-én. Hozzáférés dátuma: 2007. május 29
  34. ↑ 1 2 Wong BY, Coulter DA, Choi DW, Prince DA A dextrorfán és a dextrometorfán, gyakori köhögéscsillapítók, antiepileptikumok és antagonizálják az N-metil-D-aszpartátot az agyszeletekben   // Neurosci . Lett. : folyóirat. - 1988. - 1. évf. 85 , sz. 2 . - P. 261-266 . — PMID 2897648 .
  35. ↑ 1 2 3 Controlled Substances Act  (angol)  (hivatkozás nem érhető el) . az Egyesült Államok Kábítószer-ellenőrzési Hivatala (DEA) (2007. május 29.). Az eredetiből archiválva : 2004. október 28.
  36. ↑ Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): "A feltételezett addiktív gyógyszer, az ibogain a [3H]MK-801 NMDA receptor komplexhez való kötődésének kompetitív inhibitora." Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. elvont .
  37. ↑ Harrison N., Simmonds M. Kvantitatív vizsgálatok az N-metil-D-aszpartát egyes antagonistáiról patkány agykéreg szeleteiben  //  Br J Pharmacol : folyóirat. - 1985. - 1. évf. 84 , sz. 2 . - P. 381-391 . — PMID 2858237 .
  38. ↑ Grasshoff C., Drexler B., Rudolph U., Antkowiak B. Altatószerek: molekuláris hatások összekapcsolása klinikai hatásokkal   // Curr . Pharm. Des. : folyóirat. - 2006. - Vol. 12 , sz. 28 . - P. 3665-3679 . — PMID 17073666 .
  39. ↑ Hugon J. ALS-terápia  : a jövő céljai  // Neurológia. - Wolters Kluwer, 1996. - Vol. 47 , sz. 6 Kiegészítő 4 . - P.S251-4 . — PMID 8959997 .
  40. ↑ Robinson, D.M.; Keating GM Memantine: az Alzheimer-  kórban való alkalmazásának áttekintése //  Gyógyszerek : folyóirat. - Adis International , 2006. - Vol. 66 , sz. 11 . - P. 1515-1534 . — PMID 16906789 .
  41. ↑ Chawla, PS; Kochar MS Újdonságok a klinikai farmakológiában és a terápiában  (angol)  // WMJ : folyóirat. - 2006. - Vol. 105 , sz. 3 . - P. 24-29 . — PMID 16749321 .
  42. ↑ Fix AS, Horn JW, Wightman KA és mások . A nem kompetitív N-metil-D-aszpartát (NMDA) antagonista MK(+)801 (dizocilpin-maleát) által kiváltott neuronális vakuolizáció és nekrózis: a patkány retrospleniális kéreg fény- és elektronmikroszkópos értékelése  (angol)  // Exp. Neurol. : folyóirat. - 1993. - 1. évf. 123. sz . 2 . - P. 204-215 . - doi : 10.1006/exnr.1993.1153 . — PMID 8405286 .
  43. ↑ Muir, KW Glutamát alapú terápiás megközelítések: klinikai vizsgálatok NMDA antagonistákkal  //  Current Opinion in Pharmacology : Journal. — Elsevier , 2005. — 20. évf. 6 , sz. 1 . - P. 53-60 . — PMID 16359918 .
  44. ↑ Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. A nem pszichotróp kannabinoid (+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6-tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptil (HU-211) attenuates N-methyl-D- aszpartát receptor által közvetített neurotoxicitás patkány előagy primer tenyészetében. Neuroscience Letters . 1993. november 12., 162(1-2):43-5. PMID 8121633
  45. ↑ Hartley DM, Monyer H., Colamarino SA, Choi DW 7-Chlorokynurenate Blocks NMDA Receptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture  //  Eur J Neurosci : folyóirat. - 1990. - 1. évf. 2 , sz. 4 . - P. 291-295 . - doi : 10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x . — PMID 12106035 .
  46. ↑ Frankiewicz T., Pilc A., Parsons C. Differential Effects of NMDA-receptor antagonists on long-term potentiation and hypoxic/hypoglycaemic excitotoxicity in hippocampus slices  (angol)  // Neuropharmacology : Journal. - 2000. - Vol. 39 , sz. 4 . - P. 631-642 . - doi : 10.1016/S0028-3908(99)00168-9 . — PMID 10728884 .
  47. ↑ Khan MJ, Seidman MD, Quirk WS, Shivapuja BG A kinurénsav mint glutamát receptor antagonista hatása a tengerimalacban  //  European Archives of oto-rhino-laryngology : of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies EUFOS) : kapcsolatban áll a Német Fül-orr-gégészeti Társasággal – Fej-Naksebészet: folyóirat. - 2000. - Vol. 257. sz . 4 . - 177-181 . o . — PMID 10867830 .
  48. ↑ Prous Science: A hónap molekulája (2005. január). Archiválva az eredetiből 2012. június 27-én.
  49. ↑ van den Bos R., Charria Ortiz G., Cools A. Az NMDA-antagonista D-2-amino-7-foszfono-heptánsav (AP-7) befecskendezése patkányok sejtmagjába fokozza a jelzésekre irányított viselkedések közötti váltást úszástesztelő eljárás  //  Behav Brain Res : folyóirat. - 1992. - 1. évf. 48 , sz. 2 . - 165-170 . o . - doi : 10.1016/S0166-4328(05)80153-6 . — PMID 1535501 .
  50. ↑ Abizaid A., Liu Z., Andrews Z., Shanabrough M., Borok E., Elsworth J., Roth R., Sleeman M., Picciotto M., Tschöp M., Gao X., Horvath T. Ghrelin modulál a középagyi dopaminneuronok aktivitása és szinaptikus bemeneti szerveződése, miközben elősegíti az étvágyat  // J Clin  Invest : folyóirat. - 2006. - Vol. 116. sz . 12 . - P. 3229-3239 . - doi : 10.1172/JCI29867 . — PMID 17060947 .
  51. ↑ Eblen F., Löschmann P., Wüllner U., Turski L., Klockgether T. Effects of 7-nitroindazole, NG-nitro-L-arginine, and D-CPPene on harmaline-induced postural tremor, N-methyl-D -aszpartát által kiváltott görcsrohamok és lizurid által kiváltott rotációk nigrális 6-hidroxidopamin léziókban szenvedő patkányokban  (angol)  // Eur J Pharmacol : folyóirat. - 1996. - 1. évf. 299 , sz. 1-3 . - 9-16 . o . - doi : 10.1016/0014-2999(95)00795-4 . — PMID 8901001 .