ATR (biológia)

Szerin/treonin protein kináz ATR
Azonosítók
SzimbólumATR  ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
Külső azonosítókOMIM:  601215 Homologén :  96916 IUPHAR : ChEMBL : 5024 GeneCards : ATR Gene
EK szám2.7.11.1
ortológusok
KilátásEmberiEgér
Entrez545245 000
EgyüttesENSG00000175054ENSMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (mRNS)NM_001184NM_019864
RefSeq (fehérje)NP_001175NP_063917
Locus (UCSC)Chr 3:
142,17 - 142,3 Mb		Chr 9:
95,86 – 95,95 Mb
Keresés a PubMedben[egy][2]

A szerin/treonin protein kináz ATR , más néven ataxia telangiectasia és Rad3-kapcsolódó protein (ATR) vagy FRAP-kapcsolódó protein 1 (FRP1), egy olyan enzim , amelyet az emberi szervezetben az ATR gén kódol . [1] [2] Az ATR a foszfatidil-inozitol 3-kinázzal rokon kinázfehérjék családjába tartozik.

Funkció

Az ATR egy szerin / treonin - specifikus protein kináz , amely figyeli a DNS-károsodást, és ha észleli, aktiválja a sejtciklus ellenőrzési pontjának leállítását . [3] Az ATR egyszálú DNS jelenlétében aktiválódik , amely egy köztes termék a nukleotid-kivágás javításában és a DNS- károsodás homológ rekombinációval történő helyreállításában . Az egyszálú DNS akkor is megjelenik, ha a replikációs villát leállítják . Az ATR az ATRIP nevű fehérjével együtt működik, amely felismeri az egyszálú DNS-t, amely replikatív A proteinnel van bevonva. [4] Az aktiváláskor az ATR foszforilálja a Chk1 -et, elindítva a transzdukciós jelek kaszkádját , ami a sejtciklus leállásához vezet . Ezenkívül az ATR zavartalan DNS- replikációval is működhet . [5]

Az ATR egy másik kinázhoz  , az ATM -hez kapcsolódik , amelyet a DNS kettős szál szakadása vagy kromatin megszakítása aktivál . [6]

Klinikai jelentősége

Az ATR mutációi okozzák a Seckel- szindrómát ( eng.  Seckel-szindróma ), egy ritka örökletes betegséget, amely megnyilvánulásaiban hasonló egy másik szindrómához - az ataxia telangiectasiahoz, amely az ATM-gén mutációinak eredménye. [7]

Az ATR/Chk1 inhibitorok fokozhatják a DNS-keresztkötők hatását, amelyeket gyakran használnak a rák kemoterápiájában. Az első ATR-gátlókat használó klinikai vizsgálatokat 2014-ben két gyógyszergyár kezdeményezte: az AstraZeneca (krónikus limfocitás leukémia, prolymphocytás leukémia vagy B-sejtes limfóma kezelésére) és a Vertex Pharmaceuticals (szolid daganatok kezelésére). [nyolc]

Interakciók

Az ATR kölcsönhatásba lép a következőkkel:

Jegyzetek

  1. ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL cDNS klónozás és egy jelölt humán sejtciklus-ellenőrzőpont-fehérje géntérképezése  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : folyóirat  . - 1996. - április ( 93. évf. , 7. sz.). - P. 2850-2855 . - doi : 10.1073/pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
  2. ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gene  // EMBO  J. : folyóirat. - 1996. - December ( 15. évf. , 23. sz.). - P. 6641-6651 . — PMID 8978690 .
  3. ↑ Sancar A., ​​​​Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Az emlősök DNS-javításának molekuláris mechanizmusai és a DNS-károsodás ellenőrzőpontjai   // Annu . Fordulat. Biochem. : folyóirat. - 2004. - 20. évf. 73 , sz. 1 . - P. 39-85 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
  4. ↑ Zou L., Elledge SJ DNS-károsodás érzékelése RPA-ssDNS komplexek ATRIP felismerésével  //  Science : Journal. - 2003. - június ( 300. évf. , 5625. sz.). - P. 1542-1548 . - doi : 10.1126/tudomány.1083430 . — PMID 12791985 .
  5. ↑ Brown EJ, Baltimore D. Az ATR alapvető és nélkülözhetetlen szerepe a sejtciklus leállításában és a genom fenntartásában  // Genes Dev  .  : folyóirat. - 2003. - március ( 17. évf. , 5. sz.). - P. 615-628 . - doi : 10.1101/gad.1067403 . — PMID 12629044 .
  6. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB A DNS-károsodás intermolekuláris autofoszforiláció és dimer disszociáció révén aktiválja az ATM-et  //  Nature: Journal. - 2003. - január ( 421. évf. , 6922. sz.). - P. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  7. ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA Az ataxia-telangiectasia és a Rad3-kapcsolódó protein (ATR) expresszióját befolyásoló splicing mutáció Seckel-szindrómát eredményez   // Nat . Közönséges petymeg.  : folyóirat. - 2003. - április ( 33. évf. , 4. sz.). - P. 497-501 . - doi : 10.1038/ng1129 . — PMID 12640452 .
  8. ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategies for development of ATR inhibitors  //  Expert Rev Mol Med. : folyóirat. - 2014. - május ( 16. évf. , e10. sz. ). - doi : 10.1017/erm.2014.10 . — PMID 24810715 .
  9. ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Az ATM kináz család tagjainak szubsztrátspecifitásai és feltételezett szubsztrátjainak azonosítása  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 1999. - December ( 274. évf . , 53. sz.). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  10. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Funkcionális kölcsönhatások a BRCA1 és a checkpoint kinase ATR között genotoxikus stressz során  // Genes Dev  .  : folyóirat. - 2000. - december ( 14. évf. , 23. sz.). - P. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  11. ↑ Chen J. Az ataxia telangiectasia-rokon fehérje részt vesz a BRCA1 foszforilációjában a dezoxiribonukleinsav károsodását követően  // Cancer Res  . : folyóirat. - 2000. - szeptember ( 60. évf. , 18. sz.). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  12. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutált (ATM) kináz és ATM és Rad3-mal kapcsolatos kináz közvetíti a Brca1 foszforilációját különböző és átfedő helyeken. In vivo értékelés foszfospecifikus antitestek használatával  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2001. - május ( 276. évf . , 20. sz.). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  13. ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Molekuláris asszociáció az ATR és a nukleoszóma-remodelling és deacetilating komplex két komponense, a HDAC2 és a CHD4 között  //  Biokémia : folyóirat. - 1999. - november ( 38. évf. , 44. sz.). - P. 14711-14717 . - doi : 10.1021/bi991614n . — PMID 10545197 .
  14. ↑ Wang Y., Qin J. Az MSH2 és az ATR jelátviteli modult alkotnak, és a DNS-metilációra adott károsodási válasz két ágát szabályozzák  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal  . - 2003. - december ( 100. évf. , 26. sz.). - P. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
  15. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK BRCA1-BARD1 komplexekre van szükség a p53Ser-15 foszforilációjához és a G1/S leálláshoz ionizáló sugárzás által kiváltott DNS-  károsodást követően.) J.  Biol . Chem.  : folyóirat. - 2004. - július ( 279. évf. , 30. sz.). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  16. ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / /ATM-mediált humán Rad17 foszforiláció szükséges a genotoxikus stresszreakciókhoz - 2001. - június ( 411. évf. , 6840. sz.). - P. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  17. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb köti és szabályozza az mTOR kinázt   // Curr . Biol.  : folyóirat. - 2005. - április ( 15. évf. , 8. sz.). - P. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .

Irodalom