Endofenotípus

Az orvostudományban az endofenotípus  egy köztes jellemző, amely félúton van egy összetett betegség genetikai háttere és maga a tünetegyüttes között . Az endofenotípus koncepcióját azzal a céllal alkották meg, hogy a komplex rendellenességeket, elsősorban a mentális zavarokat egyszerűbb, stabil és pontosan mérhető köztes megnyilvánulásokra bontsák, amelyek bizonyítottan genetikai kapcsolatban állnak a betegséggel [1] .

A „biológiai marker” , „szubklinikai vonás”, „fogékonysági marker” és „kognitív marker” kifejezések jelentésükben közel állnak az „endofenotípus” fogalmához, de nem hangsúlyoznak egyértelműen nyomon követhető genetikai függőséget.

Definíció

Az "endofenotípus" kifejezés pontos meghatározásához Gottesman et al. használjon [1] öt pontot. Az első négy tételt tudósok egy csoportja javasolta 1986-ban a pszichiátriai genetika markereinek pontos azonosítására. [2] Az ötödik pontot egy másik csoport javasolta, hogy megkülönböztesse azokat a betegségek endofenotípusait, amelyekre összetett öröklődési mintázat jellemző. [3]

  1. Az endofenotípus összefüggésben áll a betegséggel a populációban;
  2. Az endofenotípus öröklődik;
  3. Az endofenotípus kezdetben független az állapottól, vagyis függetlenül attól, hogy az illető a betegség aktív fázisában van-e;
  4. A családokon belül az endofenotípus és a betegség együttes elkülönítése van;
  5. Egy beteg családtagnál észlelt endofenotípus gyakrabban fordul elő egészséges családtagokban, mint az általános populációban.

Történelem

Egyes mentális rendellenességek genetikai variációk összetett kombinációjából erednek, amelyek közül néhány először fordulhat elő egy adott betegnél, és egyediek . [4] Ugyanakkor a környezeti tényezők szerepe is nagy. Már a 20. század elején megszületett a gének környezettel való kölcsönhatásának elmélete a különböző betegségek patogenezisében . 1965-ben Douglas Falconer többtényezős modellt javasolt a cukorbetegség és más összetett „nem Mendeli ” betegségek kialakulására. [5] E modell szerint a betegség akkor alakul ki, ha a genetikai és környezeti tényezők hozzájárulása meghalad egy bizonyos küszöböt.

1967-ben Falconer ötlete képezte a skizofrénia poligénelméletének alapját . [6] Körülbelül ugyanebben az időben vált nyilvánvalóvá, hogy a mentális betegségek szindrómaleírások alapján történő osztályozása egyértelműen nem járult hozzá genetikai gyökereik feltárásához. Az 1970-es évek elején Goettesman és Shields az "endofenotípusok" kifejezést a mikroszkóp alatt megfigyelhető vagy biokémiai módszerekkel kimutatható "belső fenotípusokra " utalva. [7] [8] A kifejezést John és Lewis cikkéből kölcsönözték, [9] amelyben a szerzők egy új fogalom segítségével próbálták megmagyarázni az evolúció és az entomológia fogalmát . John és Lewis azt írta, hogy a szöcskék földrajzi elterjedése a rovarok „ exofenotípusában ” láthatatlan tulajdonság függvénye – ez a tulajdonság „ egy endofenotípus, nem külső és feltűnő, hanem belső, mikroszkopikus”.

Skizofrénia és bipoláris zavar

A skizofrénia sok kutató szerint különböző betegségek összetett halmaza, és ez megnehezítheti a genetikai tényezők megtalálását. A legszembetűnőbb pszichotikus tüneteket sok más ok is okozhatja, és gyakran külső tényezők váltják ki őket. A skizofrénia javasolt endofenotípusos megnyilvánulásai közül néhány bipoláris zavarban is előfordul , ami azt sugallhatja, hogy ezek a szindrómák közös kontinuumot kötnek össze. [tíz]

A skizofrénia lehetséges endofenotípusaiként a következőket javasoljuk:

Kutatás folyik olyan specifikus génekről, amelyek összefüggésbe hozhatók a skizofrénia endofenotípusos megnyilvánulásaival:

A figyelemmegtartó teszt ( Continuous Performance Task ) kombinálása a szem mikromozgásának elemzésével és a kapott adatok matematikai elemzésével Lenzenweger és munkatársai szerint lehetővé teszi egy „skizotípusos” csoport megkülönböztetését az egészséges emberek között, és segítséget nyújt a szem mikromozgásának elemzésében. gének, amelyek hiányt okoznak ebben a két lehetséges endofenotípusos indikátorban. [19]

A tiroperoxidáz elleni antitestek valamivel magasabb szintje bipoláris zavarban szenvedő betegeknél és betegségtől eltérő ikreiknél (27%, míg az egészséges emberek 17%-a) egyes kutatók azt sugallják, hogy az autoimmun pajzsmirigygyulladás lehet az egyik olyan endofenotípus, amely erre hajlamos. mentális zavar. [húsz]

Problémák

Az endofenotípusok keresése során a külső tényezők, különösen a gyógyszerek hatása különösen nehézkes. Például kimutatták, hogy a neuroleptikumok csökkentik az agy térfogatát és súlyát makákókban [21] az asztrociták és oligodendrociták számának jelentős csökkentésével. Ez a művelet téves leletek forrása lehet, mivel sok vizsgálatot végeznek utólag, hosszan tartó gyógyszerrel kezelt betegek agymintáin. Az 1960-as években a kutatók figyelmét a „rózsaszín folt” jelenség hívta fel a skizofrén betegek vizeletének kromatográfiás analízisében, amely feltehetően a dimetoxi-fenil-etil-amin jelenlétével függ össze, de végül kiderült, hogy az antipszichotikum metabolitjai. a klórpromazin, sőt a tea is hasonló hatású lehet. [22] :189

Egyéb államok

Az öngyilkosságot megkísérlő emberekkel kapcsolatos tanulmányokban az endofenotípus fogalmát is használják. A javasolt endofenotípusos megnyilvánulás az impulzív-agresszív viselkedés (IAB), a Buss -Durkee Hostility Inventory mérése szerint .  Egy gén, amely kapcsolatba hozható ezzel az indikátorral, az 5-HT1B , amely az egyik szerotonin receptort kódolja, amely már ismert az agresszív megnyilvánulásokban játszott lehetséges szerepéről . [23]

Kísérleteket tesznek arra, hogy az alkohol kockázattal összefüggő gének variációit összekapcsolják az agyi metabolitok változásaival, amelyeket a mágneses rezonancia spektroszkópiával végzett vizsgálatok során találtak, és így kimutatják e rendellenesség endofenotípusait. [24]

Irodalom

Jegyzetek

  1. ↑ 1 2 Gottesman II, Gould TD Az endofenotípus fogalma a pszichiátriában: etimológia és stratégiai szándékok  // American  Journal of Psychiatry  : folyóirat. - American Psychiatric Association , 2003. - április ( 160. kötet , 4. szám ). - P. 636-645 . — PMID 12668349 .
  2. ↑ Gershon ES, Goldin LR Klinikai módszerek a pszichiátriai genetikában. I. A genetikai marker vizsgálati stratégiáinak robusztussága  (angol)  // Acta Psychiatrica Scandinavica  : folyóirat. - 1986. - augusztus ( 74. köt. , 2. sz.). - 113-118 . o . — PMID 3465198 .
  3. ↑ Leboyer M., Bellivier F., Nosten-Bertrand M., Jouvent R., Pauls D., Mallet J. Psychiatric genetics: search for  phenotypes (neopr.)  // Trends Neurosci.. - 1998. - március ( 21. évf. 3. szám ). - S. 102-105 . — PMID 9530915 .
  4. ↑ Xu B., Roos JL, Levy S., van Rensburg EJ, Gogos JA, Karayiorgou M. Strong Association of de novo kópiaszám mutációk sporadikus skizofréniával  // Nature Genetics  : Journal  . - 2008. - július ( 40. évf. , 7. sz.). - P. 880-885 . - doi : 10.1038/ng.162 . — PMID 18511947 .
  5. ↑ FALCONER, DS, 1965 Bizonyos betegségekre való felelősség öröklődése, a rokonok közötti előfordulás alapján becsülve. Ann. Zümmögés. Közönséges petymeg. 29:51-76.
  6. ↑ Gottesman II, Shields J. A skizofrénia poligénelmélete  (határozatlan)  // Proceedings of the National Academy of Sciences . - 1967. - július ( 58. köt. , 1. szám ). - S. 199-205 . — PMID 5231600 .
  7. ↑ Gottesman II, Shields J: Skizofrénia és genetika: Ikertanulmányi nézőpont. New York, Academic Press, 1972
  8. ↑ Gottesman II, Shields J. Genetikai elmélet és skizofrénia  // British  Journal of Psychiatry . – Royal College of Psychiatrists, 1973. - január ( 122. évf . , 566. sz.). - P. 15-30 . — PMID 4683020 .
  9. ↑ John B, Lewis KR: A kromoszóma variabilitás és a rovarok földrajzi eloszlása: a populációk közötti különbségek kulcsa a kromoszóma, nem pedig a génvariáció . Tudomány 1966; 152:711-721
  10. ↑ Akiskal, Hagop S. Az affektív és skizofrén spektrumok átfedése  . - Cambridge, Egyesült Királyság: Cambridge University Press , 2007. - ISBN 0-521-85858-5 .
  11. ↑ McDonald C., Marshall N., Sham PC, Bullmore ET, Schulze K., Chapple B., Bramon E., Filbey F., Quraishi S., Walshe M., Murray RM Regionális agymorfometria skizofréniás vagy bipoláris betegeknél rendellenesség és nem érintett rokonaik  (angol)  // American Journal of Psychiatry  : folyóirat. - American Psychiatric Association , 2006. - március ( 163. kötet , 3. szám ). - P. 478-487 . - doi : 10.1176/appi.ajp.163.3.478 . — PMID 16513870 .
  12. ↑ Hong LE, Turano KA, O'Neill H., Hao L., Wonodi I., McMahon RP, Elliott A., Thaker GK Refining the predictive pursuit of endophenotype in schizophrenia   // Biol . Pszichiátria : folyóirat. - 2008. - március ( 63. évf. , 5. sz.). - P. 458-464 . - doi : 10.1016/j.biopsych.2007.06.004 . — PMID 17662963 .
  13. ↑ Wedenoja J., Loukola A., Tuulio-Henriksson A., Paunio T., Ekelund J., Silander K., Varilo T., Heikkilä K., Suvisaari J., Partonen T., Lönnqvist J., Peltonen L. Kapcsolódás replikációja a 7q22 kromoszómán és a regionális Reelin gén összekapcsolása a munkamemóriával skizofrénia családokban   // Mol . Pszichiátria : folyóirat. - 2008. - július ( 13. évf. , 7. sz.). - P. 673-684 . - doi : 10.1038/sj.mp.4002047 . — PMID 17684500 .
  14. ↑ Gregório SP, Sallet PC, Do KA, Lin E., Gattaz WF, Dias-Neto E. A neurodevelopmentben részt vevő gének polimorfizmusai összefüggésbe hozhatók megváltozott agymorfológiával skizofréniában: előzetes bizonyítékok   // Psychiatry Res : folyóirat. - 2008. - december. - doi : 10.1016/j.psychres.2007.08.011 . — PMID 19054571 .
  15. ↑ Watanabe A., Toyota T., Owada Y. et al . A Fabp7 kvantitatív vonási lókuszra térképezi fel a skizofrénia endofenotípusát  (angol)  // PLOS Biology  : folyóirat. - 2007. - november ( 5. évf. , 11. sz.). —P.e297 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.0050297 . — PMID 18001149 .
  16. ↑ Chen PL, Avramopoulos D., Lasseter VK, McGrath JA, Fallin MD, Liang KY, Nestadt G., Feng N., Steel G., Cutting AS, Wolyniec P., Pulver AE, Valle D. Fine mapping on chromosome 10q22 -q23 a neuregulin 3-at szkizofréniában  (angol)  // Am. J. Hum. Közönséges petymeg. : folyóirat. - 2009. - január ( 84. évf. , 1. sz.). - P. 21-34 . - doi : 10.1016/j.ajhg.2008.12.005 . — PMID 19118813 .
  17. ↑ Génmutációhoz köthető skizofrénia tünet  (nem elérhető link) – Sam Ohmer 2009.02.26.
  18. ↑ Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis NC, Avramopoulos D., Stefanis CN, Evdokimidis I. A  skizofréniával kapcsolatos neuregulin-1 egynukleotidos polimorfizmusai hiányos sima szemek követéséhez vezetnek:  fiatal  férfiak nagy mintája . - 2009. - december. - doi : 10.1093/schbul/sbp150 . — PMID 19965935 .
  19. ↑ Lenzenweger MF, McLachlan G., Rubin DB A skizofrénia endofenotípusok látens szerkezetének feloldása várakozás-maximalizáláson alapuló véges keverék modellezéssel  // J  Abnorm Psychol : folyóirat. - 2007. - február ( 116. évf. , 1. sz.). - P. 16-29 . - doi : 10.1037/0021-843X.116.1.16 . — PMID 17324013 . Áttekintés: Szemmozgások, figyelem és a skizofrénia kockázata  (hivatkozás nem érhető el) .
  20. ↑ Vonk R., van der Schot AC, Kahn RS, Nolen WA, Drexhage HA Az autoimmun pajzsmirigygyulladás a bipoláris zavar genetikai sérülékenységének (vagy endofenotípusának) része?  (angol)  // Biol. Pszichiátria : folyóirat. - 2007. - július ( 62. évf. , 2. sz.). - 135-140 . o . - doi : 10.1016/j.biopsych.2006.08.041 . — PMID 17141745 .
  21. ↑ Dorph-Petersen KA, Pierri JN, Perel JM, Sun Z., Sampson AR, Lewis DA Az antipszichotikus gyógyszerek krónikus expozíciójának hatása az agy méretére a szövetrögzítés előtt és után: a haloperidol és az olanzapin összehasonlítása makákómajmokban   // Neuropszichofarmakológia : folyóirat. - 2005. - szeptember ( 30. évf. , 9. sz.). - P. 1649-1661 . - doi : 10.1038/sj.npp.1300710 . — PMID 15756305 .
  22. ↑ Healy, David. A pszichofarmakológia teremtése  (neopr.) . - Cambridge: Harvard University Press , 2004. - ISBN 0-674-01599-1 .
  23. ↑ Zouk H., McGirr A., ​​​​Lebel V., Benkelfat C., Rouleau G., Turecki G. A szerotonin 1B receptor gén genetikai variációjának hatása impulzív agresszív viselkedésre és öngyilkosságra  (angol)  // Am. J. Med. Közönséges petymeg. B Neuropsychiatr. Közönséges petymeg. : folyóirat. - 2007. - december ( 144B köt . 8. sz .). - P. 996-1002 . - doi : 10.1002/ajmg.b.30521 . — PMID 17510950 .
  24. ↑ Meyerhoff DJ, Durazzo TC Proton mágneses rezonancia spektroszkópia alkoholfogyasztási zavarokban: potenciális új endofenotípus?  (neopr.)  // Alkohol. Clin. Exp. Res.. - 2008. - július ( 32. évf. , 7. sz.). - S. 1146-1158 . - doi : 10.1111/j.1530-0277.2008.00695.x . — PMID 18540913 .

Linkek