Ubiquitin

Az ubiquitin (az angol  ubiquitous  - "ubiquitous" szóból) egy kicsi (8,5 kDa ) konzervatív eukarióta fehérje , amely más fehérjék intracelluláris lebomlásának szabályozásában , valamint funkcióik módosításában vesz részt. A többsejtű eukarióták szinte minden szövetében , valamint az egysejtű eukarióta szervezetekben is jelen van. Az ubiquitint 1975-ben fedezték fel Gideon Goldstein és munkatársai [1] , és az 1970-es és 80-as években jellemezték [2] . Az emberi genomban négy gén található, amelyek az ubiquitint kódolják:UBB , UBC , UBA52 és RPS27A [3] .

Az ubiquitináció egy vagy több ubiquitin monomer ubiquitin ligázok általi poszttranszlációs kapcsolódása kovalens kötéssel a célfehérjeoldalsóaminocsoportjaihoz . Az ubiquitin kötődése többféle hatással lehet a célfehérjékre: befolyásolja az intracelluláris lokalizációt , befolyásolja azok aktivitását, elősegíti vagy megakadályozza a fehérje-fehérje kölcsönhatásokat [4] [5] [6] . Az ubiquitin első felfedezett funkciója azonban a poliubiquitin láncokkal jelölt fehérjék proteolitikus lebontása volt (amelyben a következő ubiquitin egységek az előző ubiquitin molekula oldalsó aminocsoportjaihoz kapcsolódnak) a 26S proteaszóma segítségével. Az ubiquitin olyan fontos folyamatokat is szabályoz, mint a proliferáció , a sejtek fejlődése és differenciálódása , a stresszre és a kórokozókra adott válasz, valamint a DNS-javítás .

2004-ben Aaron Ciechanover , Avram Hershko és Irving Rose kémiai Nobel-díjat kapott " az ubiquitin által közvetített fehérjedegradáció felfedezéséért" [7] .

Felfedezési előzmények

Az ubiquitint (eredeti nevén ubiquitous immunopoietikus polipeptid ) először 1975-ben azonosították [ 1] , mint egy 8,5 kDa-os, ismeretlen funkciójú fehérjét, amely minden eukarióta sejtben jelen van.

Ubiquitin gének

Az emlősöknek (beleértve az embert is) 4 különböző génje van, amelyek az ubiquitint kódolják. Az UBA52 és az RPS27A gének mindegyike az ubiquitin egyetlen másolatát kódolja egy poliprotein részeként (olyan polipeptid, amely több fehérje prekurzoraiból áll, amelyek később a közöttük lévő hidak korlátozott proteolízise következtében válnak el egymástól): az UBA52 géntermék kezdetben az L40 riboszomális fehérjéhez „kapcsolódó” ubiquitinként, az RPS27A géntermék pedig az S27a-hoz „kapcsolódó” ubiquitinként szintetizálódott. Az UBB és UBC gének az ubiquitin több kópiáját kódolják a prekurzor poliproteinek részeként [3] .

Ubiquitináció

Az ubiquitináció (más néven ubiquitiláció) egy enzimatikus poszttranszlációs módosítás (PTM), amely magában foglalja az ubiquitin hozzáadását egy fehérje szubsztráthoz . Leggyakrabban a kapcsolódás az ubiquitin utolsó aminosavának karboxilcsoportja ( glicin -76) és a szubsztrátfehérje lizin oldalláncának aminocsoportja közötti izopeptidkötés kialakulásával történik .

Sokféle ubiquitin módosítás

Az ubiquitináció befolyásolja a sejtfolyamatokat a fehérje degradáció szabályozásával (proteaszómákon és lizoszómákon keresztül), koordinálja a szubcelluláris lokalizációtfehérjék, aktiválásuk és inaktiválásuk, valamint a fehérje-fehérje kölcsönhatások modulálása [4] [5] [6] . Ezeket a hatásokat a szubsztrátfehérjék különféle típusú ubiquitinációja közvetíti, például egyetlen ubiquitin molekula kötődése a szubsztráthoz (monoubiquitináció) vagy különféle ubiquitin láncok kapcsolódása (poliubiquitináció) [8] .

Monoubiquitination

A monoubiquitináció  egy ubiquitin molekula hozzáadása egy szubsztrát fehérjéhez. A többszörös monoubiquitináció (multiubiquitináció) több egyedi ubiquitin molekula kapcsolódása egy szubsztrát fehérjében lévő egyedi lizin-maradékokhoz. Ugyanazon fehérjék monoubiquitinációja és poliubiquitinációja eltérő következményekkel járhat rájuk nézve. Úgy gondolják, hogy a poliubiquitin láncok kialakulása előtt egyetlen ubiquitin molekula csatlakoztatása szükséges [8] .

Polyubiquitination

A poliubiquitináció  poliubiquitin láncok kialakulása a szubsztrát fehérje egyetlen lizin maradékán. Miután a legelső ubiquitin-maradék kötődik a szubsztrátfehérjéhez, a következő ubiquitin-molekulák kapcsolódhatnak az elsőhöz; ennek eredményeként poliubiquitin lánc képződik [8] . Ezek a láncok az egyik ubiquitin-molekula C-terminális glicin-maradékának karboxilcsoportja és egy másik ubiquitin-molekula aminocsoportja között izopeptidkötés képződnek, amely már kapcsolódik a szubsztrátfehérjéhez. Az ubiquitin hét lizin-maradékot és egy N-terminálist tartalmaz, amelyek kapcsolódási pontként szolgálhatnak a következő ubiquitin molekulákhoz: ezek a K6, K11, K27, K29, K33, K48 és K63 pozíciókban lévő lizinmaradékok. Az elsőként azonosított, és ezért a legjobban jellemezhető poliubiquitin láncok, amelyeket lizin-48-as csoportokkal kötött kötések alkotnak. A lizin-63-on keresztül kapcsolódó láncok is meglehetősen jól jellemezhetők, míg a más lizin-maradékokon, kevert és elágazó láncokon, N-terminális lineáris láncokon és heterológ láncokon (amelyek ubiquitinből állnak, más ubiquitin-szerű fehérjékkel) funkciója megmarad. nem világos [8] [9] [10] [11] [12] .

A lizin-48-as csoporton keresztül létrejövő kötés révén létrejött poliubiquitin láncok segítségével a célfehérjéket proteolitikus lebontásra jelölik.

A lizin-63-on keresztül történő kötés révén létrejövő poliubiquitin láncok nem kapcsolódnak a szubsztrát fehérje proteaszómális lebomlásához. Éppen ellenkezőleg, ezek a poliubiquitin láncok kulcsszerepet játszanak más folyamatok koordinálásában, mint például az irányított endocitózis , gyulladás , transzláció és DNS-javítás [13] .

Kevesebbet tudunk az atipikus poliubiquitin láncokról (nem lizin-48-on keresztül kapcsolódnak egymáshoz), de a kutatás megkezdődött a sejtekben betöltött szerepük feltárására [10] . Bizonyíték van arra, hogy a 6-os, 11-es, 27-es, 29-es lizin és az N-terminális láncokon keresztül létrejövő atipikus láncok a fehérjék proteaszómális lebomlását idézhetik elő [14] [15] .

Ismeretes az elágazó poliubiquitin láncok létezése, amelyek sokféle kötést tartalmaznak [16] . Ezeknek a láncoknak a funkciója ismeretlen [17] .

A poliubiquitin láncok szerkezete

A különféle típusú kötésekből kialakított poliubiquitin láncok specifikus hatással vannak azokra a fehérjékre, amelyekhez kapcsolódnak. Ennek a hatásnak a specifikussága a fehérjeláncok konformációjának különbségeiből adódik. A 29., 33. [18] , 63. és N-terminális láncok lizincsoportjain keresztül létrejött poliubiquitin láncok többnyire lineáris szerkezetűek, amelyeket nyitott konformációjú láncoknak neveznek. A K6, K11 és K48 maradékokon keresztül létrejött kötések által létrehozott láncok zárt konformációt alkotnak. A lineáris láncokban lévő ubiquitin molekulák nem lépnek kölcsönhatásba egymással, kivéve az őket összekötő kovalens izopeptid kötéseket .. Éppen ellenkezőleg, a zárt konformációjú láncok felületén aminosavak vannak, amelyek kölcsönhatásba léphetnek egymással. Amikor a poliubiquitin láncok konformációja megváltozik, az ubiquitin molekulák egyes részei szabaddá válnak, míg mások a gömbök belsejében rejtőznek, így a kötésekre jellemző egyedi topológiákra jellemző fehérjék különböző kötéseket ismernek fel. Az ubiquitinkötő fehérjéknek ubiquitin-kötő doménjeik ( UBD) vannak .  Az egyes ubiquitin alegységek közötti távolság a lizin-48-on keresztül létrejött kötésekkel és a lizin-63-on keresztül kapcsolódó láncokban különbözik egymástól. Az ubiquitin-kötő fehérjék ezt a tulajdonságot használják a különböző típusú láncok megkülönböztetésére: rövidebb távtartók az ubiquitinnel kölcsönhatásba lépő motívumok között,lehetővé teszi a lizin-48-hoz kapcsolódó (kompakt) poliubiquitin láncok és a lizin-63-hoz kapcsolódó hosszabb láncok megkötését. Vannak mechanizmusok a lizin-63-on keresztül kapcsolódó lineáris láncok és a lineáris N-terminális láncok megkülönböztetésére , amit az a tény is bizonyít, hogy a lineáris N-terminális láncok a szubsztrátfehérjék proteaszómális lebomlását idézhetik elő [13] [15] [17] .

Irodalom

• Layfield, Rhonda. Az Ubiquitin-Proteasome System  (neopr.) . L .: Portland Press, 2005. - ISBN 9781855781535 .

Jegyzetek

1. 12 _ _ _ _  _  _ _ az Amerikai Egyesült Államok  : folyóirat. - 1975. - január ( 72. évf. , 1. sz.). - P. 11-5 . - doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . — PMID 1078892 .
2. ↑ Wilkinson KD  Az ubiquitin-függő proteolízis felfedezése  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 2005. - október ( 102. évf. , 43. sz.). - P. 15280-15282 . - doi : 10.1073/pnas.0504842102 . — PMID 16230621 .
3. ↑ 1 2 Kimura Y., Tanaka K. Az ubiquitin homeosztázis szabályozásában részt vevő szabályozási mechanizmusok   // J Biochem . : folyóirat. - 2010. - 20. évf. 147. sz . 6 . - 793-798 . o . - doi : 10.1093/jb/mvq044 . — PMID 20418328 .
4. ↑ 1 2 Glickman MH, Ciechanover A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction   // Physiol . Fordulat. : folyóirat. - 2002. - április ( 82. évf. , 2. sz.). - P. 373-428 . - doi : 10.1152/physrev.00027.2001 . — PMID 11917093 .
5. ↑ 1 2 Mukhopadhyay D., Riezman H. Az ubiquitin proteaszóma-független funkciói az endocitózisban és a jelátvitelben  //  Science : Journal. - 2007. - január ( 315. évf. , 5809. sz.). - P. 201-205 . - doi : 10.1126/tudomány.1127085 . — PMID 17218518 .
6. ↑ 1 2 Schnell JD, Hicke L. Az ubiquitin és az ubiquitin-kötő fehérjék nem hagyományos funkciói  //  J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2003. - szeptember ( 278. évf . , 38. sz.). - P. 35857-35860 . - doi : 10.1074/jbc.R300018200 . — PMID 12860974 .
7. ↑ Lenta.ru: Haladás: izraeliek és egy amerikai kémiai Nobel-díjat kapott fehérjekutatásért (elérhetetlen link) . Letöltve: 2010. november 25. Az eredetiből archiválva : 2010. november 11.. (határozatlan) 
8. ↑ 1 2 3 4 Komander D. A fehérje ubiquitináció feltörekvő összetettsége   // Biochem . szoc. Trans. : folyóirat. - 2009. - október ( 37. köt. , 5. sz.). - P. 937-953 . - doi : 10.1042/BST0370937 . — PMID 19754430 .
9. ↑ Peng J., Schwartz D., Elias JE, Thoreen CC, Cheng D., Marsischky G., Roelofs J., Finley D., Gygi SP A proteomics megközelítés a protein ubiquitination megértéséhez  // Nature Biotechnology  :  Journal. - Nature Publishing Group , 2003. - augusztus ( 21. évf. , 8. sz.). - P. 921-926 . - doi : 10.1038/nbt849 . — PMID 12872131 .
10. ↑ 1 2 Ikeda F., Dikic I. Atipikus ubiquitin láncok: új molekuláris jelek. „Protein Modifications: Beyond the Usual Suspects” áttekintéssorozat  // EMBO Rep  . : folyóirat. - 2008. - június ( 9. köt. , 6. sz.). - P. 536-542 . - doi : 10.1038/embor.2008.93 . — PMID 18516089 .
11. ↑ Xu P., Peng J. A poliubiquitin lánc szerkezetének jellemzése középső tömegspektrometriával   // Anal . Chem. : folyóirat. - 2008. - május ( 80. évf. , 9. sz.). - P. 3438-3444 . doi : 10.1021 / ac800016w . — PMID 18351785 .
12. ↑ Kirisako T., Kamei K., Murata S., Kato M., Fukumoto H., Kanie M., Sano S., Tokunaga F., Tanaka K., Iwai K. A ubiquitin liase complex assembles linear polyubiquitin chains  (fr) . .)  // EMBO J. :magazin. - 2006. - Október ( 25. évf. , 20. szám ) . - P. 4877-4887 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601360 . — PMID 17006537 .
13. ↑ 1 2 Miranda M., Sorkin A. Receptorok és transzporterek szabályozása ubiquitinációval: új betekintések meglepően hasonló mechanizmusokba   // Mol . Interv. : folyóirat. - 2007. - június ( 7. köt. , 3. sz.). - 157-167 . o . - doi : 10,1124/mi.7.3.7 . — PMID 17609522 .
14. ↑ Kravtsova-Ivantsiv Y., Ciechanover A. Nem kanonikus ubiquitin-alapú jelek a proteaszóma degradációhoz  //  Journal of Cell Science : folyóirat. — A biológusok társasága, 2012. - február ( 125. köt. , 3. sz.). - P. 539-548 . - doi : 10.1242/jcs.093567 . — PMID 22389393 .
15. ↑ 1 2 Zhao S., Ulrich HD A lineáris versus K63-kapcsolt poliubiquitin láncok poszttranszlációs módosításának megkülönböztető következményei  (angol)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : Journal. - 2010. - április ( 107. évf. , 17. sz.). - P. 7704-7709 . - doi : 10.1073/pnas.0908764107 . — PMID 20385835 .
16. ↑ Kim HT, Kim KP, Lledias F., Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D., Gygi SP, Goldberg AL . Ubiquitin-konjugáló enzimek (E2s) és ubiquitin-protein ligázok (E3s) bizonyos párjai, amelyek láncindító non-bubigraduális ligázokat szintetizálnak minden lehetséges izopeptid kötés  (angol)  // J. Biol. Chem.  : folyóirat. - 2007. - június ( 282. évf . , 24. sz.). - P. 17375-17386 . - doi : 10.1074/jbc.M609659200 . — PMID 17426036 .
17. ↑ 1 2 Komander D., Rape M. Az ubiquitin kód  (angol)  // Annu. Fordulat. Biochem. : folyóirat. - 2012. - Kt. 81 . - P. 203-229 . - doi : 10.1146/annurev-biochem-060310-170328 . — PMID 22524316 .
18. ↑ Michel MA, Elliot PR, Swatek KN, et al. A K29- és K33-kapcsolt poliubiquitin összeállítása és specifikus felismerése  //  Mol Cell : folyóirat. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.01.042 . — PMID 25752577 .

Linkek

• A kémiai Nobel-díj 2004, Népszerű információ
• Biomolecule.ru/Omnipresent ubiquitin

Szótárak és enciklopédiák	Nagy dán Nagy katalán Nagy norvég a világ körül Britannica (online) Brockhaus
Bibliográfiai katalógusokban	GND : 4314848-7 J9U : 987007532181305171 LCCN : sh88001325 NDL : 01150217