| Nintedanib | |
|---|---|
| Nintedanib | |
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | Metil (3Z)-3-[[4-[metil-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-amino]anilino]-fenil-metilidén]-2-oxo-1 H-indol-6-karboxilát (és formában etánszulfonát) |
| Bruttó képlet | C31H33N5O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 656247-17-5 |
| PubChem | 135423438 |
| gyógyszerbank | DB09079 |
| Összetett | |
| Osztályozás | |
| Pharmacol. Csoport | Rákellenes szerek - protein tirozin kinázok inhibitorai |
| ATX | L01XE31 |
| ICD-10 | C34 C78.0.J84.1 |
| Adagolási formák | |
| Lágy kapszulák | |
| Az adagolás módjai | |
| orális | |
| Más nevek | |
| Vargatef | |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A nintedanib egy antifibrotikus gyógyszer az idiopátiás tüdőfibrózis (IPF) és bizonyos típusú nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) specifikus patogenetikai kezelésére . Olyan intracelluláris tirozin kináz inhibitorokra utal, amelyek számos növekedési faktor receptoraira hatnak, beleértve a vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGFR-1, VEGFR-2 és VEGFR-3), a fibroblaszt növekedési faktort (FGFR-1, FGFR-2 és FGFR-3). ) és a trombocita növekedési faktor (PDGRF-α és PDGRF-β), amelyek fontos szerepet játszanak az idiopátiás tüdőfibrózis és az NSCLC patogenezisében.
A nintedanib egy hármas angiokináz inhibitor, amely blokkolja a vaszkuláris endothel növekedési faktor 1–3 receptorait (VEGFR 1–3), a vérlemezke növekedési faktor α és β receptorait (PDGFR α és β), valamint az 1–3 fibroblaszt növekedési faktor receptorokat (FGFR 1–3). ) amelyen keresztül a kináz aktivitás megvalósul . Az anyag verseng ezen receptorok ATP - kötő helyével, és blokkolja az intracelluláris jelátvitelt, amely fontos az endothel, valamint a perivaszkuláris sejtek ( periciták és vaszkuláris simaizomsejtek) proliferációjában és túlélésében, a fibroblasztok proliferációjában , migrációjában és átalakulásában. , amelyek az IPF fő patológiás mechanizmusai. Ezenkívül az Flt-3, Lck és Src kinázok gátolnak.
A beadást követően a nintedanib gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból (GIT), és a plazma csúcskoncentrációja körülbelül 2-4 óra alatt alakul ki. A gyógyszer stabil koncentrációja átlagosan 1 hét elteltével érhető el. terápia. A nintedanib elsősorban hidrolitikus hasítással, majd glükuronidációval metabolizálódik (glükuronsav hozzáadása a szubsztráthoz). A nintedanib eliminációjának fő módja az epével-fekáliával történő kiválasztódás , felezési ideje körülbelül 10-15 óra. A nintedanib a P-glikoprotein és kisebb mértékben a citokróm CYP3A4 szubsztrátja .
Lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy visszatérő nem-kissejtes tüdőrák ( adenokarcinóma ) docetaxellel kombinált első vonalbeli kemoterápia után . Az idiopátiás tüdőfibrózis kezelésére és progressziójának lassítására.
A nintedanibbal összefüggésbe hozható leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés, az emelkedett májenzimek (ALT és ACT) és a hányás voltak.
Fertőzések és inváziók: tályog és szepszis (gyakran).
A vér és a nyirokrendszer részéről: nagyon gyakran - neutropenia fertőző szövődmények lehetséges kockázatával ( tüdőgyulladás ), gyakran - lázas neutropenia , leukopenia .
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: nagyon gyakran - étvágytalanság, elektrolit-egyensúlyzavar, beleértve a hypokalaemiát ; gyakran kiszáradás.
Az idegrendszer részéről: nagyon gyakran - perifériás neuropátia, asthenia .
Az erek oldaláról: nagyon gyakran - vérzés; gyakran - megnövekedett vérnyomás, thromboembolia , artériás thromboembolia.
Az emésztőrendszerből: nagyon gyakran - hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, beleértve a szájgyulladást is ; ritkán - a gyomor-bél traktus perforációja.
A hepatobiliáris rendszerből: nagyon gyakran - az ACT, ALT fokozott aktivitása, az alkalikus foszfatáz fokozott aktivitása; gyakran - a bilirubin koncentrációjának növekedése.
A vesék oldaláról: veseelégtelenség .
A légzőrendszerből: intersticiális tüdőbetegség, légszomj.
A nintedanib használatával kapcsolatos leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés, hányinger és hányás, hasi fájdalom, csökkent étvágy, súlyvesztés és emelkedett májenzimek voltak.
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: gyakran - étvágytalanság, fogyás.
Az erek oldaláról: ritkán - emelkedett vérnyomás.
A gyomor-bél traktusból: nagyon gyakran - hasmenés, hányinger, hasi fájdalom; gyakran - hányás.
A hepatobiliáris rendszerből: nagyon gyakran - megnövekedett májenzimszint; gyakran - az ALT, ACT fokozott aktivitása, a GGT fokozott aktivitása; ritkán - az alkalikus foszfatáz aktivitásának növekedése, a bilirubin koncentrációjának növekedése.
Az IPF-ben szenvedő betegek nintedanibbal történő kezelését 3 randomizált, kontrollos vizsgálatban értékelték. A TOMORROW I. vizsgálat (II. fázis) célja a hatékonyság és a biztonságosság vizsgálata volt, amelyben a gyógyszer 4 különböző dózisát (50, 100, 150 és 150 mg naponta kétszer) hasonlították össze a placebóval. A mortalitásban nem volt különbség ezen csoportok között. Azon betegek százalékos aránya, akiknél az FVC 10%-ot meghaladó mértékben csökkent a 12 hónapos követés után, alacsonyabb volt a legmagasabb, napi kétszeri 150 mg-os nintedanib adagot kapó csoportban (p = 0,004), más dózisoknál nem különbözött az összehasonlítástól. placebóval. A nintedanibbal bármely dózissal kezelt betegeknél kevesebb IPF exacerbáció fordult elő (kockázati arány 0,16; 95%-os CI 0,04–0,70).
Az INPULSIS-1 és INPULSIS-2 vizsgálatok 2 fázis III, tükör randomizált, kontrollos vizsgálat volt, összesen 1066 beteg bevonásával, akik napi kétszer 150 mg nintedanibot vagy placebót kaptak 3:2 arányban. A vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknél HRCT-n emfizéma manifesztálódott, és az erőltetett kilégzési térfogat aránya 1 s/FVC ≥ 0,7, valamint olyan betegek is, akiknél lehetséges AIP ("méhsejt-tüdő" nélkül) és morfológiai megerősítés nélkül. A követés időtartama mindkét vizsgálatban 52 hét volt. A vizsgálati időszak alatt kevesebb beteg tapasztalt abszolút FVC-csökkenést több mint 10%-kal (relatív kockázat (RR) 1,16; 95% CI 1,06–1,27) a vizsgálati időszak alatt. Ezenkívül az FVC-csökkenés korrigált éves átlagos mértéke 114,7 ml volt a nintedanib-csoportban és 239,9 ml a placebo-csoportban (különbség 125,2 ml, 95% CI 77,7–172,8) (RR 1,07; 95% CI 1,03–1,111). Az INPULSIS-1 és 2 vizsgálatok összesített adatai alapján az FVC-csökkenés 50%-os csökkenése 109,9 ml/év (95%-os konfidencia intervallum CI: 75,9, 144,0) (p < 0,0001).
Az INPULSIS-vizsgálatok nem mutattak ki különbséget a nintedanib FVC csökkenésének lassítására való képességében a klasszikus IPF-ben és a lehetséges IPF-ben szenvedő betegek között (vagyis olyan betegek között, akiknél lehetséges az AIP mintázata vontatási bronchiectasisban, de a HRCT és műtéti tüdőbiopszia nélkül).
Az egyesített INPULSIS-adatok alcsoport-elemzései a nintedanib következetes hatását mutatták ki IPF-ben, függetlenül nemtől, életkortól (< 65 vagy ≥ 65 év), rassztól (fehér vs kaukázusi vs % vs > 70%, ≤ 80% vs > 80% ≤ 90% vs > 90%, DLCO (≤ 40% vs > 40%); antireflux terápia vagy szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása.
Az egyesített INPULSIS 1 és 2 adatok alcsoportos post-hoc elemzése kimutatta, hogy az idiopátiás tüdőfibrózisban szenvedő betegek által évente elvesztett FVC mennyisége megközelítőleg azonos volt mindkét, jobban megőrzött (FVC > 90% előrejelzett) és Azoknál a betegeknél, akiknél kifejezettebb (FVC ≤ 90% előre jelzett károsodott tüdőfunkció (-224,6 ml/év és -223,6 ml/év), ugyanakkor a nintedanib az FVC éves csökkenésének lassulását mutatta ki, függetlenül a kezdeti időponttól a tüdőkárosodás súlyossága, amely összehasonlítható biztonsági profilt mutat a csoportok között, ami alátámaszthatja azt az elképzelést, hogy megőrzött tüdőfunkciójú betegeknél a terápia korábbi megkezdése mellett döntsenek [1] .
Mindhárom tanulmány összevont elemzése arra a következtetésre jutott, hogy a nintedanib-kezelés 47%-kal csökkentette az exacerbációk kockázatát (RR 0,53; 95% CI 0,34–0,83) és 30%-kal (RR 0,70, 95% CI: 0,46–0,83) a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázatát. 1,08), 38%-kal (RR 0,62; 95% CI 0,37–1,06); 43%-kal csökkent a légúti okokból és a terápia során bekövetkezett halálozás kockázata (RR 0,57, 95% CI 0,34–0,97; p=0,0274). A mortalitás csökkenését is kimutatták azoknál a betegeknél, akiket nintedanibbal kezeltek, miután súlyosbodást vagy feltételezett exacerbációt észleltek, összehasonlítva a placebo-csoportban lévő betegekkel.
Az IPF kezelésében használt három gyógyszer (pirfenidon, nintedanib és N-acetilcisztein ) tanulmányainak közzétett metaanalízise kimutatta, hogy a nintedanib jelentősen csökkentette mind az általános, mind a légúti halálozást. Ezenkívül a nintedanib jelentősen csökkentette az exacerbációk kockázatát. Ez a metaanalízis tíz, a PROSPERO-ban nyilvántartott tudományos cikket tartalmazott, 3847 IPF-ben szenvedő beteget (ebből 2254 aktív kezelésben és 1593 placebóban), beleértve a legalább 6 hónapig tartó vizsgálatokat [2] .
A mai napig az INPULSIS 1 és 2 vizsgálatok, az INPULSIS-ON nyílt elrendezésű folytatásának eredményei azt mutatták, hogy a terápia hatása hosszú ideig (több mint 4 évig) fennmarad, miközben a gyógyszerbiztonsági profil A nintedanib ugyanaz maradt, mint az INPULSIS vizsgálatban, és nem érkezett új jelentés a gyógyszerbiztonsági problémákról.