| Apolipoprotein E | |
|---|---|
| fehérje szerkezete | |
| Jelölés | |
| Szimbólumok | ApoE ; AD2 |
| Entrez Gene | 348 |
| HGNC | 613 |
| OMIM | 107741 |
| RefSeq | NM_000041 |
| UniProt | P02649 |
| Egyéb adatok | |
| Locus | 19. ch. , 19q13,31 |
| Információ a Wikidatában ? | |
Az apolipoprotein E (ApoE, angolul apolipoprotein E, APOE ) a szervezet lipidanyagcseréjében részt vevő fehérje . Közreműködik az Alzheimer-kór és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában . [1] Az ApoE fő funkciója a lipidek szállítása a test különböző sejtjei és szövetei között.
Az ApoE az apolipoproteinek családjába tartozik , olyan fehérjék, amelyek specifikusan kötődnek a megfelelő lipidekhez. Több típusú receptor liganduma , beleértve az alacsony sűrűségű lipoprotein receptort ( LDL receptor ), amely a trigliceridben gazdag lipoproteinek normál katabolizmusához szükséges . [2]
Három fő fehérjeizoforma létezik , az ɛ2, ɛ3 és ɛ4, amelyek 6,4, 78,3 és 14,5%-os gyakoriságú populációkban fordulnak elő. [3] Az ɛ4 izoforma az Alzheimer-kór fő genetikai kockázati tényezője , míg az ɛ2 izoforma védelmet nyújt a betegséggel szemben. [négy]
A humán apoE gén a 19. kromoszómán található, és más apoC1 és apoC2 apolipoproteinekkel csoportosul . A gén 4 exonból , 3 intronból és 3597 bázispárból áll . A gént a polimorfizmusok magas szintje jellemzi .
Az ApoE glikoprotein 299 aminosavból áll, amelyek molekulatömege ~34 kDa. Két tartományt tartalmaz, amelyeket egy csuklórégió köt össze. [5] Az N-terminális domén (1-167 a.a.) egy 4 alfa hélix, amelynek régiója telített pozitív töltésű a.a. – Arg és Lys (135-150), amely az LDL receptor kötőrégióját képezi (a töltött oldalláncok kifelé fordulnak). A C-terminális domén (206-299 a.a.) 3 alfa-hélixet tartalmaz, amelyek egy nagy hidrofób felületet alkotnak, amely hidrogénkötéseken és sóhidak révén kölcsönhatásba lép az N-terminális doménnel . A C-terminális domén egy lipidkötő helyet is tartalmaz (244-272 a.a.). [6]
A három létező ɛ2, ɛ3 és ɛ4 izoforma csak két pozícióban különbözik: 112 és 158. Az ApoE2 mindkét pozíciójában Cys van; Az ApoE3 a 112. pozícióban Cys-t és a 158. pozícióban Arg-ot is tartalmaz. Az ApoE4-ben az Arg 112-es és 158-as pozícióban is található. [7]
Az izoformák aminosav-szekvenciájában bekövetkező ilyen változások a fehérjék stabilitásában és kölcsönhatásaiban mutatkozó eltérésekhez vezetnek: amikor a Cys112-t Arg112-vel helyettesítjük az ApoE4-ben, a fehérje elveszíti a Glu109 és az Arg61 közötti ionos kötést . A felszabaduló Arg61 kölcsönhatásba lép a Glu255-tel, további kötést képezve a domének között, ami csökkenti az ApoE4 lipidkötő képességét. Az ApoE3 és ApoE4 izoformákban sóhíd képződik az Arg158 és az Asp154 aminosavak között, amely az ApoE2-ben elveszik, a Cys a 158. pozícióban van. Az ApoE2-ben sóhíd képződik az Asp154 és az Arg150 között, elmozdítva az Arg150-et az LDL-receptortól . -kötő régió. Ez befolyásolja kötőképességét. [nyolc]
Így az aminosav kölcsönhatásoktól függően a fehérje stabilitása megváltozik. Az ApoE4 a legkevésbé stabil izoforma, ezt követi az ApoE3 és az ApoE2 a legstabilabb. [9]
A perifériás szövetekben az ApoE-t főként hepatociták és makrofágok termelik . Az ApoE lipideket , zsírban oldódó lipideket és koleszterint szállít a nyirokrendszeren keresztül a vérbe, lehetővé téve a koleszterin anyagcserét. A vérben az ApoE határozza meg a chilomikron- és VLDL -maradékok máj általi felvételét.
A központi idegrendszerben (CNS) az ApoE egy extracelluláris fehérje, és főként asztrociták szintetizálják . Az ApoE két poolja (a perifériás szövetekben és a központi idegrendszerben) teljesen független egymástól, mivel az ApoE nem képes legyőzni a vér és az agy-gerincvelői folyadék közötti gátat. A központi idegrendszerben részt vesz a koleszterin és más lipidek neuronokhoz történő szállításában , részt vesz azok újraelosztásában és biztosítja a sejtek felszívódását. [10] A neuronok viszont előszeretettel expresszálnak ApoE receptorokat. [11] Az ApoE a koleszterint a mielinizáció helyére szállítja , ami szükségessé teszi a mielin és a neuronális membránok fenntartásához mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben . [12]
Az ApoE az agyban is elősegíti az amiloid β (Aβ) kiürülését és a neuronális jelátvitelt. Az ApoE, az ApoJ -hoz hasonlóan , kölcsönhatásba lép az agyban lévő lipidtörmelékekkel, és szükséges a sérülés után degenerálódó membránok eltávolításához. Az APOE az ABCA1 transzporter fehérje segítségével felhalmozza a sejtből távozó lipideket. Az ABCA1 gén törlése csökkenti az ApoE szintet és növeli az Aβ lerakódást az agyban. [13]
Az ApoE izoformák abban különböznek egymástól, hogy képesek serkenteni a koleszterin kiáramlását a sejtekből. Az ApoE2 a leghatékonyabb, az ApoE4 pedig a legkevésbé. Ez a folyamat az első lépés az ApoE-lipid komplexek létrehozásában. Az ApoE4 izoforma kis komplexeket képez, míg az ApoE2 ezzel szemben nagyobb komplexekkel társul. Ezenkívül a legnagyobb ApoE komplexek az ɛ2/3 genotípusú emberekben figyelhetők meg; a legkisebbek az ɛ4/4 genotípusúak. Így az ApoE4 kevésbé segíti elő a koleszterin kiáramlását, mint az ApoE3 és ApoE2 alipoproteinek. [tizennégy]
A lipidek sejtekbe jutása az ApoE LDL receptorokon keresztül történő endocitózisával történik ; Ez elősegíti a neuritok növekedését , a neuronok kihajtását és a szinapszisok kialakulását . Ezek a folyamatok magukban foglalják a neuronok és a glia kiürülését . Az agy zsírtalanításának szükségessége az életkor előrehaladtával növekszik, ahogy a membránkárosodás és az idegsejtek elvesztése nő. A csökkent ApoE4 lipidaktivitás hatása a neuronok védelmének és helyreállításának károsodásához vezethet. Az idegsejtek károsodása fokozatosan növeli az ApoE szintjét az agyban, ami megemelkedett koleszterinszintet eredményez. [14] A magas koleszterinkoncentráció miatt a vérben a béta-amiloid gyorsan felhalmozódik az agyszövetekben . Ez képezi az Alzheimer-típusú szenilis plakkok és neurofibrilláris gubancok alapját - az Alzheimer-kór, az időskori demencia és számos más frontotemporális degeneráció fő patomorfológiai elemeit. [tizenöt]
Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az ApoE4 nagy valószínűséggel növeli az AD kockázatát azáltal, hogy elindítja és felgyorsítja az Aβ felhalmozódását, aggregációját és lerakódását az agyban.
Az ApoE2 lassabb kognitív hanyatlással jár az ApoE3-hoz és az ApoE4-hez képest, ami az ApoE2 neuroprotektív hatására utal Alzheimer-kórban.
Az ApoE az egyetlen emberi genom, amely megfelel a populáció szintjén a mortalitást befolyásoló gének három kritériumának. [16]
Először is, az allél-differenciáló szubsztitúciók jelentős különbségekkel járnak az európai ősök populációiban előforduló két gyakori halálok kockázatában: az ischaemiás betegség és az Alzheimer-kór . [17] Másodszor, mindhárom allél viszonylag gyakori. A legtöbb populációban a populáció körülbelül 50%-a rendelkezik az ɛ3 allél két kópiájával (ɛ3/3 genotípus), és átlagosan 20%-ának van legalább egy másolata az ɛ4 allélból (ɛ2/4, ɛ3/4 vagy ɛ4/). 4). Úgy tűnik, hogy az ɛ2 allél hiányzik néhány sarkvidéki régióban élő populációban, de a legtöbb populációban 5%-ban van jelen (ɛ2/2, ɛ2/3 vagy ɛ2/4). [18] Harmadszor, az ɛ4 allél gyakorisága jelentősen eltér a különböző populációkban.
A statisztikák szerint a 80-100 éves korig élő embereknél, valamint a százéveseknél az ɛ4 allél előfordulási gyakorisága alacsonyabb, mint a középső és fiatalabb korcsoportokban. Ugyanakkor nagyobb a valószínűsége az ɛ2 allél kialakulásának. Az európai ősök populációiban az ɛ3/4 genotípusú embereknél megnövekedett a mortalitás kockázata az ɛ3/3 genotípushoz képest, míg az ɛ2/3 genotípus ezzel szemben enyhén csökkent kockázattal jár. [19]
Ebben az összefüggésben az ApoE2-t feltételezett „védőfaktornak”, míg az ApoE4-et „törékeny” allélnak [20] , amely magasabb koleszterinszinttel, valamint a metabolikus és neurodegeneratív betegségek fokozott kockázatával jár. [21]
Ez igazolja azt a tényt, hogy a hosszú életű egyedeknél alacsonyabb az ɛ4 allél gyakorisága, mint a fiatalabbakban. Az ɛ4 változat azonban a vártnál nagyobb gyakorisággal fordul elő (6-37%) a világ különböző populációiban.
E káros allél abnormálisan magas gyakoriságának lehetséges magyarázata az "antagonisztikus pleiotrópia" elmélet . [22] Úgy tűnik, hogy az ɛ4 allél fiatal korban reproduktív és túlélési előnnyel rendelkezik, mivel összefüggésbe hozható a nők megnövekedett termékenységével és mindkét nem jobb kognitív teljesítőképességével. Idős korban azonban az életkorral összefüggő betegségek fokozott kockázatával járnak. [23]
Nem készült azonban szisztematikus tanulmány az ApoE szerepéről az országok közötti mortalitásbeli különbségek magyarázatában.
| Lipidek : Lipoproteinek | |
|---|---|
| HDL LDL LPPP VLDL LP(a) chilomikron Apolipoproteinek A1 A2 A4 A5 B C1 C2 C3 C4 D E H L1 L2 L3 L4 L5 L6 M | |