| Eptapirone | |
|---|---|
| Kémiai vegyület | |
| IUPAC | 4-metil-2-[4-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-butil]-1,2,4-triazin-3,5-dion |
| Bruttó képlet | C16H23N7O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Moláris tömeg | 345,40 g/mol |
| CAS | 179756-85-5 |
| PubChem | 208928 |
| Összetett | |
| Farmakokinetika | |
| Fél élet | 2 óra |
| Az adagolás módjai | |
| Orális | |
Az eptapiron ( F-11,440 ) az azapironok kémiai osztályába tartozó, rendkívül erős és szelektív 5-HT 1A receptor agonista . [1] [2] Az irodalom szerint az 5-HT 1A receptorokhoz való affinitása körülbelül 4,8 nM (K i ) (vagy 8,33 (pK i )), és intrinsic agonista aktivitása majdnem megegyezik a receptor agonista aktivitásával. endogén ligandum - szerotonin , azaz közel 100%. [egy]
Az eptapiront és más nagyon erős 5-HT 1A teljes agonistákat és szuperagonistákat (vagyis a szerotoninnál nagyobb belső aktivitású agonistákat), mint például a befiradolt és az F-15 599-et , azon a hipotézisen dolgozták ki, hogy az 5-HT stimuláció 1A terápiás előnyének maximalizálása Az exogén szintetikus agonistákkal rendelkező receptorok nem lesznek lehetségesek olyan gyógyszerek feltalálása nélkül , amelyek kellően magas belső agonista aktivitással rendelkeznek a receptorok ezen altípusához képest.
Mivel az 5-HT 1A receptor agonisták állatkísérletekben és elméleti szempontból is nagyon ígéretesnek tűnnek a depresszió és a szorongás kezelésében a terápiás kilátások szempontjából , ezt a hipotézist javasolták annak magyarázatára, hogy a már elérhető A klinikai gyakorlatban a szelektív 5-HT1A receptor agonisták, például a buspiron és a tandospiron viszonylag gyenge vagy közepes, és gyakran kiábrándító hatást mutattak a szorongás és depresszió kezelésében. Ezek a gyógyszerek (buspiron és tandospiron) meglehetősen gyenge vagy közepes 5-HT1A részleges agonisták. Ez a hipotézis ezzel a ténnyel kapcsolja össze a szorongás és depresszió kezelésében mutatott elégtelen klinikai hatékonyságukat, valamint az új, erősebb és rendkívül potens 5-HT1A receptor agonisták kifejlesztésének szükségességét és célszerűségét nagyobb affinitással (affinitás a receptorhoz) és nagyobb belső agonista aktivitás. [3] [1] [2] [4] [5]
A reménytelen helyzetbe került állatok depressziós modelljét vizsgáló tesztben azt találták, hogy az eptapiron a buspironnál, az ipsapironnál , a flesinoxánnál és két, a klinikán már széles körben használt standard antidepresszánsnál – a paroxetinnél és imipramin . Ez arra utal, hogy az eptapiron erős antidepresszáns-szerű tulajdonságokkal rendelkezik. [1] Ebben a tesztben a buspiron, a többi vizsgált gyógyszertől eltérően, egyetlen adag után növelte az állatok kétségbeesési és reménytelenségi reakcióinak megnyilvánulását, míg hosszan tartó használat esetén az antidepresszánsokhoz hasonlóan csökkentette azokat. Ez a tény a buspiron 5-HT 1A receptorokkal szembeni viszonylag gyenge belső agonista aktivitásának köszönhető (~ 30%), vagy annak a ténynek, hogy a buspiron elsősorban a preszinaptikus szomatodendrit 5-HT 1A autoregulátor receptorokat aktiválja, nem pedig a posztszinaptikus effektor receptorokat. [egy]
Hosszú távú használat után a nagy dózisú paroxetin hatékonyabban csökkentette a "tanult reménytelenséget", mint az eptapiron ebben a vizsgálatban. Az eptapiron azonban már az első adagtól hatásos volt, több napos vagy hetes használat után nem. Ez arra utal, hogy az eptapiron gyorsabb antidepresszáns hatást fejthet ki emberben, mint a meglévő antidepresszánsok. [1] Ebben a vizsgálatban az imipramin nem tudta elérni az eptapiron vagy a nagy dózisú paroxetin hatékonyságát kardiotoxicitás miatt, amely miatt a nagy dózisok az állatok elhullását okozzák. [egy]
A társadalmi konfliktus modelljében az eptapiron jelentősen csökkentette az állatok agresszivitását és egyúttal gátolta a viselkedést (növelte annak valószínűségét, hogy az állatok „büntethető”, tiltott viselkedést tanúsítsanak), ami a szorongásoldó hatás meglétének markereként szolgál. a szorongás csökkentésének képessége. [1] Ezenkívül az eptapiron hatékonysága ebben a vizsgálatban magasabb volt, mint a buspironeé, az ipsapironeé és a flesinoxáné. [egy]
Az eptapiront embereken is tanulmányozták a preklinikai stádiumban, 1,5 mg-os orális adagban. [6] [7] Ezekben a vizsgálatokban az eptapiron csökkentette a testhőmérsékletet , meghosszabbította a REM alvást, növelte a kortizol és a növekedési hormon szintjét , és mellékhatásokat, például álmosságot és szédülést okozott , de általában jól tolerálták. [6] [7] Csúcskoncentrációját gyorsan, 30-60 percen belül érte el. Az eliminációs felezési időt feltételesen 2 órára becsülték, a bevitt dózis klinikailag észrevehető hatásának hozzávetőleges időtartama körülbelül 3 óra volt. [6] [7]