| Fibroblaszt növekedési faktor | |
|---|---|
| Az fgf10-fgfr2b komplex kristályszerkezetének elemzésének eredménye | |
| Azonosítók | |
| Szimbólum | FGF |
| Pfam | PF00167 |
| Pfam klán | CL0066 |
| InterPro | IPR002348 |
| PROZIT | PDOC00220 |
| SCOP | 1bas |
| SZUPERCSALÁD | 1bas |
| Elérhető fehérjeszerkezetek | |
| Pfam | szerkezetek |
| EKT | RCSB EKT ; PDBe ; EKTj |
| EKT-összeg | 3D modell |
| Médiafájlok a Wikimedia Commons oldalon | |
A fibroblaszt növekedési faktorok vagy FGF -ek olyan növekedési faktorok családjába tartoznak, amelyek részt vesznek az angiogenezisben , a sebgyógyulásban és az embrionális fejlődésben . A fibroblaszt növekedési faktorok heparinkötő fehérjék. Kimutatták, hogy a sejtfelszíni proteoglikánokkal való kölcsönhatás szükséges a fibroblaszt növekedési faktorok jelátviteléhez . A fibroblaszt növekedési faktorok kulcsszerepet játszanak a sejtek és szövetek széles körének proliferációjában és differenciálódásában.
Emberben az FGF család 22 tagját találták meg, mindegyik szerkezetileg hasonló jelátviteli molekulát [1] [2] [3] :
Ez a csoport "iFGF" néven is ismert [5]
Az emlős fibroblaszt növekedési faktor receptorcsalád négy tagból áll: FGFR1, FGFR2, FGFR3 és FGFR4. Az FGFR-ek háromféle extracelluláris immunglobulin doménből (D1-D3), egyszálú transzmembrán doménből és intracelluláris tirozin kináz doménből állnak. Az FGF-ek kölcsönhatásba lépnek a D2 és D3 doménekkel; a D3-mal való kölcsönhatások elsősorban a ligandumok specifikus kötődéséért felelősek. A heparán-szulfát kommunikációja a D3 doménen keresztül történik. A D1 és D2 domének között elhelyezkedő savas aminosavak egy rövid szakasza autoinhibitor funkcióval rendelkezik. Ez a "savdoboz" motívum kölcsönhatásba lép a heparán-szulfáttal a kötőhelyen, hogy megakadályozza a receptor aktiválódását fibroblaszt növekedési faktorok hiányában.
Az alternatív mRNS splicing a növekedési faktor receptorok FGFR 1, 2 és 3 'b' és 'c' variánsait eredményezi. Ezen a mechanizmuson keresztül hét különböző növekedési faktor receptor altípus expresszálható a sejtfelszínen. Mindegyik növekedési faktor receptor, az FGFR, jellemzően több különböző FGF-hez kötődik. Hasonlóképpen, a legtöbb FGF több különböző FGFR altípushoz tud kötődni. Az FGF1-et néha "univerzális ligandumnak" tekintik, mert képes az FGFR mind a hét különböző altípusát aktiválni. Ezzel szemben az FGF7 (keratinocita növekedési faktor, KGF) csak az FGFR2b-hez (KGFR) kötődik.
A sejtfelszíni jelátviteli komplexről úgy gondolják, hogy egy háromkomponensű komplex, amely két azonos FGF-ligandum, két FGFR-alegység és egy vagy két heparán-szulfát-lánc között képződik.
Az 1-es típusú fibroblaszt növekedési faktor receptor ( OM-RCA-01 monoklonális antitest ) vagy a 2-es típusú fibroblaszt növekedési faktor receptor ( RPT835 ) blokkolása a rákos sejtek proliferációjának elnyomásához vezet.
A fibroblaszt növekedési faktort Armelin az agyalapi mirigy kivonatában találta meg 1973-ban [10] , majd Gospodarowicz és munkatársai is megtalálták a tehén agyában. Biológiai vizsgálatokat végeztek, amelyek során a fibroblasztok gyorsan növekedni kezdtek (az első jelentést 1974-ben tették közzé) [11] .
Az extraktumot savas és lúgos pH alkalmazásával tovább frakcionáltuk, és két, kissé eltérő formát izoláltunk, és ezeket "savas fibroblaszt növekedési faktornak" (FGF1) és "bázisos fibroblaszt növekedési faktornak" (FGF2) nevezték el. Ezek a fehérjék nagymértékben hasonlóak az aminosav-összetételben, de eltérő mitogének voltak. Emberben az FGF2 négy izoformaként fordul elő, egy alacsony molekulatömegű (LMW) és három nagy molekulatömegű (HMW) [12] . Az LMF elsősorban citoplazmatikus és autokrin módon működik, míg a HMF FGF2 nukleáris és intrakrin mechanizmuson keresztül fejti ki aktivitását.
Röviddel az FGF1 és FGF2 izolálása után néhány további, HBGF-1 és HBGF-2 heparinkötő növekedési faktort izoláltak; Velük együtt a növekedési faktorok harmadik csoportját azonosították, amelyek sejtproliferációt okoznak egy véredény endothel sejtjeit tartalmazó biológiai vizsgálatban. Ezeket a növekedési faktorokat ECGF1-nek és ECGF2-nek nevezik. Úgy találták, hogy ezek a fehérjék azonosak a Gospodarowicz által leírt savas és bázikus fibroblaszt növekedési faktorokkal.
A fibroblaszt növekedési faktorok többfunkciós fehérjék, amelyek sokféle hatást fejtenek ki; leggyakrabban mitogének, de szabályozó, szerkezeti és endokrin hatásuk is van. Másik elnevezésük - "pluripotens" növekedési faktorok - sokféle sejttípusra kifejtett heterogén hatásukhoz kapcsolódik [13] [14] . Ami az FGF-et illeti, négy receptor altípust aktiválhat több mint húsz különböző ligandum .
Az FGF-ek fejlődési funkciói közé tartozik a mezodermális indukció, a megfelelő kefalizáció az embriogenezis során [6] , a végtagfejlődés, a neurula képződés [15] és az idegrendszer fejlődése, valamint az érett szövetekben/rendszerekben a szövetek regenerációja, a keratinocita növekedése és a sebgyógyulás.
A fibroblaszt növekedési faktorok különösen fontosak mind a gerincesek , mind a gerinctelenek normális ontogenezisében , és tevékenységükben a normától való bármilyen eltérés számos fejlődési rendellenességhez vezet. [16] [17] [18] [19]
Az FGF1 és FGF2 egyik fontos funkciója az endothel sejtek növekedésének serkentése és tubuláris struktúrába való rendszerezése. Így felgyorsítják az angiogenezist , az új vérerek növekedését egy már meglévő érrendszerből. Az FGF1 és az FGF2 erősebb angiogén faktorok, mint a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) vagy a vérlemezke növekedési faktor (PDGF) [20] . A vérerek növekedésének serkentése mellett az FGF-ek fontos szereplői a sebgyógyulási folyamatnak. Az FGF1 és az FGF2 serkentik az angiogenezist és a fibroblasztok növekedését, amelyek a gyógyulás kezdetén a sebüreget kitöltő granulációs szövet növekedését idézik elő. Az FGF7 és FGF10 (más néven KGF és KGF2 keratinocita növekedési faktorok) fokozza a sérült bőr és nyálkahártya helyreállítását azáltal, hogy serkenti a hámsejtek proliferációját, mozgását és differenciálódását.
A központi idegrendszer fejlődése során az FGF-ek fontos szerepet játszanak a neurogenezisben , az axonnövekedésben és a differenciálódásban. Az FGF-ek az érett agy védelmében is fontosak . Így az FGF-ek kritikus faktorok a neuronok túlélésében mind az embrionális fejlődés, mind a felnőttkor során [21] . Például a hippocampusban élő felnőtt emlősök neurogenezise nagymértékben függ az FGF-2-től. Emellett úgy tűnik, hogy az FGF-1 és FGF-2 részt vesz a szinaptikus plaszticitás szabályozásában, valamint a tanulásért és a memóriáért felelős folyamatok szabályozásában, legalábbis a hippocampusban [22] .
A legtöbb FGF olyan szekretált fehérje, amely megköti a heparin-szulfátot , és ezért egy heparin-szulfát-proteoglikánt tartalmazó extracelluláris mátrixhoz tud rögzíteni. Ez lehetővé teszi számukra, hogy helyileg parakrin tényezőként működjenek. Mindazonáltal az FGF19 alcsalád fehérjéi (amely magában foglalja az FGF19-et, FGF21-et és FGF23-at), amelyek kevésbé kötődnek a heparin-szulfáthoz, részt vehetnek az endokrin jelátvitelben azáltal, hogy távoli szövetekre, például bélrendszerre, májra, vesére, zsírra és csontokra hatnak. Például az FGF19-et bélsejtek termelik, de az FGFR4-et expresszáló májsejtekre hat, hogy csökkentse az epesavszintézisben részt vevő kulcsgének aktivitását; Az FGF23-at a csont termeli, de az FGFR1-et expresszáló vesesejtekre hat, hogy szabályozza a D-vitamin szintézist, ami viszont befolyásolja a kalcium homeosztázist [9] .
Meghatároztuk a HBGF1 háromdimenziós szerkezetét; szerkezetében hasonlónak tűnt az interleukin 1-béta- hoz , mindkét családnak ugyanaz a szerkezete egy 12 sávos béta lapból ; A hajtogatott béta-rétegek három egyforma lapát formájában helyezkednek el a központi tengely körül, míg hat emelet egy ellentétes párhuzamos béta-hordót alkot [23] [24] [25] . A béta-lemezek nagyon konzervatívak, és a kristályszerkezetük meglehetősen hasonló ezekben a régiókban. A közbenső hurkok kevésbé hasonlóak – a 6. és 7. béta réteg közötti hurok valamivel hosszabb, mint az interleukin1-béta esetében.