A hármas negatív mellrák (TNBC) olyan daganatokra használatos kifejezés, amelyekben hiányoznak az ösztrogén és progeszteron receptorok , valamint a 2-es típusú epidermális növekedési faktor receptor (HER2) [1] . Ezek a daganatok agresszívebbek, mint más típusok, korlátozottak a kezelési lehetőségeik, és a kezelés mellett rosszabb a prognózisuk [2] . Az emlőrákok körülbelül 15%-a ilyen típusú [3] . A hármas negatív emlőrákot más típusú mellrákhoz képest gyakrabban diagnosztizálják 40 évnél fiatalabb nőknél [1] , valamint a BRCA1 gén mutációjával rendelkező embereknél [4] .
Világszerte a mellrák (BC) a leggyakrabban diagnosztizált rák, és a nők daganatos halálozásának vezető oka [5] . Az Egészségügyi Világszervezet adatai szerint csak 2020 -ban 2,3 millió nőnél találták meg, és 685 000-en haltak meg ebben a betegségben [6] . Oroszországban a mellrák szintén az első helyen áll a női lakosság előfordulási gyakoriságát tekintve, és az összes ráktípus 21,2%-át teszi ki [7] . Az American Cancer Society szerint az emlőrák kockázata megközelíti a 13%-ot egy átlagos nő esetében. Ez azt jelenti, hogy körülbelül 8 nőből 1-nél alakul ki ez a betegség élete során. Annak a valószínűsége, hogy egy nő mellrákban hal meg, körülbelül 2,6% [8] . Férfiaknál is előfordul emlőrák, de ez az évente diagnosztizált esetek 0,5-1%-át teszi ki. Ráadásul a legtöbbjük nem TNBC [9] .
A hármas negatív emlőrák az összes típusú emlőrák eseteinek hozzávetőlegesen 15%-át teszi ki – ez évente körülbelül 200 000 nőt jelent, aki megbetegszik vele [1] . Más típusú emlőrákokhoz képest a hármas negatív mellrákot gyakrabban diagnosztizálják a 40 évesnél fiatalabb nőknél. Tehát a Cancer Causes & Control című folyóiratban megjelent 2009-es tanulmány szerint, az ilyen típusú emlőrák kockázata a 40 év alatti nőknél kétszer akkora volt, mint az 50 év felettieknél [10] . Ezenkívül a hármas negatív mellrák gyakoribb a fekete nők körében, mint a fehér nők körében [11] .
A hármas negatív emlőrák kezelésének hatékonysága az ötéves túlélési arány alapján mérhető. Az emlőrák esetében, akárcsak a többi ráktípus esetében, ez a százalékos arány nagymértékben függ a betegség típusától és stádiumától. Például bármely típusú emlőrák esetében minden stádiumban az ötéves túlélési arány körülbelül 90%. Ez azt jelenti, hogy 100 nőből 90 öt évig vagy tovább él a kezelés alatt [12] . Háromszor negatív emlőrák esetén ez az arány átlagosan 77%. És ha figyelembe vesszük az emlőrák legsúlyosabb esetét, amikor a metasztázisok távoli szervekben jelennek meg, ez az arány 28% lesz minden típusnál, és csak 12% a hármas negatív emlőrák esetében [2] .
Egyes rákos sejtekben speciális fehérjék, úgynevezett receptorok találhatók. A szervezetben bizonyos anyagok ezekhez az onkocella felszínén lévő receptorokhoz kapcsolódva reakciót váltanak ki bennük, növekedésre és szaporodásra kényszerítve őket. Tehát az ösztrogén hormon az ösztrogénreceptorokhoz, a progeszteron a progeszteron receptorokhoz, és számos jelátviteli fehérje a 2-es típusú epidermális növekedési faktor receptorokhoz (HER2) [3] kötődik .
Ha az emlőráksejteknek olyan receptorai vannak, amelyek képesek hormonokat kötni, az ilyen daganatokat ösztrogén- vagy progeszteron-pozitívnak nevezik. Mindkét típus gyakran lassabban nő, mint a receptor nélküli daganatok [13] . Ha az emlőrák összes esetét figyelembe vesszük, akkor az ösztrogén- és progeszteron-pozitív típusok a betegek 60-75%-ában fordulnak elő. Kezelésükre hormonterápia alkalmazható, amely vagy csökkenti a hormonszintet, vagy blokkolja azokat, megállítja a rákos sejtekre gyakorolt hatást [4] .
Ha az emlődaganat sejtek túl sok HER2 receptort termelnek, HER2-pozitívnak nevezik őket, az összes emlőrák eset 10-20%-a ilyen típusú [4] . Ez a fajta rák általában gyorsabban nő és terjed, mint más típusok, de nagyobb valószínűséggel kezelik olyan gyógyszerekkel, amelyek a HER2 fehérjét célozzák [14] [15] .
A hármas negatív emlőrák daganatnövekedése nem kapcsolódik az ösztrogén és progeszteron hormonokhoz vagy a 2-es típusú epidermális növekedési faktor receptorhoz (HER2), amelyről a tudósok sokat tudnak. Ezért számos, a receptorokra ható gyógyszer nem használható az ilyen típusú rák kezelésére, ami azt jelenti, hogy kevesebb a terápia lehetősége. Ezen túlmenően a hármas negatív emlőrák agresszívebbnek és rosszabb prognózisúnak tekinthető, mint más típusú emlőrák [16] . A TNBC nagyobb valószínűséggel terjed az emlőn túlra, áttéteket terjesztve más szervekre, és kiújul . Egyes tanulmányok szerint megközelíti a 25%-ot azoknak a betegeknek az aránya, akiknél az I-III. stádiumú TNBC 1999 és 2008 közötti kezelését követően a betegség visszaesett [17] .
A mellrák kialakulásának okai nem teljesen tisztázottak, ezért nehéz megmondani, hogy az egyik nőnél miért alakul ki ez a betegség, és miért nem. Ugyanakkor bármely típusú emlőrák valószínűsége nő, ha örökletes hajlam van erre a betegségre, nagy mennyiségű ösztrogén van, vagy a betegnek már volt mellrákja. Az emlőrák kialakulásának fokozott kockázatával összefüggő tényezők közé tartozik az idősebb kor, a sugárzásnak való kitettség , a sűrű mellszövet, az alkoholfogyasztás és a menopauza utáni túlsúly [18] . A páciens kockázati szintjének egyéni meghatározásához egyes orvosok speciális kalkulátorokat használnak, például a Gale-modellt, amely az emlőrák körülbelül 5 éves és életre szóló kockázatát mutatja [19] .
Számos tényező külön-külön növeli az adott típusú rák kialakulásának kockázatát [20] . Például egy mutáció a BRCA génekben, különösen a BRCA1-ben – a hármas negatív emlőrákos betegek akár 20%-ánál is előfordul. Ezért a 60 év alatti TNBC-s betegeknek genetikai vizsgálatot írnak elő, más esetekben pedig a vizsgálat előnyeit és hátrányait megbeszélik a kezelőorvossal [21] .
A faj befolyásolhatja a TNBC fejlődését . Populációs vizsgálatok kimutatták, hogy a fekete nők nagyobb kockázatnak vannak kitéve, mint mások [22] .
A premenopauzában lévő nők növelik a tripla-negatív emlőrák kockázatát [23] .
Egyéb tényezők közé tartozik az elhízás és a fiatal kor az első terhességnél. Ezek a tényezők azonban nem olyan erősek, ezért a klinikai gyakorlatban ritkán veszik őket figyelembe [10] .
A hármas negatív emlőráknak ugyanazok a jelei és tünetei vannak, mint a mellrák más gyakori típusai. A leggyakoribb tünet, amelyet a nők először észlelnek, egy csomó vagy csomó megjelenése a mellben. Az ilyen tömítés gyakran fájdalommentes, kemény és szaggatott élekkel rendelkezik, de néha lekerekített és fájdalmas is lehet. Nem minden daganat kapcsolódik a rákhoz, az emlő bármely elváltozását orvosnak kell ellenőriznie [24] .
További lehetséges tünetek a következők [25] :
A legtöbb esetben az emlőrákos betegek első diagnosztizálásakor semmilyen tünetet nem észlelnek. Ezért fontos az emlőrák szűrése, a szűrővizsgálatok segíthetnek a rák korai stádiumában, még a tünetek megjelenése előtt felismerni, és ez nagyobb esélyt ad a sikeres kezelésre [26] .
Kezdetben a szakembereknek képalkotó vizsgálatok és biopszia segítségével kell megerősíteniük az emlőrák diagnózisát . A vizsgálatok közé tartozik a mammográfia , az emlők és a közeli nyirokcsomók ultrahangja , valamint a mellkasröntgen , a számítógépes tomográfia , a csontvizsgálat vagy az MRI , ha az orvos gyanítja, hogy a rák átterjedt más szervekre [27] .
A biopszia megerősítheti a rákos sejtek jelenlétét a növekedésben, és meghatározhatja a rák típusát. Ha a daganatsejtek nem rendelkeznek ösztrogén vagy progeszteron receptorral, és nem termelnek nagy mennyiségű HER2 receptort, akkor az emlőrák hármas negatívnak minősül [2] .
A 60 évnél fiatalabb, lokalizált hármas negatív emlőrákban szenvedő betegeket, valamint bármely életkorú, metasztatikus TNBC-vel rendelkező nőt meg kell vizsgálni BRCA mutációra. Az eredmény befolyásolja a hatékony terápia kiválasztását, és lehetővé teszi, hogy elgondolkodjon a közeli rokonok genetikai vizsgálatának szükségességén [1] .
Ezen túlmenően, ha lehetséges, a talált daganat megerősítő biopsziáját is elvégzik a metasztatikus TNBC-vel rendelkező betegben, hogy meghatározzák a programozott sejthalál fehérje ligandum - 1 ( PD-L1 ) expresszióját . És bizonyos esetekben a tumormutációs terhelés (Tumor Mutational Burden, TMB), a mikroszatellit instabilitás (MSI) és a mismatch repair (dMMR) elemzésére is. Ezen tesztek eredményei segítenek a TNBC későbbi kezelésének pontosabb meghatározásában [1] .
A TNBC szabványos módszereket alkalmaz az emlőrák minden típusára. Mivel azonban a hármas negatív emlőrák nem rendelkezik ösztrogén- vagy progeszteronreceptorokkal, és gyengén termeli a HER2 fehérjét, a hormonterápia és a HER2-t célzó gyógyszerek hatástalanok [28] .
Az I-III szakaszban komplex kezelést végeznek, amely műtétet , szisztémás és sugárterápiát foglal magában . A nagy daganatméret és a folyamat nyirokcsomókra való terjedése esetén a neoadjuváns műtétet általában műtét előtt végzik el.(preoperatív terápia). A műtét után a beteg adjuvánst kaphatszisztémás és sugárterápia. A kemoterápia a TNBC fő szisztémás gyógyszeres kezelési lehetősége . Ha nincsenek áttétek , akkor a kemoterápiás lehetőségek hasonlóak a más típusú emlőrák esetében alkalmazottakhoz [28] .
Áttétes TNBC-ben a betegség ritkán gyógyul meg teljesen, bár a betegek várható élettartama növelhető szisztémás gyógyszeres terápia segítségével. A metasztatikus TNBC jelenlegi algoritmusai szerint a szisztémás kezelést mindig a PD-L1 expresszió és a BRCA mutációs állapot figyelembevételével kell meghatározni [29] .
PD-L1 pozitív TNBC esetén az immunkontroll-gátlók ( immunterápia ) és a kemoterápia kombinációja javasolt. A PD-L1-negatív rákos megbetegedések esetében továbbra is a kemoterápia az előnyben részesített kezelési lehetőség [1] .
A metasztatikus TNBC-vel rendelkező, BRCA mutációval rendelkező nőknek PARP-gátlókkal történő célzott terápiát ajánlanak . Bizonyos helyzetekben műtét és sugárterápia lehet kezelési lehetőség, de minden esetet egyénileg kell megbeszélni a pácienssel [28] .
Alternatív kezelési formaként rekombináns alfa-albuminnal (reagál az alfa-laktalbumin fehérjére - laktáció alatt termelődik, de a TNBC sejtekben is jelen van) vakcinát vizsgálnak, adjuváns pedig fokozza az immunválaszt. A TNBC miatt kezelt, remisszióban lévő nőkön végzett klinikai vizsgálatok 2022 szeptemberében fejeződnek be [30] [31] .