Ez az oldal a sejtadhéziós molekulák által közvetített szinapszis-stabilizációs folyamatot írja le. A kapcsolódó cikkek megtekintéséhez látogasson el a következő oldalakra: Szinaptikus plaszticitás , sejtadhéziós molekulák .
A szinapszis stabilizálódása kritikus folyamat mind a fejlődő, mind a felnőtt idegrendszerben, amely a hosszú távú potencírozás késői fázisának eredménye . Ennek a folyamatnak a mechanizmusai közé tartozik az aktív szinapszisok megerősítése és fenntartása (a citoszkeleton és az extracelluláris mátrix elemeinek, valamint a jelátviteli utakat közvetítő posztszinaptikus szerkezeti fehérjék expressziójának fokozása révén), valamint az inaktívak eliminálása. A sejtadhéziós molekulák (MCA-k) fontos szerepet játszanak a szinapszis szerkezetének stabilizálásában és fenntartásában . Gerald Edelman felfedezte az MCA-kat, és funkciójuk tanulmányozásával kimutatta, hogy ezek a molekulák különösen szükségesek a sejtvándorlás folyamatához, és általában az idegrendszer kialakulásához. [1] [2] Az érett idegrendszerben a tanulás és a memória szinaptikus plaszticitása nagymértékben függ a sejtadhéziós molekulák működésétől. [3]
A szinaptikus sejtadhéziós molekulák kritikus szerepet játszanak az axon növekedése során történő mozgásában és a neuronok közötti szinaptikus kapcsolatok kialakításában. Számos szinaptikus folyamat szerves résztvevői, mint például a pre- és posztszinaptikus jelátviteli útvonalak helyes szabályozása , a szinapszisban a vezikulák keringése, a posztszinaptikus receptorok integrációja, és a szinapszis stabilitását biztosító citoszkeletális elemek telepítése. mint rendszer. [négy]
A szinaptikus MCA-k (más néven nektinszerű molekulák) a gerincesekben található szinaptikus adhéziós molekulák egy speciális típusa, amelyek elősegítik a serkentő (de nem gátló) szinapszisok növekedését és stabilizálását. A szinaptikus MCA főként az agyban lokalizálódik a szinapszis pre- és posztszinaptikus helyein; szerkezetük magában foglalja a FERM intracelluláris fehérjedoméneket (membránba ágyazott fehérje citoszkeletális elemekkel való asszociációját közvetítő domén) és PDZ (egy fontos ~80 aminosav domén, amely a legtöbb sejtadhéziós folyamatban részt vevő jelzőmolekulában jelen van). , as és FERM, amely elősegíti a fehérje citoszkeletonhoz való kötődését), egy transzmembrán domén és három extracelluláris immunglobuláris domén. Az idegrendszer fejlődése során a szinaptikus MCA-k, például a SynCAM1 érintkezésérzékelőkként működnek az axonnövekedési kúp számára az axon-dendrites szinapszisok és egy stabil adhéziós komplex kialakításában . [5]
A neuroliginek mellett a szinaptikus MCA-k olyan típusú sejtadhéziós molekulák, amelyek elegendőek a preszinaptikus terminálisok kialakulásának elindításához, ami megmutatkozott, amikor ezeket a molekulákat hozzáadták az együtt tenyésztett neuronális és nem neuronális sejtek tápközegéhez, ahol elindították a képződést. preszinaptikus terminálisok. Két monofiletikus MCA kötődése, az egyik az axonnövekedési kúpon, a másik a dendritikus gerincen, kezdeti érintkezéshez vezet a pre- és posztszinaptikus neuronok között. [6]
A szinaptikus mAb-k a posztszinaptikus membránba ágyazott immunglobulinfehérjék családjába tartoznak, és kölcsönhatásba lépnek a PSD-95 posztszinaptikus vázfehérjével, amely segít a komplexnek az alatta lévő citoszkeletonhoz kötődni. [7]
A kadherinek kalciumfüggő, monofiletikus sejtadhéziós molekulák, amelyek komplexeket képeznek intracelluláris partnereikkel, a kateninekkel . [8] Ennek a komplexnek a komponensei különböző vázfehérjékhez, foszfatázokhoz, kinázokhoz és receptorokhoz kötődnek. A klasszikus kadherinek öt extracelluláris ismétlődő kalciumkötő hellyel, egy transzmembrán doménnel és egy intracelluláris farokkal rendelkeznek, amelynek disztális kateninkötő doménje a citoszolba nyúlik be. [9] [10] A legújabb kutatások kimutatták a cadherin-catenin komplex szerepét a központi idegrendszer különböző folyamataiban, mint például a szinaptikus stabilizáció és a szinaptikus plaszticitás .
A központi idegrendszerben számos kadherin eltérő térbeli és időbeli expressziós mintázatot mutat. Például az N-cadherin széles körben expresszálódik a fejlődő szinapszisokban, és később a szinapszis érett aktív zónájában marad, ami azt jelenti, hogy ez a komplex közvetítőként reagál a szinapszison belüli változásokra, és így tovább. stabilitásának szabályozása. Valójában a szinaptikus aktivitás helyi változásai befolyásolják a cadherin-catenin komplexek expresszióját. Az aktivitás növekedése egy adott dendritgerincben az N-kadherin dimerizációjához vezet, amely azután lehasad, ami a sejtes transzkripciós faktorok hatásának gátlásához vezet. Ez a gátlás jelentős hatással van a szinaptikus plaszticitásra.
A dendrittüskék kialakulása és további metszése esetén a következő hipotézist javasoltam és igazoltam. [11] [12] Ez a hipotézis arra utal, hogy a cadherin-catenin komplexek eloszlása a tüskék között (az eloszlás a tüskék funkcionális aktivitásától függ) meghatározza az egyes dendritgerincek sorsát. Vagyis a β-kateninért folytatott gerincvelői versengés határozza meg, hogy egy adott gerinc ér-e vagy negatív metszésre kerül-e. Ez a legfontosabb mechanizmus a kérgi hálózatok "feldolgozásában", és az idegrendszer egész fejlődése során előfordul.
A nektinek a sejtadhéziós molekulák különálló fehérjecsaládját alkotják. Ezek az MCA-k részt vesznek a preszinaptikus és posztszinaptikus folyamatok közötti érintkezés megindításában a szinapszisképződés során. A szinapszison belül négyféle nektint találtunk és jellemeztünk: Nektin-1, -2, -3 és -4. [13] Minden membránhoz kötött nektinnek van egy extracelluláris régiója, három immunglobulinszerű hurokkal. A disztális hurkot V-típusú huroknak, a két proximális hurkot C2-típusú huroknak nevezzük. Egy membránon belül több nektin kötődik egymáshoz V-típusú hurkokban, nektinfehérjék klaszterét alkotva; A folyamatot cisz klaszterezésnek nevezik. Amikor két sejt – mindegyik saját cisz-klaszterrel – érintkezik, erős komplexet (transzklasztert) alkotnak, amely adhéziót és bizonyos esetekben jelátvitelt biztosít a két sejt között. [tizennégy]
A nektinek szinaptikus stabilizációban betöltött szerepéről megbízható információkat kaptunk a szinapszisok vizsgálatából az ún. Piramissejtek Mossier rostjai és dendritjei a hippocampus CA3 régiójában . [15] A fenti típusú nektinek közül a Nectin-1 és a Nectin-3, amelyek rendre a posztszinaptikus, illetve a preszinaptikus membránban horgonyoznak le, részt vesznek a szinapszisok kialakításában és stabilizálásában, ahol heterofil extracelluláris érintkezést képeznek egymással. Az összes nektin intracelluláris doménje közvetlenül kötődik az L-afadin nevű fehérjéhez. Az L-Afadin egy aktinkötő fehérje, amely kölcsönhatásba lép az aktin citoszkeleton F-aktinjával . Így a nektinek merev aktin állványrendszert alkotnak, lehetővé téve a szinapszis kifejlődését ellenőrzött és stabil környezetben. [16]
A hippocampus CA3 régiójában található szinapszisok érésének folyamatában a szinaptikus stabilizáció folyamatában egymással szorosan összekapcsolódó nektinek és kadherinek az aktív zóna perifériájára (a neurotranszmitterek felszabadulásának helyére) helyeződnek el, és lokális formát alkotnak. tapadási hely, az ún. Puncta Adherentia Junction (PAJ). A PAJ kontaktusok nagyon hasonlóak az epiteliális szövetekben észlelt adhéziós érintkezőkhöz . Egy ilyen kapcsolat kialakulása a kialakuló pre- és posztszinaptikus membránok számára teret biztosít az interakcióhoz, a jövőben pedig megbízható rögzítést a citoszkeleton elemeihez.
A neurexin - neuroligin kölcsönhatások elősegítik a transzszinaptikus funkcionális aszimmetria kialakulását, amely a normál jelátvitel stabilizálásához és fenntartásához szükséges . [17] A preszinaptikus membránfehérje, a neurexin és kötőpartnere, a posztszinaptikus membránfehérje, a neuroligin az idegrendszer fejlődésének korai szakaszában komplexet képeznek, és ismerten erős szinaptogenezis indukálói. [18] A neurexint mesterségesen expresszáló nem neuronális sejtek képesek posztszinaptikus specializáció kialakulását indukálni az együtt tenyésztett idegsejtekben; [19] , a szomszédos neuronok preszinaptikus specializációját a neuroligint expresszáló sejtek serkentik. [20] [21] Mindazonáltal, annak ellenére, hogy mindkettő fontos szerepet játszik a szinaptogenezis folyamataiban, ezek a mAb-k nem szükségesek a neuronális kapcsolatok kialakításához az idegrendszer fejlődése során. [22] A mutáns neurexint és/vagy neuroligint tartalmazó hármas knockout egerek normális számú szinapszist mutattak, de a szinaptikus jelátviteli folyamatok károsodtak egy letális fenotípus kifejeződése miatt az embrionális fejlődési szakaszban. [23] Így a neurexin és a neuroligin önmagában nem szükséges a szinapszisok kialakulásához, de létfontosságúak a szinapszisok éréséhez és a teljes rendszerbe való integrálásához.
Amellett, hogy extracellulárisan kötődnek egymáshoz, a neurexinek és a neuroliginek intracellulárisan kölcsönhatásba lépnek az adapterfehérjék és vázszerkezetek egész hálózatával, amelyek az aktin citoszkeletonnal kölcsönhatásban segítik a szinaptikus átvitelhez szükséges komponensek helyes lokalizálását. Például az elsőként felfedezett neuroligin (NLGN1), amelyet a glutamáterg szinapszisokban a jól ismert PSD95 vázfehérjével társított PDZ doménje azonosít , funkcionálisan köti az NMDA receptorokat a posztszinaptikus membránon található lókuszhoz. [24] Hasonlóképpen, a neuroligin egy másik izoformája (NLGN2) kölcsönhatásba lép a GABAerg szinapszisokra specifikus vázfehérjével, a gefirinnel , és felelős az adapter szinaptikus fehérje, a kollibisztin aktiválásáért. [25] A neurexinek intracelluláris kölcsönhatásai nem kevésbé fontosak a szinaptikus átvitel legfontosabb mechanizmusainak megvalósításában. A neuroliginekhez hasonlóan a neurexinek is rendelkeznek egy PDZ doménnel, amely a kalcium-kalmodulin-dependens kinázhoz kapcsolódik. Amellett, hogy képes önmagát és a neurexint foszforilálni, a kalmodulin-függő kináz elősegíti a neurexinek és az aktinkötő fehérjék közötti kölcsönhatást, közvetlen kapcsolatot biztosítva, amelyen keresztül a neurexinek modulálják a citoszkeletális dinamikát, ami végső soron fontos a szinaptikus plaszticitás és stabilitás szempontjából. A neurexin képes megkötni a szinaptotagmint , a szinaptikus vezikulák membránjába ágyazott fehérjét; emellett elősegíti a feszültségfüggő kalciumcsatornákhoz való kötődést, amelyek a neurotranszmitterek exocitózisához szükséges ionáramot közvetítik . [26] Így a neurexin és a neuroligin összehangolja a szinapszis morfológiai és funkcionális aspektusait, ami viszont lehetővé teszi, hogy a kialakuló, éretlen kontaktusok stabilizálódjanak a neurotranszmisszió teljes értékű funkcionális platformjává.
A nem szokványos adhéziós molekulák, például az efrinek (az eph receptor ligandum fehérjék családja) szintén szerepet játszanak a szinaptikus kontaktusok stabilizálásában. Az Eph-receptorok és efrin ligandumaik számos különböző sejtfolyamatban vesznek részt a szervezet fejlődése és érése során, beleértve az axonális irányítást , a neuronok migrációját, a szinaptogenezist és a szinaptikus metszést. [27] [28] A hippocampusban a dendrites gerinc morfológiáját asztrociták szabályozhatják kétirányú ephrin/Eph jelátvitel útján. [29] Az asztrociták és folyamataik Ephrin-A3-at expresszálnak, míg a hippocampalis neuronok EphA4 típusú receptorokban gazdagok. Ez az Ephrin-A3/EphA4 jelátvitel által közvetített kölcsönhatás a ciklin-dependens kináz 5 (Cdk5) szelekcióját és aktiválását idézi elő, amely azután foszforilezi az efexint (ephexin1), a guanin nukleotidcsere faktorok (GEF) egyikét. [30] A foszforilált efexin1 ezután aktiválhatja a RhoA-t, egy kis GTP -ázt , ami az effektora, a RhoA kináz későbbi aktiválásához vezet, ami viszont az aktin filamentumok újraeloszlását eredményezi. Ezen a mechanizmuson keresztül az asztrocita folyamatok képesek stabilizálni az egyes dendrites ágakat, valamint azok tüskéinek érését efrin/Eph jelátvitel révén. Érdekes módon az EphA4 aktiválásával járó közvetlen jelátvitel a szinaptikus fehérjék stabilizálásához vezet a neuromuszkuláris csomópontokban . Az EphA4/Ephrin-A3 által közvetített neuron-glia kölcsönhatáshoz hasonlóan ez a folyamat szabályozza az aktin citoszkeleton dinamikáját az RhoA kináz efexin keresztül történő aktiválása révén.
Az Ephrin-B/EphB jelátvitel különböző mechanizmusokon keresztül is részt vesz a szinapszis stabilizálásában. Ezek a molekulák citoplazmatikus farkokat tartalmaznak, amelyek kölcsönhatásba lépnek a vázfehérjékkel a PDZ doménjeiken keresztül, stabilizálva az újonnan képződött szinapszisokat a központi idegrendszerben. Például az ephrin-B3 kölcsönhatásba lép a glutamát receptor adapter fehérjével (GRIP-1), hogy szabályozza a serkentő dendrites végződések kialakulását. Ez a folyamat, amelyet először hippocampális neuronok tenyészetében vizsgáltak, azt mutatta, hogy a fordított Eph/ephrin-B3 jelátvitel a GRIP1 kötődéséhez vezet a posztszinaptikus terminális membránjához. [31] A posztszinaptikus membránra kerülve a GRIP1 segít a glutamát receptorok rögzítésében. Ez a folyamat magában foglalja az efrin-B karboxil-terminálisa közelében (a PDZ-kötő motívumhoz közeli) egy szerinmaradék foszforilációját is , ami az AMPA típusú receptorok stabilizálásához vezet a szinapszisokban.
A hippocampális neuronokban található másik mechanizmus kimutatta, hogy az EphB jelátvitel elősegítheti a dendrit tüskék érését azáltal, hogy szabályozza a Rho-típusú GTPáz aktivitást, amint azt az EphAs esetében megfigyelték. [32] Az EphA-kkal ellentétben azonban az EphB2 receptorokról kimutatták, hogy kölcsönhatásba lépnek a posztszinaptikus NMDAR receptorokkal , és az ephrin-B hatására kötődnek a Tiam1 komplexhez, amely a guanin nukleotid forgalom egyik tényezője. [33] A Tiam1 foszforilációja az NMDAR-receptorok aktivitására reagálva megy végbe, ami átadja a helyét a Tiam1-et aktiváló kalcium beáramlásának. Ez a mechanizmus az aktin citoszkeletonban is átrendeződéshez vezethet. Érdekes módon e stabilizáció eredményeként mind a közvetlen EphB2 jelátvitel, mind a fordított ephrin-B3 jelátvitel hosszú távú potencírozó hatáshoz vezet az NMDAR receptorokon keresztül. [34]