Receptor tirozin kinázok

A receptor tirozin kinázok , tirozin kináz aktivitással rendelkező receptorok ( eng. Receptor Tyrosin Kinases , röv. RTK ) - metabotróp sejtreceptorok , transzmembrán fehérjék , amelyek egy katalitikus intracelluláris doménből állnak, amely részt vesz a szubsztrátok foszforilációjában ( tirozin kináz és külső domén ) (kötődése) nagy affinitással ligandumok: hormonok (inzulin), citokinek és polipeptid növekedési faktorok iránt [1] [2] . A humán genomban azonosított 90 egyedi tirozin kináz gén közül 58 receptor tirozin kinázokat kódol [3] .

A receptor tirozin-kinázokról kimutatták, hogy nemcsak a normál sejtfolyamatok kulcsfontosságú szabályozói, hanem számos rosszindulatú daganat kialakulásában és progressziójában is kritikus szerepet játszanak [4] . A receptor tirozin kinázok mutációi számos jelátviteli kaszkád aktiválásához vezetnek, amelyek többféle hatással vannak a fehérje expressziójára. A receptor tirozin kinázok a protein tirozin kinázok szélesebb családjának részét képezik, beleértve a receptor tirozin kináz fehérjéket, amelyek transzmembrán domént tartalmaznak, valamint a nem receptor tirozin kinázokat, amelyek nem rendelkeznek transzmembrán doménnel [5] .

Történelem

Az első felfedezett RTK  -k az EGF (az epidermális növekedési faktor rövidítése ) és az NGF (az idegi növekedési faktor rövidítése) voltak az 1960-as években ,  de a receptor tirozin kinázok osztályozását csak az 1970-es években dolgozták ki [6] .

Szerkezet

A legtöbb RTK egy alegységreceptor, de némelyik multimer komplexként létezik, mint például az inzulinreceptor , amely hormon (inzulin) molekulák jelenlétében diszulfidhoz kötött dimereket képez; emellett az extracelluláris doménhez kötődő ligandum receptor dimerek képződését okozza [7] . Mindegyik monomernek van egy hidrofób, transzmembránon átívelő doménje, amely 25-38 aminosavból, egy extracelluláris N-terminális régióból és egy intracelluláris C-terminális régióból áll [8] . Az extracelluláris N-terminális régió számos konzervált elemet tartalmaz, beleértve az immunglobulin (Ig)-szerű vagy epidermális növekedési faktor (EGF)-szerű doméneket, III-as típusú fibronektin ismétlődéseket vagy ciszteinben gazdag régiókat, amelyek az egyes RTK-alcsaládokra jellemzőek; ezek a domének főként egy ligandumkötő helyet tartalmaznak, amely az extracelluláris ligandumok, például növekedési faktorok vagy hormonok kötődéséért felelős. Az intracelluláris C-terminális régió erősen konzervált, és katalitikus doméneket tartalmaz, amelyek ezeknek a receptoroknak a kinázaktivitásáért felelősek, ami katalizálja a receptor autofoszforilációját és az RTK szubsztrátnak számító tirozin maradékok foszforilációját.

Jelzés

Különféle eszközökkel az extracelluláris ligandumkötés tipikusan indukálja vagy stabilizálja a receptor dimerizációját. Ez lehetővé teszi a tirozin transzfoszforilációját az egyes receptormonomerek citoplazmatikus részében a partnerreceptor által, és a jelet a plazmamembránon keresztül továbbítja. A specifikus tirozin-maradékok foszforilációja az aktivált receptorban kötőhelyeket hoz létre a fehérjék számára, az src homológ doménjeit 2 (SH2) és egy foszfotirozint kötő domént (PTB). Az ezeket a doméneket tartalmazó specifikus fehérjék közé tartozik az Src és a foszfolipáz Cγ. E két fehérje foszforilációja és aktiválása a receptorhoz való kötődés hatására a jelátviteli útvonalak beindulásához vezet. Más fehérjék, amelyek kölcsönhatásba lépnek az aktivált receptorral, mint például az adapterfehérjék, nem rendelkeznek saját enzimaktivitással. Ezek az adapterfehérjék összekapcsolják az RTK molekulák aktiválási folyamatát a downstream transzdukciós jelátviteli útvonalakkal, például a MAP kináz jelátviteli kaszkáddal . A létfontosságú jelátviteli útvonalra példa a receptor tirozin kináz, a c-met, amely elengedhetetlen a vándorló mioblasztok túléléséhez és proliferációjához a miogenezis (az izomszövet növekedése és fejlődése) során. A c-met hiánya rontja a másodlagos myogenezist, és az LBX1-hez hasonlóan zavarja a végtag izomzatának kialakulását. Az FGF -ek (Fibroblaszt növekedési faktorok) és RTK-receptoraikkal végzett helyi hatása parakrin jelátvitelnek minősül. Mivel az RTK molekulák sok tirozin maradékot foszforilálnak, számos jelátviteli útvonalat aktiválhatnak.

rendelet

A receptor tirozin kináz (RTK) útvonalat különböző pozitív és negatív visszacsatolási hurkok szorosan szabályozzák [9] . Mivel az RTK-k a sejtfunkciók széles skáláját koordinálják, például a sejtproliferációt és a differenciálódást , szabályozni kell őket, hogy megakadályozzák a sejtműködés súlyos zavarait, mint például a rák és a fibrózis [10] .

Jegyzetek

1. ↑ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T. A protein kináz család: a katalitikus domének konzervált jellemzői és kikövetkeztetett törzsfejlődése   // Science . - 1988. - 1. évf. 241 , sz. 4861 . - P. 42-52 .
2. ↑ Dengjel J, Kratchmarova I, Blagoev B. Receptor tirozin kinase signaling: a view from quantitative proteomics  //  Mol Biosyst. - 2009. - 1. évf. 5 , sz. 10 . - P. 1112-1121 .
3. ↑ Robinson DR, Wu YM, Lin SF Az emberi  genom protein tirozin kináz családja //  Onkogén : folyóirat. - 2000. - november ( 19. évf. , 49. sz.). - P. 5548-5557 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . — PMID 11114734 .
4. ↑ Zwick E., Bange J., Ullrich A. A receptor tirozin kináz jelátvitel, mint a rákos beavatkozási stratégiák célpontja  //  Endokrinnal kapcsolatos rák : folyóirat. - 2001. - szeptember ( 8. köt . 3. sz .). - 161-173 . o . - doi : 10.1677/erc.0.0080161 . — PMID 11566607 .
5. ↑ Hubbard SR, Till JH Protein tirozin kináz szerkezete és működése  //  Annual Review of Biochemistry : folyóirat. - 2000. - Vol. 69 . - P. 373-398 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.373 . — PMID 10966463 .
6. ↑ Schlessinger, J. Receptor Tyrosine Kinases: Legacy of the First Two Decades  //  Cold Spring Harbor Perspectives in Biology : folyóirat. - 2014. - március 3. ( 6. évf . 3. sz .). — P. a008912 . - doi : 10.1101/cshperspect.a008912 . — PMID 24591517 .
7. ↑ Lodish et al. Molekuláris sejtbiológia  (neopr.) . — 5. – 2003.
8. ↑ Hubbard SR Receptor tirozin kinázok szerkezeti elemzése  (nem meghatározott)  // Progress in Biophysics and Molecular Biology. - 1999. - T. 71 , 3-4 . - S. 343-358 . - doi : 10.1016/S0079-6107(98)00047-9 . — PMID 10354703 .
9. ↑ Ostman A., Böhmer FD A receptor tirozin kináz jelátvitel szabályozása protein tirozin foszfatázokkal  //  Trends in Cell Biology : folyóirat. - Cell Press , 2001. - június ( 11. kötet , 6. szám ). - P. 258-266 . - doi : 10.1016/s0962-8924(01)01990-0 . — PMID 11356362 .
10. ↑ Haj FG, Markova B., Klaman LD, Bohmer FD, Neel BG A receptor tirozin kináz jelátvitelének szabályozása protein tirozin-foszfatáz-1B által  // The  Journal of Biological Chemistry  : folyóirat. - 2003. - január ( 278. évf . , 2. sz.). - P. 739-744 . - doi : 10.1074/jbc.M210194200 . — PMID 12424235 .

Linkek

• MeSH tirozin+kináz+receptorok
• KF kód 2.7.10.1